DE2643085A1 - Kohlenstoff- und sauerstoffanaloge von cephalosporinen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Patentanwälte

Dipl.-lng. . Dipl.-Chem. Dipl.-Ing. 2643085

E. Prinz - Dr. G. Hauser - G. Leiser

Ernsbergerstrasse 19

8 München 60

25. September 1976

Massachusetts Institute
of Technology

77 Massachusetts Avenue

Cambridge, Massachusetts 02159 /V.St.A.

Unser Zeichen: M 1580

Kohlenstoff- und Sauerstoffanaloge von Cephalosporinen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Derivate von Cephalosporinen und insbesondere 7-Kohlenstoff- und 7-Sauerstoffanaloge von 7-Aminocephalosporansäure und biologisch aktiven Derivaten derselben.

Vielleicht der wichtigste Portschritt in der medizinischen Forschung nach der Entdeckung der Penicilline und deren Synthese war die Entdeckung der Cephalosporinantibiotika und deren Verwendung in der klinischen Medizin. Die Cephalosporinantibiotika sind zwar keine Penicilline, besitzen jedoch eine ihnen sehr ähnliche Struktur und beide können bei der Fermentation eines Cephalosporium-Organisraus nebeneinander erzeugt werden.

Dr.Ha/Gl

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Außerdem legte die Ähnlichkeit zwischen Cephalosporinen und Penicillinen die Möglichkeit von gegenseitigen Umwandlungen der beiden Reihen von Antibiotika nahe. Solche Umwandlungen sind von R.B. Morin et al in "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics XV. Transformation of Penicillin Sulfoxide", J. Amer. Chem. Soc. 91, HO1 (1969) beschrieben. Eine beispielsweise Umwandlung zwischen den beiden Antibiotikafamilien erfolgt durch Erhitzen von Penicillin-Y-sulfoxidmethylester mit einer Spur von Säure zur Bildung eines Desacetoxy-Cephalosporins.

Wegen der Ähnlichkeit sowohl in Bezug auf die Struktur als auf die chemische Reaktionsfähigkeit war man bereits bemüht, unter Anwendung von chemischen Reaktionen wie sie analog zur Modifizierung von Penicillin Anwendung finden, Derivate von Cephalosporinen herzustellen. So kann beispielsweise 7-Amino-Cephalosporansäure (7-ACA) durch milde Säurehydrolyse von Cephalosporin C erhalten werden. Diese Säure läßt sich dann leicht in unzählige Derivate mit verschiedenen chemischen Eigenschaften und unterschiedlicher biologischer Aktivität umwandeln. Beispielsweise erhält man durch Acylierung von 7-ACA mit Phenylacetylchlorid einen Ester mit einer antibakteriellen Wirkung, die etwa hundertmal größer ist als die von Cephalosporin C. Zahlreiche andere Reaktionen von 7-ACA sind ebenfalls bekannt und in der Literatur erwähnt. So wurden. Acylgruppen, Isocyanate, Isothiocyanate, Halogenverbindungen, Methylisoharnstoffe, Aethylenoxide, Aethylenimine und dergl. in 7-ACA eingeführt.

Außer den vorstehenden Derivaten sind auch Reaktionen, durch welche sowohl das ß-Lactam- als auch das Dihydrothiazinringsystem von Cephalosporinen modifiziert werden, bekannt. Beispielsweise erzielt man mit Triaethylamin in am Rückfluß gehaltenem Chloroform eine Epimerisierung am

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C-7. In analoger Weise erhält man durch Reaktionen mit den C-3-Substituenten, der Carboxylgruppe und der C, .-Doppelbindung eine große Vielzahl möglicher Derivate.

Über die vorstehend beschriebenen Reaktionen der Cephalosporine wird zum Teil von R.B. Morin und B.G. Jackson in "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics", Fortschritt in der Chemie organischer Naturstoffe XXVIII, Wein, Springer-Verlag (1970) berichtet.

Eine neue Serie von Derivaten von Cephalosporinen wurde kürzlich in der US-Anmeldung, Serial Fo. 494 507 beschrieben. Diese neue Serie basierte auf der Entdeckung bestimmter Ester von 7-Oxocephalosporansäure und Methoden zu ihrer Bildung. Diese Ester dienten als Zwischenprodukte bei der Bildung des biologisch aktiven Sauerstoffanalogen von 7-ACA (7ß-Hydroxycephalosporansäure). Ein solches Analoges dient als Ausgangsmaterial für eine große Vielzahl biologisch aktiver, den vorstehend beschriebenen 7-ACA-Derivaten analogen Derivaten.

