DE2650366C3

DE2650366C3 - Verwendung eines 5-Fluoruracilde-

Info

Publication number: DE2650366C3
Application number: DE2650366A
Authority: DE
Inventors: Setsuro Fujii; Sadao Hashimoto; Kenji Kitazato; Teruyoshi Marunaka; Norio Unemi; Mitugi Yasumoto
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-01-07
Filing date: 1976-11-03
Publication date: 1979-04-26
Also published as: CA1070616A; JPS52114025A; JPS5527044B2; NL167430B; NL7612348A; AU505544B2; DE2650366B2; DE2650366A1; US4371535A; FR2337555B1; GB1518391A; NL167430C; BE847886A; FR2337555A1; AU1897376A; FI763135A

Description

dargestellt.

Die Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten 1 J-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist in der vorveröffenilichten japanischen Patentanmeldung 50384/ 1975 beschrieben.

Die Verbindung liegt in Form von weißen Kristallen vor und ist in Methanol. Äthanol, Aceton, Äther. Chloroform, Eisessig. Dimethylsulfoxyd usw. löslich; in Wasser, wäßriger Natronlauge, Äthylacetat, Chlorwasserstoffsäure usw. ist sie schwach löslich.

Die Wirkstoffkomponente, nämlich U-Bis-(2tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, wird beispielsweise hergestellt, indem 2.4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil in Anwesenheit einer I.cwis-Säure mit 2-Acyloxytetrahydrofuran umgesetzt wird. Die Reaktion wird von der folgenden Gleichung dargestellt.

H,ι,Si(>

OCIlR

ill

(I

worin R · niederes Alkyl oder Phenyl ist

Das 2.4 Bis (trtmethylsilyl) ¹S fluoruracil (It) isl eine bekannte Verbindung und wird / B. hergestellt, indem 5-Fluoruracil mit einem Überschuß an Hexamethyldisilazan bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird und die Reaktionsmischung 'inter einer Stickstoffatmosphäre destilliert wird, um das nichtumgesetztc Hcxamethyldisila/an /u entfernen. Die erhaltene ölartige Substanz kann, so wie sie ist. als Ausgangsmaterial (II) verwendet werden oder sie kann destilliert werden, um 2,4Bis-(trimethylsilyl)-5 fluoruracil (II) abzutrennen. Das andere Ausgangsmatenal. nämlich 2-Acyloxytetranydroiuran (III), ist ebenfalls eine bekannte Verbindung und ist leicht erhältlich.

Im allgemeinen wird die Reaktion zwischen 2.4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil (II) und 2-Acyloxytetrahydrofuran (III) vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses der letzteren Verbindung im Verhältnis zur ersten Verbindung vorgenommen. Genauer gesagt, werden vorzugsweise etwa 2,2 bis 4 Mol der letzteren