Der Kürze halber wird nachstehend für 7-Aminocephalosporansäure die allgemein gebräuchliche Abkürzung "7-ACA" und für 6-Aminopenicillansäure "6-APA" verwendet.

Die vorliegende Erfindung schafft eine neue Synthese der 7-Sauerstoffanalogen von 7-ACA, wie sie in der genannten US-Anmeldung, Serial No. 494 507 beschrieben sind. Nach diesem neuen Weg erhält man überdies eine neue Gruppe von Derivaten von 7-ACA, nämlich die 7-Kohlenstoffanalogen derselben. Allgemeiner ausgedrückt ermöglicht die erfindungsgeraäße Methode die Synthese einer großen Vielzahl neuer Derivate der Cephalosporine. Diese Kohlenstoff- und Sauerstoffanalogen von 7-ACA sind den Sauerstoffanalogen

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von 6-APA, wie sie in der US-Patentanmeldung, Serial Wo. 347 772 "beschrieben sind, analog und werden aus diesen hergestellt.

Die Synthese dieser beiden Cephalosporinreihen umfaßt die Oxidation von 6-Kohlenstoff- oder 6-Sauerstoffanalogen von 6-APA und die Umlagerung des erhaltenen Sulfoxids in das jeweilige Kohlenstoff- oder Sauerstoffanaloge von 7-ACA. Eine solche Methode bietet ein einfaches und bequemes Mittel zur Einführung von Seitenketten in das Cephalosporingerüst und eignet sich zur Bildung neuer Klassen von biologisch aktiven Gephalosporinen.

Nachstehend werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.

Wie bereits gesagt, wird die Synthese der 6-Kohlenstoff- und 6-Sauerstoffanalogen von 6-APA in der US-Patentanmeldung, Serial No. 347 772 beschrieben. Diese entspricht der deutschen Offenlegungsschrift 24 16 492, auf welche' hier Bezug genommen wird. Dieses Verfahren erfordert die Veresterung von 6-APA mit einer pharmazeutisch annehmbaren blockierenden Gruppe zur Abschirmung der freien Säuregruppe. Dieser Ester von 6-APA wird anschließend in einen Ester von 6-Oxo-penicillansäure durch Desaminierung und Oxidation der erhaltenen Hydroxyverbindung mit Diisopropylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid umgewandelt.

Ester von 6-Oxo-penicillansäure können in ein Kohlenstoffanaloges von 6-APA mittels einer Wittig'schen Reaktion mit einem geeigneten Phosphoran, Sättigung der erhaltenen außerzyklischen Doppelbindung und Abtrennung der blockierenden Gruppe umgewandelt werden. Sauerstoffanaloge werden durch Reduktion der 6-Oxogruppe und Abtrennung der blockierenden Gruppe gebildet. Beide dieser analogen Reihen lassen

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AQ

sich natürlich durch geeignete Substitution zu einer großen Vielzahl von sowohl biologisch aktiven als auch inaktiven Derivaten modifizieren. Diese erfindungsgemäßen Analogen dienen ebenfalls als Ausgangsmaterialien für die Bildung der entsprechenden Kohlenstoff- und Sauerstoffanalogen von 7-ACA.■

Säuerstoffanaloge von 7-ACA werden nach einer Methode erhalten, bei der zunächst die freie Säure eines Sauerstoff analogen von 6-APA mit einer geeigneten pharmazeutisch annehmbaren oder leicht abtrennbaren blockierenden Gruppe abgeschirmt werden muß. Ein solches Verfahren wird von Y.S. Io und J.C. Sheehan in J. Amer. Chern. Soc. 94, 8253 (1972) beschrieben, worauf hier Bezug genommen wird. Die allgemeine Formel eines solchen Esters ist die nachstehende

worin R die blockierende Gruppe bedeutet. Auf diese Weise verwendete Gruppen sind z.B. Wasserstoff oder substituierte oder unsubstituierte (1) aliphatisch^, alicyclische oder aromatische Gruppen, z.B. Alkyl, vorzugsweise niederes Alkyl wie Methyl, Aethyl oder Propyl, Alkenyl, vorzugsweise niederes Alkenyl, z.B. Aethenyl, Propenyl und Butenyl; Aryl; Alkaryl; Alkinyl, vorzugsweise niederes Alkinyl, wie Aethinyl, Propinyl und Butinyl; Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, z.B. Cyclohexyl; Aralkyl, z.B. Benzyl und Phenylaethyl; und ß, ß, β,-Irichloraethyl; (2) Acylverbindungen, einschließlich Acylalkyl, vorzugsweise niederes Acylalkyl, z.B. Acetylmethyl, Acetylaethyl, Acetylpropyl; Acylamino, vorzugsweise niederes Acylamino, z.B. Acetylamino, Propionylamino und Butyrylamino; Acylaminoalkyl, vorzugsweise

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niederes Acy!aminoalkyl, z.B. Acetylaminomethyl, Acetylaminoaethyl, Imino (siehe US-Patent 3 876 630) und Arylacyle, z.B. Phenylacyl und seine Derivate (z.B. p-Methoxyphenacyl, m-Chlorphenacyl und 2,5-Dimethoxyphenacyl; (3) Salzbildner, z.B. Alkalimetallionen, wie Natrium- oder Kaliumionen oder organische Gruppen, wie !Dri(alkyl)ammonium (vorzugsweise Tri-(niederes alkyl)-ammonium, z.B. Triaethylammoniutn) oder Piperidino oder lf-Alkyl-( vor zugsweise niederes Alkyl)piperidino, z.B. U-Aethylpiperidino oder Benzylatnmonium oder Dicyclohexylamino und (4) Organo-silylgruppen, z.B. Trimethylsilyl, vorzugsweise Tri(niederes alkyl)silyle. Es ist klar, daß einige der vorstehend genannten Gruppen schwieriger abzutrennen sind als andere; die meisten sind bereits bisher als blockierende Gruppen in analogen Reaktionen von Penicillinen und Gephalosporinen verwendete Gruppen. Die Abtrennung solcher blockierenden Gruppen erfolgt nach bekannten üblichen Methoden, die von der Art der jeweiligen blockierenden Gruppe abhängen.

R^! bedeutet einen organischen elektrophilen Anteil. Eine große Vielzahl solcher Substituenten sind geeignet, einschließlich substituierter oder unsubstituierter aliphatischer Gruppen, z.B. Alkylj, vorzugsweise niederes Alkyl, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Hexyl etc.; alicyclische Gruppen, z.B. Cycloalkyl, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl; aromatische Gruppen, z.B. Phenyl, Benzyl, Tolyl; Acyl, z.B. Benzoyl, Phenooxyacetyl, Chloracetyl und Bromacetyl; Carbonsäuren; Sulfonsäuren und Amidradikale. Vorzugsweise kann R¹ (1) ein organischer Acylrest, z.B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 2,6-Dimethylbenzoyl, a-Carboxyphenylacetyl und a-Aminophenylacetyl; (2) ein organischer Carbonsäurerest, z.B. Carbaethoxy, Carbobenzyloxy und ß,ß,β,-Trichlorcarbaethoxy; (3) ein organisches Sulfonsäureradikal, z.B. Methylsulfonyl und (4) ein Amidradikal, z.B. Carbamyl, Phenylcarbamyl und Methylcarbamyl sein. Am besten sind die über eine Carbonylgruppe an den Sauerstoff gebundenen R'-Gruppen. Geeignete R'-Substituenten sind z.B.

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Wasserstoff, Formyl, Acetyl, Phenyl, Plienylaoetyl, Phenoxyacetyl, p-Aminophenylacetyl, a-Carboxylphenylacetyl, Benzyl, Benzoyl, 2-Thienylacetyl, Aminocarbamyl, Phenylglycyl, Methylsulfonyl, Benzylsulfonyl, o-Aminophenylsulfonyl, p-Aminobenzylsulfonyl, Carbobenzoxy, a-Carbonaphtoxy, Carbo(2-thienylmethoxy) und (1-Phenyl-2-formylamino)-aethoxycarbonyl.

X bedeutet Wasserstoff oder eine organische nucleophile Gruppe. Hierfür verwendete Substituenten sind u.a. Cyano, Alkoxy, Aryloxy, Alkylamino, Arylamino, Halogen, Hydroxyl, Carboalkoxyl, Axyloxy, Carboxyl, Carbonyl, Sulfonyl, Carbamyl, Thiocarboxyl und analoge funktioneile Gruppen.

Das entsprechende Sauerstoffanaloge von 7-ACA wird durch Oxidation eines Esters eines Sauerstoffanalogen von 6-APA (I) gebildet. Eine solche Schwefeloxidation kann nach unzähligen bekannten Methoden durchgeführt werden. Typische Oxidationsmittel sind z.B. m-Chlorperbenzoesäure, Ozon und Fatriummetaperiodat.