pro Mol der ersten Verbindung verwendet Als Lewis-Säure kann für die Reaktion jede bekannte Lewis-Säure verwendet werden, wie Zinn(IV)-ch!orid, Titantetrachlorid, Siliciumtetrachlorid, Antimonpentachlorid, Eortrifluorid-Äthyläther-K.omplexverbindungen usw., wobei Zinn(IV)-chlorid besonders bevorzugt wird. Die Menge der zu verwendenden Lewis-Säure kann sehr unterschiedlich sein. Vorteilhafterweise werden etwa 0,001 bis 0,5 Mol der Säure pro MoI 2,4-Bis-(trimethylsilyl)-5-fIuoruracil verwendet Es ist nicht zweckmäßig, eine hohe Menge der Lewis-Säure zu verwenden, da die Säure sonst die Zersetzung des gewünschten Produkts fördert Die Reaktion wird in einem nichtprotonischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Nitromethan, Dichlormethan, Dichloräthan, Toluol und dergleichen, durchgeführt, wovon Dichlormethan und Dichloräthan besonders geeignet sind. Die Reaktion wird bei — 50⁰C bis Zimmertemperatur durchgeführt Wenn eine relativ große Menge an Lewis-Säure verwendet wird, ist es vorteilhaft die Reaktion bei einer niedrigeren Temperatur vorzunehmen, um eine Zersetzung des gewünschten Produkts zu vermeiden. Gewöhnlich dauert die Reaktion etwa 0,5 bis 10 Stunden. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, beispielsweite unter Verwendung von Silikagel als Absorptionsmittel und einer Chloroform-Äthanol- Mischung (5:1) als Entwickler. Da man bei der Reaktion eine kleine Menge an 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-nuoruracil als Nebenprodukt erhält, wird das gewünschte Produkt beispielsweise nach dem folgenden Verfahren abgetrennt und gereinigt: Die durch c¹ > Reaktion erhaltene Mischung wird mit einer wäßrigen oder alkoholischen Losung von Alkalimetallhydroxyd. carbonal oder bicarbonat oder von Ammoniak neutralisiert, up<( der Niederschlag wird •bfiltriert. Die organische Phase, du. durch Abtrennen der wäßrigen Phase erhalten wird, wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Ruckstand wird in Chloroform oder dergleichen gelöst der lösung wird eine wäßrige Alkalilösung zugegeben, und die Mischung wird geschüttelt um das I (2 Tetrahydrofuryl) 5 fluoru racil in die wäßnge Phase zu bringen. Nachdem die wäßrige Phase entfernt worden ist. wird die ( hloro formphase mil Wasser gewaschen und dann konzen Inert, um rohe Kristalle zu erhalten. Durch I Imkrisialii tieren aus Alkohol oder η Hexan erhalt man das gewünschte 1. J Bis (2 lelrahydrofuryl) 5 fluoruracil in hoher Ausbeute

Fs wird eine pharmakologisch wirksame Menge an I₁J-Bis-(2tetrahydrofuryiy 5 fluoruracil neben einem •blichen Arzneimittelträger angewendet.

Der Wirkstoff kann in form von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten für verschiedene Verab reichungsarten vorliegen. Für die orale Verabreichung und Kapseln. Tabletten Körner und Sirup verfugbar Präparate für die nichtorale Verabreichung umfassen Injekiionslösungen. Suppositonen usw für die lokale Verabreichung sind Salben erhältlich Im Hinblick auf die Finfachheit der Herstellung und die l.aperbeständig keil werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Kapseln. Suppositonen und Salben verwen del.

Die Arzneimittelträger, die zur Herstellung von Präparaten für die orale Verabreichung, wie Kapseln, Tabletten. Körner, Sirup usw.. geeignet sind, sind z. B. Laktose, Saccharose, Stärke, Talkum. Magnesiumstearat, kristalline Zellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzelluiose. Glyzerin, Natriumalginat, Gummi arabicum usw. Die Wirkstoffmenge in den Präparaten zur oralen Verabreichung liegt vorzugsweise zwischen etwa 200 und 400 mg pro Dosierungseinheit Geeignete Träger zur Herstellung von Suppositonen sind z. B. Kakaobutter oder Pettsäureglyzeride. Die Suppositorien enthalten vorzugsweise 500 bis 1000 mg an Wirkstoff pro Stück. Die tägliche Dosis bei oralen Präparaten, Suppositonen usw. für die systemische Verabreichung beträgt zweckmäßigerweise etwa 800 bis 1200 mg, berechnet auf der Basis der Wirkstoffkomponente.

Beispiel für geeignete Träger für Salben für die lokale Verabreichung sind flüssiges Paraffin, Cerylalkohol, weiße Vaseline, Squalan, wäßriges Lanolin, Cholesterin und ähnliche ölartige und fettartige Materialien. Die V/irkstoffmenge in Salben beträgt vorzugsweise etwa 5 bisl0Gew.-%.

Es folgt die Erläuterung der Herstellung von l_r3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruraciI, danacn Beispiele für die Verwendung des Wirkstoffes sowie die Ergebnisse von vergleichenden biologischen Wirksamkeitstrsts, welchen die Präparate unterworfen wurden.