Die Oxidation wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, bei O⁰ C durchgeführt. Beispielsweise kann eine lösung des Oxidationsmittels, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, in diesem Lösungsmittel tropfenweise zu einer Lösung dieses Esters zugegeben werden, wobei man die Oxidation vollständig ablaufen läßt.

Das Sulfoxid eines Esters eines Sauerstoffanalogen von 6-APA (II) kann durch Umlagerung in den entsprechenden Ester eines Sauerstoffanalogen von 7-ACA (III) umgewandelt werden. Diese Umlagerung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen des Sulfoxids (II) mit einer Spur Säure oder mit säurebildenden Reagenzien. Zu diesem Zweck eignen sich

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beispielsweise Derivate der Sulfonsäure oder Anhydride, z.B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure und organische !Carbonsäuren oder Anhydride derselben, z.B. Essigsäure oder Essigsäureanhydrid.

Eine solche Erhitzung erfolgt vorzugsweise bei 80 bis 100° C in Lösungsmitteln, aus denen das als Nebenprodukt der Umwandlung gebildete Wasser azeotrop abdestilliert werden kann, was eine vollständige Umwandlung fördert. Solche Lösungsmittel sind z.B. Essigsäureanhydrid, Benzol, Xylol, Dimethylacetamid (DMA) oder Toluol.

Nach erfolgter Umwandlung kann die blockierende Gruppe leicht unter Entstehung der freien Säure (IV) z.B. durch Hydrierung oder Hydrolyse mit Trifluoressigsäure (TEA) oder nach anderen bekannten Methoden abgetrennt werden.

Eine beispielsweise Reaktionsfolge zur Bildung des Sauerstoff analogen von 7-ACA aus 6-APA ist die folgende:

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Ά η

Λ.

CO₂R

m - Cl C₆H₄CO₃H

X H i Ri ο—^F

CO₂R

CH₃SO₃H

DMA. (J)H

R¹—0

COoR

X Η

R« 0

cf

CO₂H

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Die freie Säure (IV) ist ein Sauerstoffanaloges von 7-ACA. Sie ist biologisch aktiv. Sowohl die freie Säure (IV) als auch der Ester (III) können als Ausgangsmaterialien für die Bildung vieler anderer biologisch aktiver Derivate der Sauerstoffanalogen von 7-ACA dienen. Viele dieser Derivate sind in der deutschen Offenlegungsschrift 25 34 926 beschrieben. Bei solchen Derivaten mit funktioneilen Gruppen erhält man durch bekannte Modifizierungen der Seitenketten, ß-Lactam- und Dihydrothiazinringmodifikationen und verschiedene Substitutionen unzählige Derivate dieser Cephalosporinreihe. Beispiele für diese verschiedenen Umwandlungen und Modifikationen, analog zu den für die Cephalosporine selbst angewendeten, sind von Webber et al, in J. Amer. Chem. Soc, 91, 5674 (1969); Naylor, Proc. R. Soc, Lond B 179, 357 (1971) und R*B. Morin und B.G. Jackson, "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics" in Fortschritte in der Chemie organischer Naturstoffe JXVIII, Wein, Springer-Verlag (1970) beschrieben, auf die hier Bezug genommen wird.

Kohlenstoffanaloge von 7-ACA erhält man unter Anwendung analoger Methoden. So muß zunächst die freie Säuregruppe eines Kohlenstoffanalogen von 6-APA durch eine geeignete pharmazeutisch verträgliche oder leicht entfernbare Gruppe geschützt werden. Eine solche Blockierung erfolgt analog zu der für die Sauerstoffanalogen von 6-APA vorstehend beschriebene Weise. Die allgemeine Formel eines solchen Esters ist die folgende:

worin R, R¹ und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

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- K-

Die Umwandlung dieses Esters (ν) in eine Kohlenstoffanaloges von 7-ACA erfolgt analog der vorstehend für die Umwandlung eines Esters von 6-APA in ein Sauerstoffanaloges von 7-ACA beschriebenen Methode. Ein beispielsweises Reaktionsscherna ist das folgende:

X H

R«

R''

CO₂R

I mCl - C₆H₄CO₅H

CO₂R

OH₅SO₃H DMA /(J)E

X Hg

CO₂R

VI

VII

R"

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VIII

Die freie Säure (VIII) ist ein Kohlenstoffanaloges von 7-ACA. Sie ist "biologisch aktiv. Sowohl die freie Säure (VIII) als auch der Ester (VII) können als Ausgangsstoffe für die Bildung vieler anderer biologisch aktiver Derivate der Kohlenstoffanalogen von 7-ACA dienen. Dabei erhält man durch bekannte Modifizierungen der Seitenkette sowie des ß-Laotam- und Di hydro-foiazinrings und aufgrund von Substitutionen unzählige Derivate dieser neuen Cephalosporinreihe. Typisch für diese Umwandlungen sind die von Webber et al, Haylor und Morin und Jackson beschriebenen vorstehend erwähnten Reaktionen von Cephalosporinen, auf welche hiermit Bezug genommen wird.

Bei Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe und/oder der vorstehend beschriebenen Umwandlungen wird eine große Vielzahl von Kohlenstoffanalogen von 7-ACA zugänglich. Eine solche Reihe wird durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert:

worin R und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R" eine organische nucleophile Gruppe, vorzugsweise V/asserstoff oder Acyloxy ist, z.b. Formyloxy, Aceto, Phenylacetoxy, Benzoyloxy, die jedoch eine große Vielzahl verschiedener Substituenten tragen können (z.B. Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl, Aryloxyl, Alkylamino, Arylamino, Carboxyl, Carbonyl, Sulfonyl, Carbamyl, Thiocarboxyl und andere funktionelle Gruppen.

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Spezifische Beispiele für R¹ und R" sind nachstehend aufgeführt :

—C CHp C /ςΗρ·

-C CHo - 0-CrH

₆H₅

CH - C₆H₅ KHo

CH - C₆H₅ COOH

OCH

OCH₅

- C - CH₉ - ClT

Il *■

C-CH

/N=

CH , C CH*

It Il ->

0

C Μ«, -C -HH ΟΛΪς

Il ^ Il ⁰^

O

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13

-C NHCH,, -S CH

Il J Il

O O

—C — O CHr> Cz-Hr-Il . C. Ό Ο

R"

-H, -Cl, -Br, -OH, -

-OCH₂CH₅, -OC₆H₅ - Ο-/Λ

- O - C - NH,

Il <■

HCH, H °

-S-C- CH,

Il ■>

-S-C- C₆H₅ O

-S -C -NH, ti <■

NHo

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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Benzyl-6ß-hydroxy -6α- cyanopenioillanat

Flüssige Cyanwasserstoffsäure (Vogel-Methode) wurde in einen 6-Oxo-penicillanat (2,04 g) und einige wenige Kristalle Natriumcyanid enthaltenden Kolben gegeben. Während dieser Zugabe beobachtete man die rasche Bildung von Peststoff. Man ließ die Mischung 30 Minuten bei 0 stehen und verdampfte anschließend bei Raumtemperatur den überschüssigenCyanwasserstoff. Etwa noch verbliebener Cyanwasserstoff wurde unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Peststoff wurde abfiltriert und mit Benzol ausgewaschen, wobei man 1,10 g Produkt erhielt (54 i» aus dem rohen Ausgangsmaterial). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid erhielt man das weiße, glänzende kristalline Benzyl-6ß-hydroxy-6a-cyanopenicillanat; Schmelzpunkt 148-162° (zersetzt), [aj²⁵^.=+188° (0=0,545, CHCl*); IR (KBr, ^c"¹) : · 3300, 1790, 1730; magn. Kernresonanzspektrum nmr (DCCl^,ppm): 7,50 (s,5H); 5,90 (s,1h); 5,35 (s,2H), 4,70 (s) 3,10 (B₁IH), 1,63 (β,3H), 1,50 (s,3H).

Analyse für C₁₆H₁₆O₄N₂S (332.41)

Berechnet: C, 58,00; H, 4,83; N, 8,48; S, 9,64 Gefunden: C, 58,09, H, 4,79; F, 8,47; S, 9,59

Benzyl-6 P-hydroxy-6a-cyano-penic illanat-1-sulfoxid

Zu einer kalten, gut gerührten lösung von Benzyl-öa-cyano-6ß-hydroxypenicillanat (528,5 rag, 1.59 Millimol) in 30 ecm Methylenchlorid und 5 ecm Tetrahydrofuran gab man 274,4 mg (1,59 Millimol) m-Chlorperbenzoesäure in 10 ecm Methylenchlorid währen 15 Minuten zu. Man rührte bei Eisbadtemperatur eine Stunde weiter, worauf man allmählich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 20 ecm Phosphatpuffer (pH 7,5) zweimal mit je 20 ecm

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Wasser gewaschen und dann utter MgSO. getrocknet. Die Abtrennung von Lösungsmittel unter Vakuum ergab 610 mg roh.es SuIfoxid, das aus Chloroform-Hexan umkristallisiert wurde und 401 mg (72,6$) reines SuIfoxid mit einem Schmelzpunkt von 120 - 122° ergab. IR (KBr₅Cm"¹): 3260, 1790, 1740, nmr (CDCl₃,ppm): 1,14 (s,3H), 1,82 (s,3H), 4,78 (s,1H), 5,19 (s,1H), 5,28 (d,2H), 7,4 (s,5H).