A. Herstellung von
13-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil

26,0 g 5-Fluoruracil und 38,7 g Hexamethyldisilazan werden 4 Stunden lang bei 150 bis 160⁰C gerührt Die Reaktionsmischling wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von nicht mehr als 100° C und unter einem verminderten Druck von 20 mm Hg destilliert um den Oberschuß an Hexamethyldisilazan zu entfernen. Der ölartige Rückstand wird in 250 ml absolutem Dichlormethan gelöst, der Lösung werden 0.5 g wasserfreies Zinn(IV)-chlond zugegeben, und danach werden der Mischung bei -20° C 59 g 2-Acetoxytetrahydrofuran tropfenweise zugegeben Die erhaltene Mischung wird 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Rijktion wird die Mischung mit einer Mischung von Ammoniakwasser (30 Gew-%) und Methanol (in einem Volumenverhältnis von II) neutralisiert, und der Niederschlag wird abfiltriert. Die organische Phase des Filtrats wird unter vermindertem Druck konzentriert der Rückstand wird in 500 ml Chloroform gelöst, eine wäßrige Lösung von 10 Gew % Natriumcarbonat wird der Lösung zugege ben, und die Mischung wird geschüttelt. Nachdem die wäßrige Phase entfernt worden ist, wird die Chloroformphase mit Wasser gewaschen und konzentriert, um rohe Kristalle zu erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 48.7 g IJ-Bis (2 tetrahydrofuryl) 5 fluoruracil in Form von weißen Kristallen. Schmelz punkt 105 bis 108°C(Ausbeute: 90.1 Mol %).

Elemeniaranalyse (für C · /H. -,N ^).F):

Berechnet (%): H 5.94. C 53.3). N 10.37;
gefunden (%): H 5.77. C 53,18. N 10.37

B Verwendungsbeispiele
Beispiel 1

6 g Magnesiumstearat und 44 g Laktose werden giindlich gerührt, um eine gleichmäßige Mischung herzustellen; dieser werden dann 50 g Laktose und 100 g kristalline Zellulose zugegeben, und die Masse

wird wieder gerührt. Der erhaltenen Mischung wird dann feinteiliges t,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fIuoruracil (200 g) beigemischt, um ein pulverförmiges Präparat zu erhalten. Mit dem Präparat werden Kapseln hergestellt, die je 400 mg des pulverförmigen Präparats enthalten.

Beispiel 2

3 g Magnesiumstearat, 10 g Carboxymethylzellulosekalzium und 50 g kristalline Zellulose werden gerührt, um eine gleichmäßige Mischung zu erhalten, welcher dann 200 g feinteiliges l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoniracil beigemischt werden. Aus der Mischung werden mit einer »slugginge-Vorrichtung Scheiben hergestellt, die dann nrit einem Oszillator, der mit einem Sieb Nr. 10 ausgestattet ist, granuliert werden, und die Körnchen werden mit einem Sieb Nr. 30 abgetrennt, wobei es sich um Siebe gemäß der Spezifikation der Japanese Pharmacopoeia handelt Den in dem Sieb verbliebenen Körnchen werden 3 g Magnesiumstearat zugegeben, und aus der Mischung werden rohe Tabletten hergestellt, die je 266 mg wiegen. Die Tabletten können mit Zucker oder mit e.ner dünnen Schicht überzogen werden.

Beispiel 3

1400 g Witepsol-W35 werden geschmolzen, indem sie auf 60° C erhitzt werden, und dann werden der geschmolzenen Masse 750 g feinteiliges 13-Bis-(2-tetranydroluryl)-5-fluoruracil in kleinen Mengen zugegeben, um durch Rühren eine gleichmäßige Mischung zu erhalten. Die Mischung wird dann auf 40° C abgekühlt, und es wird eine bestimmte Menge in 10 Kunststoffbehälter gegeben. Die Behälter werden durch einen Kühltank mit einer Temperatur von 15 bis 20° C geleitet. Um den Inhalt in einen Feststoff umzuwandeln. Die Öffnung der Behälter wird verschlossen, um Suppositorien herzustellen.

Beispiel 4

100 g flüssiges Paraffin, 50 g Cety!alkohol und 797 g Vaseline werden bei 80° C geschmolzen, und der geschmolzenen Mischung werden dann unter gründlichem Rühren 3 g Cholesterin und 50 g feinteiliges t,3*Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil zugegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur stehengelarten, und sobald sie siel auf eine geeignete Härte verfestigt hat, wird sie in einen Behälter gegeben, lim eine Salbe herzustellen.