Analyse: auf C₁₆H₁₆Ii₂O₅S (348)

Berechnet: C, 55,16; H, 4,63; IT, 8,14; S, 9,21

Gefunden: C, 55,15; H, 4,61; Ii, 7,96;.S, 9,26

Benzyl-6a~tiyano-6ß-phenoxyaoetoxypenioillanat-1-sulfoxid

Eine kalte Lösung (Eisbad) von 348 mg (1 Millimol) Benzyl-ea-cyano-oß-hydroxypenicillanat-i-sulfoxid in 75 ecm Methylenchlorid wurde mit Phenoxyacetylchlorid (274,4 mg, 1,61 Millimol) und 0,14 ecm Iriaethylarain (101 mg, 1 Millimol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt. Zweimaliges Waschen mit jeweils 25 ecm Wasser, zweimal mit jeweils 25 ecm 5$igem Natriumbicarbonat, dann mit 50 ecm Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 0,507 g eines hellgelben Öls; IR (neat, CnT¹) 1810, 1775, 1750; nmr (CDCl₃,ppm) 1,04 (s,3H), 1,56 (s,3H), 4,67 (s,2H), 4,80 (s,iH), 5,34 (β,2H), 5,29 (s,iH), 6,75-7,88 (ra,10H).Das phenoxyacetylierte Produkt eignete sich für die Sulfoxidumlagerung ohne weitere Reinigung. Wird jedoch eine Reinigung gewünscht, so wird diese durch Säulenchromato- ■ graphie an Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid: Aether (9:1) als Eluierungsmittel durchgeführt.

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Benzyl-Ta-cyano-TP-plienoxyacetoxy-^-desaoetoxy-cephalosporana'

Eine Lösung von 653,2 mg (1,31 Millimol) Benzyl-6a-cyanooß-phenoxyacetocypenicillanat-i-sulfoxid in 12 com trockenem Benzol und 9 ecm NjlT-Diraethylacetamid, die drei Tropfen Methansulfonsäure enthielt, wurde 12 Stunden am Rückfluß gehalten (Diean-Stark-Falle).· Das Lösungmittel wurde dann unter Vakuum abgetrennt und man erhielt 0,8143 g eines dunkelroten Öls. Dieses Öl wurde an einer 52 χ 2,8 cm Säule, die 75 g Kieselsäure enthielt, adsorbiert. Die Säule wurde mit Methylenchlorid: Aether (9,5 : 0,5) eluiert. Diese chromatographische Fraktionierung ergab 0,427 g eines gelben halbfesten Produkts. Etwa 1,34 mg desselben wurden auf zwei Ohromatographieplatten (20 χ 20 cm χ 2 mm Silicagel 6OF - 254) aufgebracht. Die Eluierung mit Benzol: Aethylacetat (4:1) ergab 90,2 mg des umgelagerten Produkts als die Fraktion mit dem höchsten rf, IR (OHCl,Cm"¹) 1780, 1715; nmr (CDCl₃,ppm) 2_f28 (s,3H), 3,05-3,19 (d,2H), 4,94 (β,2H), 5,30 (s,2H), 5,34 (s,1H), 6,82-7,61 (m,10H).

ß, ßiß-Trichloraethyl-aß-carbobenzyloxymethyl-penioillanat

ß, ß,ß—Trichloraethyl-6 ß-carbobenzyloxymethylpenieillanat wurde nach den in der bereits genannten US-Patentanmeldung, Serial ΪΓο. 347 772 beschriebenen Methoden hergestellt, worauf hier Bezug genommen wird. Es besaß die folgenden Eigenschaften: nmr (CDC!,ppm):1,60 (s,3H), 1,70 (s,3H), 2,8-3,1 (m,2H), 3,8-4,3 (m,iH), 4,50 (s,1H), 4,73 (s,2H), 5,10 (s,2H), 5,57 (d,1H, J=4,5 Hz), 7,27 (s,5H); IR (CHCl₅C_m~¹): 1780, 1740, (sh); Schmelzpunkt 42 - 50°;

Analyse: Berechnet: C, 47,46; H, 4,19; F, 2,91; Cl, 22,12 Gefunden: C, 47,68; H, 4,20; DT, 3,09; Cl, 22,25

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β, β, ß-Triohloraethyl-eß-oarbobenzyloxymethyl-penieillanat-1-sulfoxid

Eine Lösung von ß, ßjß-Trich.loraethyl-öß-carbo'benzyloxy-Tnethyl-penicillanat (4-93,0 mg, 1.02 Milliraol) in 30 ecm Chloroform wurde in Eis gekühlt. Man versetzte sie während etwa 30 Minuten tropfenweise mit m-Chlorperbenzoesäure (181,9 mg, 1.05 Millimol) in 20 ecm Chloroform. Die erhaltene Lösung wurde "bei 0° eine Stunde und "bei Raumtemperatur etwa eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Fatriumbicarbonatlösung gewaschen und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Abtrennung des Lösungsmittels unter Vakuum gesetzt. Zugabe von Aether zu dem verbliebenen Öl ergab eine Kristallisation. Die Umkristallisation des Rohprodukts aus Methylenchlor id-Petrolaet her ergab das reine SuIfoxid in Form weißer Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 153 - 156°; IR (CHCl₅,Cm"¹) 1800, 1780(sh), 1730 und 1185; nmr (CDCl₃PPm) 1,37 (s,3H), 1,83 (s,3H), 2,6-4,4 (m,3H), 4,73 (s,3H), 4,8-5,0 (m,3H), 5,17 (s,3H), 7,33 (s,5H).

ß,ß,ß-Triohloraethyl-7ß-carbobenzyloxy-methyl-3-äesaoetoxycephalosporanat

Eine Mischung aus den SuIfoxiden (105,0 mg, 2,09 x 1O^-4" Mol; Gemisch aus α- und ß-Isomeren), 8 ecm Benzol, 6 ecm DMA und 2 Tropfen Methansulfonsäure wurden 17 Stunden unter einer Dean-Stark-Falle am Rückfluß gehalten. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck und das DMA durch eine Hochvakuumdestillation mit kurzem Weg (Wasserbad 50°; 2 mm) entfernt. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie an Zieselsäuregel (20 χ 20 Platten, 2 mm) unter Verwendung eines 2$ Methanol enthaltenden Chloroforms als Eluierungsmittel gereinigt.Die Isolierung der Hauptfraktion ergab das Cephalosporanat als gelbes Öl (72,6 mg, 72 $). Dieses !Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften:

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nmr (CKiI₅, ppm): 2,20 (s,3H), 2,83 (s,1H), 2,91 (s,1H), 3,33 (d,2H; J=4,0 Hz), 3,90-4,40 (m,1H), 4,90 (d,2H; J=3,0Hz)

5,00 (d,iH; J=4,5 Hz), 5,33 (s,2H), 6,80-7,50 (m,3H); IR (CHGl₃, Cm"¹) 1770, 1730, 1385, 1300.

7ß-Carbobenzyloxy-methyl-3-desacetoxy-cephalosporansäure

β,β, ß-Trichloraethyl^ß-carbobenzyloxy^-desacetoxyceplialosporanat (75,5 mg, 1,58 χ 10*"^ Mol) wurde in 90$iger Essigsäure (2 ecm) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 0° gekühlt und mit Zinkstaub (124,1 mg) versetzt. Das erhaltene hydrogene G-emisoh wurde 3,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Zink abfiltriert (Celite) und mit Methylenchlorid (50 ecm) gewaschen; das Filtrat wurde mit einem Eis-Wassergemisch kombiniert.

Die organische Schicht wurde dann abgetrennt und mit Eis und Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 χ 50 ecm) extrahiert. Die vereinigten organischen !Traktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum ohne äußere Wärmezufuhr getrocknet. Die letzten Spuren Essigsäure wurden unter vermindertem Druck entfernt.