C. 1 ests hinsichtlict der biologischen Wirksamkeit
der erfindungsgemäßen Verwendung

!.Akuter foxizitätstestmit
1,3- Bis-(2-tetrahydrofuryl)· 5- fluoruracil

Mäuse (Züchtung ddy, männlich, 5 Wochen alt) Werden eine Woche lang ernährt, dann läßt man sie 15 Stunden hungern, und danach verabreicht man ihnen die Verbindung unter Zwang auf oralem Weg. Nach der Verabreichung werden die Mäuse in Kunststoffkäfige gegeben, mit freiem Zugang zu kräftigem Futter und Wasser, und es werden die Todesfalle nach 3 Tagen, 1 Woche. 2 Wochen und 3 Wochen festgestellt. Der LD₅O-Wert wird nach dem von Litchfield und W i I c ο χ ο η entwickelten Verfahren errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Als Vergleichspräparat wird t-{2-Tetrahydrofuryl)-5-nuoruracil verwendet.

Tabelle 1 Zeit Verbindung

1,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-nuaruracil

l-<2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil

3 Tage	2985	mg/kg	1000 mg/kg
1 Woche	2780	mg/kg	960 mg/kg
2 Wochen	2664	mg/kg	900 mg/kg
3 Wochen	2564	mg/kg	800 mg/kg

2. Anti-Tumor-Wirksamkeit von
l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruraciI

Als transplantierbare Tumore wurden bei Mäusen »Ehrlich«-Karzinome und Sarkome 180 und bei Ratten »Yoshida«-Sarkome und AH 130 verwendet Zellen des Tumors werden in einer Anzahl von 5 χ ΙΟ⁶ subkutan in die Leistengegend der Versuchst!'-e (10 pro Gruppe) eingepflanzt Beginnend 24 Stunden nach der Transplantation werden 121,5 mg/kg l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruraciI oder 90 mg/kg (äquimolare Menge in bezug auf die erste Verbindung) l-(2-Tetrahyd:OfuryI)-5-fIuoruraciI, suspendiert in einer wäßrigen Lösung von 5 Gew.-% Gummi arabicum, den Tieren einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht Die Wirkung der Verbindung wird aufgrund des Gewichtes des Tumors am 10. Tag nach der Transplantation bestimmt Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 bis 5 aufgeführt

^5> Tabelle 2

(Anti-Tumor-WirksamkeitgegenwEhrlichw-Karzinome)

Verbindung	Gewicht des	Inhibition
	Tumors
	(g)	(%)
l,3-Bis-(2-tetrahydro-	0,26 ±0,06	57
furyD-5-fluoruracil	-
M2-Tetrahydrofuryl)-	0.37 ±0,14	39
5-fluoruracil
(Vergleichspräparat)
Vergleichstier	0,01 ±0,08	-
;o (kein Präparat)

Tabeile 3
__p (Ar.ti-Tumor-Wirksamkeit gegen Sarkom 180)

Verbindung

Gewicht des
Tumors

(g)

Inhibition

U-Bis-C-tetrahydro- furyl)-5-fluoruracil	0,31 ±0,10	69
I -(2-Tetrahydrofuryl)- . 5-fluoruracil (Vergleichspräparat)	0,36 ±0,11	64
Vergleichstier (kein Präoarat)	1,00 ±0,09	-

Tabelle 4

(Anti-Tumor-Wirksamkeit gegen »Yoshida«-Sarkom)

Verbindung	Gewicht des Inhibition
	Tumors
	(g) (%)
l,3-Bis-(2-tetrahydro-	2,59 ±0,33 42
furyl)-5-fluoruracil
1-(2-Tetrahydrofuryl)-	3,48 ±0,68 22
5-fluoruracil
(Vergleichspräparat)
Vergleichstier	4,48+0,60
(kein Präparat)
Tabelle 5
(Anti-Tumor-Wirksam keil	gegen AH-130)

Verbindung

(icwichl lies Tumors

(B)

l,3-Bis-(2-t(.'trahydr<,-furyl)-5-fluoruracil

I (2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil
(Vergleichspräparat)
Vergleichstier
(kein Präparat)

0,92 ±0,35

2.1O±O,5O

Inhibition

(%) 56 47

furyl)-5-fluoruraeil in Form einer 5%igen wäßrigei Lösung von Gummi arabicum verabreicht. Am 7. Taj nach der Sensibilisierung wird auf die Innenseite beide Ohren eines jeden Tieres eine l%ige (Gew.-% Olivenöllösung von Picrylchlorid aufgetragen, um eini verzögerte »Antireaktion« hervorzurufen. 24 Stundei später wird die durch die Reaktion hervorgerufen! Dicke des Ohres gemessen, um den Prozentsatz de Immunitätsinhibition zu berechnen. Die Ergebnisse sini in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6

Verbindung

l.3-His-(2-tetrahydroiuryi)-5-fluoruracil

l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-riuorir" ^:!
(Vergleichspräparat)
Vergleichstier
(k'i Präparat)

3. Inhibitionswirkung von 13-Bis-(2-tetrahydro-

furyl)-5-fluoruracil auf die Zellenimmunität, bestimmt nach der verzögerten »Antireaktion«

Eine vorbestimmte Menge einer 7gew.-%igen Äthanollösung/Picrylchlorid wird zwecks Sensibilisierung auf die rasierten Abdomen von Mäusen gegeben. 6 Tage nach dem ersten Tag der Sensibilisierung werden den Tieren täglich 121,5 mg/kg 13-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil bzw. 90 mg/kg (äquimolare Menge im Verhältnis zu der ersten Verbindung) 1 -(2-Tetrahydro-Dicke des

Ohres

( IO "cm)

21.9-·-?.·>
19.9 ±4.2

"⁷.2 ±4.4

!"hibition (%)

19

27

4 Veränderungen der Konzentration \ on
5-Fluoruracil im Blut und im Krebszellengewebe

nach Verstreichen einer gewissen Zeit nach
Verabreichung von l3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-

5-fluoruracil an von Krebs beL "ent Ratten

Zellen des Tumors AH 120 werden in einer Anzah von 5 χ 10* in die Gegend der Achselhöhle de Versuchstiere (3 Tiere pro Gruppe) subkutan einge pflanzt. Eine Woche nach der Transplantation wire jedem Tier 1 m-Mol/kg 13-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5 fluoruracil bzw. l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruraciI al; wäßrige Suspension oral verabreicht Die Konzentra tion von 5-Fluoruracil im Blut und in dem Krebszellen gewebe der Tiere wird I, 2. 4, 8 und 12 Stunden nacl Verabreichung gemessen. Die Ergebnisse sind ir Tabellen 7 und 8 aufgeführt

Tabelle 7

(Veränderungen der Konzentration von 5-Fluoruracil im Blut)

Verbindung

Verstrichene Zeit
Std. 2 Std.

4 Std.

8 Std.

12 Std.

1.3-Bis-(2-tetrahydrofui7D-5-nuoruracil 5.88 ±1,91 5.08 ± 1.53 2,65 ±1.05 0,57 ±0,13 0,20±0,06

l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fhioruracil 0.20 ±0.11 0.30 ±0.15 0,20 ±0.12 0.08±0.04 bis zu 0,04

(Einheit: ;ig/ml)

Tabelle 8

(Veränderungen der Konzentration von 5-FIuoruracil im Krebszellengewebe)

V'erbindune

Verstrichene Zeil
Std. 2 Std.

4 Std.

8 Std.

12 Std.

1.3-Bis-(2-tetrahydrofuol)-5-fluoruracil 1 -(2-TctrHhvdrofurvl ΐ-^-fluop 'r^ani!