Das als Rückstand verbliebene Öl wurde in Methylenchlorid (20 ecm) gelöst und mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung (10 ecm) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde nach Kühlung in Eis mit 10^iger Salzsäure (10 ecm) angesäuert. Diese angesäuerte wässrige Fraktion wurde mit Methylenchlorid (5 x 10 ecm) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum ohne äußere Erhitzung abgetrennt. Die Cephalosporansäure blieb als klares Öl zurück:nmr (CDCl₅, ppm): 2,23 (s,3H); 2,93 (d,2H; J=7,0 Hz);

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3,33 (a,2H, J=5,0 Hz); 3,8-4,4 (m,iH); 4,97 (d,iH; J=5,0 Hz); 5,10 (s,2H); 7,27 (s,5H); 8,10 (m,iH).

Die "biologische Prüfung (kleinste InhlMtorkonzentration in mg/ccm) ergab: S. Aureaus (200), S fecalis (^400), E CoIi (>400) A. aerogenes (>400), S. pullorum (>400), P mirabilis (>400), P. Vulgaris (>400), S marcescens (^400),

K. pneumonia (>400), und B. Subtilis (>400).

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Claims (34)

1. Patentansprüche

   Kohlenstoffanaloge von 7-Aminocephalosporansäure der
   Formel

   worin R Wasserstoff oder eine pharmazeutisch annehmbare
   Gruppe, R¹ ein organischer Säurerest, R" eine organische nacleophile Gruppe und X eine organische nucleophile
   Gruppe "bedeutet.
2. 2. Kohlenstoffanaloges nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R" Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl, Aryloxyl, Alkylamino, Arylamino, Carboxyl, Carbamyl oder
   Sulfonyl ist.
3. 3. Kohlenstoffanaloges nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R" Wasserstoff ist.
4. 4. Kohlenstoffanaloges nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R" Acetoxy ist.
5. 5. Kohlenstoffanaloges nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R" Halogen ist.
6. 6. Kohlenstoffanaloges nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R" Hydroxyl ist.

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7. 7. Kohlenstoffanaloges nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R" Pyridin ist.
8. 8. Kohlenstoffanaloges nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R" Carbamyloxyl ist·
9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester eines Kohlenstoffanalögen von 6-ß-Penicillansäure der Formel

   XHr.

   GOOR

   worin R eine pharmazeutisch annehmbare Gruppe, R' ein organischer Säurerest und X eine organische nucleophile Gruppe ist, mit einem Oxidationsmittel unter Bildung eines Sulfoxids behandelt und dieses SuIfoxid rait einer Spur Säure behandelt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel m-Chlorperbenzoesäure verwendet wird.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Methansulfonsäure ist.
12. 12. Verwendung eines Sulfoxids der Formel

    X H

    R^f

    COOR

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    worin R eine pharmazeutisch annehmbare Gruppe, R' ein
    organischer Säurerest und X eine organische nucleophile Gruppe ist, zur Bildung der Verbindungen gemäß Anspruch
13. 13. Verfahren zur Bildung eines Sauerstoffanalogen von

    7-Amino-Cephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester eines Sauerstoffanalogen von 6-ß-Penicillansäure der Formel

    υ Η

    COOR

    worin R eine pharmazeutisch annehmbare Gruppe, R¹ ein
    organischer Säurerest und X eine organische nucleophile Gruppe ist, der Einwirkung eines Oxidationsmittels zur
    Bildung eines Sulfoxide aussetzt und dieses als Zwischenprodukt gebildete SuIfoxid mit einer Spur Säure behandelt.
14. 14« Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Trichlorperbenzoesäure verwendet wird,
15. 15. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Methansulfonsäure verwendet wird.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Halogen, Carboalkoxy oder Carboaryloxy ist.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Zwischenprodukt ein Sulfoxid der Pormel

    X H

    O COOR

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    worin R eine pharmazeutisch annehmbare Gruppe, R' ein
    organischer Säurerest und X eine organische nucleophile Gruppe ist, gebildet wird.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Phenacyl,
    ein Salz oder eine siliciumorganische Gruppe ist.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzyl ist.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R p-Methoxy ist.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R Benzhydryl ist.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R β,β,β-Irichloraethyl ist.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R p-Mtrobenzyl ist.
24. 24. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R p-Methoxybenzyl ist.
25. 25. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R^f ein Carboxy!rest ist.
26. 26. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Acetyl ist.
27. 27. Verfahren nach Anspruch 17_} dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Carbamyl ist.
28. 28. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Methylsulfonyl ist.

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29. 29. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Phenylacetyl ist.
30. 30. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Phenoxyacetyl ist.
31. 31. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ 2,6-Dimethyltienzoyl ist.
32. 32. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Cartioalkoxy oder Carboaryloxy ist.
33. 33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß X Methoxy ist.
34. 34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß X Cartοmethoxy ist.

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