8,93 ±3.42 7.53 ±3,77 7.53 ±1,75 5.40 ±1,32 2.13 ±0,52
bis zu 0.20 0.35 ±0.! 1 0.35 ±0,13 0.34+0,12 bis zu 0.20

(Einheit: ug/ml)

Die Ergebnisse der nach der erfindungsgemäBen Verwendung durchgeführten biologischen Wirksamkeitstests lassen die folgenden Vorteile im Vergleich zu der bekannten Verwendung des I(2-Tetrahydrofuryl)-5·fluoruracil als Wirkstoff folgendes erkennen: Bei der erfindungsgemäBen Verwendung wird eine hervorragende Anti-Tumor-Wirksamkeit erzielt, welche I- bis 2mat so hoch ist wie bei der herkömmlichen Verwendung, wenn auch die Wirkung mit der Art des für den Versuch verwendeten Tumors schwankt. Sie besitz! eine geringere Inhibitionswirkung auf die

10

II)

Zellenimmunität und nur etwa Vj der akuten Toxizität der herkömmlichen Zusammensetzung. Außerdem ist die Konzentration von 5-Fluoruracil, die über längere Zeit hinweg durch die erfindungsgemäOe Verwendung im Blut und in dem Krebszellengewebe der Versuchstiere aufrechterhalten wird, etwa 10- bis 20maI so hoch wie bei der herkömmlichen Verwendung. Die erfirdungsgemäOe Verwendung ist somit der bisher bekannten Verwendung in überraschender Weise weitaus übeile· gen.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von 13-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil bei der Bekämpfung von Tumoren.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Zusammensetzung des untenstehend definierten 5-FIuoruraciIderivats.

Seit von Heidelberger et al. entdeckt wurde, daß 5-Fluoruracil transplantierte Tumore inhibiert (Cancer Research, Band 18, Seite 305, 1958, und Nature, Band 179, Seite 663, 1957), ist diese Verbindung als Anti-Tumor-Mittel verwendet worden. Da 5-Fluoruracil jedoch stark toxisch ist, ist es manchmal unmöglich, die Verbindung über eine längere Zeit hinweg zu verabreichen und dadurch die gewünschte 1 [ei!wirkung tu erreichen. Dies hat die folgende Ursache: Die Anti-Tumor-Zusammensetzung soll selektiv verhindern, daß sich Tumorgewebe im lebenden Körper mit abnorm loher Wucherungsgeschwindigkeit entwickeln; wenn jedoch 5-Fluoniracil verabreicht wird, inhibiert dieses tuch relativ schnell wachsende Gewebe unter den normalen Geweben im lebenden Körper, wie z. B. die Gewebe des Marks, des Verdauungskanals und dergleichen, was zu verminderter Immunität. Magen-Darm-Geschwüren, Leukopenie und verschiedenen anderen Nebenwirkungen führt. Daher ist die Verbindung nicht zur Langzeitverabreichung geeignet und lann deshalb keine wirksame Heilung bewirken. Um diesen Nachteil zu beseitigen, sind Forschungsarbeiten nu 5-Fluoruracildenvaten im Hinblick auf niedrige Toxizität und geringere Nebenwirkungen durchgeführt Worden. 1968 entwickelten G i 11 e r et al. I (2-Tetrahydrofuryl)-5· fluoruracil, welches in Zusammensetzung als Anti Tumor-Komponente wirksam ist und eine geringere Toxizität und geringere Inhibilionswirkung auf die Immunität als 5-Fluoniracil aufweist (britische Patent lchrift 11 68 391). Es ist jedoch wünschenswert, daß die Anti-Tumor-Wirksamkeit auch dieser Verbindung* gruppe weiter verbessert und ihre Toxizität und andere IJeben'virkungen weiter vermindert werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung des untenstehend definierten Wirkstoffes bei der Tumorbekärnpfung, welche eine noch bessere Anti-Tumor-Wirksamkeit als die obengenannten bekannten Anti-Tumor-Zusammensetzungen bewirkt und welche außerdem eine geringere Toxizität und geringere Immunitätsinhibitionswirkung sowie weniger Nebenwirkungen als die bisher bekannten Zusammensetzungen bedingt und welche über längere Zeit hinweg ι η kontinuierlich eingesetzt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von l,3-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-nuoruracil bei der Tumorbekämpfung.

Vergleichsversuche haben ergeben, daß 13-Bis-(2-teii trahydrofuryl)-5-nuoruracil eine bessere Anti-Tumor-Wirksamkeit, eine geringere Toxizität und weniger Nebenwirkungen als l-(2-TetrahydrofuryI)-5-fluoruracil besitzt

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung .i> 13-Bis-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil ist bereits bekannt und wird von der Formel