DE2130303C

DE2130303C - N Phosphorylbiguamde und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2130303C
Application number: DE19712130303
Authority: DE
Inventors: Jesus Paris Vidalenc Henri Michel Montmorency Loiseau Gerard Paul Marie Henri Sceaux Anatol, (Frank reich)
Original assignee: Fa Ugine Kuhlmann, Paris
Priority date: 1970-06-19
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1973-05-17

Description

P-NH-C-NH-C-N 111 . _{R ein} Wisserstoffatom und R₂ die Benzyl-,

/P :: ■ ^l0 J? ^d"_h ,^R', oder ---Furfurvigruppe bedeutet oder R₁

NaOO NH NH R₂ OcIo^."zusammen mit 'dem Stickstoffatom den

MorphSlino^bHden ^_n ^^ _{ ^^

in der R₁ ein Wasserstoffatom und R₂ die Benz\l-. Die Ucriwuc . Bi-uanids der allgemeinen

Cyclohexyl-oder 2-Furfur\lgruppe bedeutet oder i_? durch Koniiensaiui . - -

RJ und R₂ zusammen mil dem Stickstoffatom Forme! _R)

den Morpholinorest bilden. /

2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Ge- __ ^ __c__N (Hl

halt an einer Verbinduns na'h Anspruch 1. ";^{N L} N^

NH NH R₂ in der

R₁ /

Die Erfindung betrifft neue N-Phosphorylbiguanide 25 - N und diese enthaltende hypoglycämische Arzneimittel. \

Die hypoglycämische Wirkung bestimmter Guanidine R₂

ist bereits bekannt, die aktivsten Verbindungen haben Bedeutuna wie in der Formel 1 hai mit jedoch eine beträchtliche Toxmtet. die um so schad- die gleiche ^uuin _{Gegenwart V}on i.tra-

hcher ist, als sie in langdauernden Kuren verwendet ,0 ^ ^χ^_{Β Aikai}f und anschiietvnde werden. cniui ,,..j__, «ΐι·« Hes so erhaltenen Di-

Ziel der Erfindung ist es. Produkte mir einem gü.i- ^katS5¹ _n ^s™J_h"*h_o"_rtibrauInids. beispielsweise nach stieu-en chemotherapeutischen Koeffizienten zu erhal- *^0S>rJS_n erhalten werden · ten. Dieses Ergebnis wurde dadurch erreicht, daß den folgenden Reaktionen erhalten werden.

A. Aralkvl-0 Aralkyl - O

■ _p__H _ _CC!, J^£^H. P-CCI₃ + H₂O + NaCI

Aralkyl-O O Aralkyl-O O

B. Aralkyl-O .^R·

P-CCl, + H₁N-C-NH-C-N · (HCl)

/Ii l^! Il ^x

Aralkyl-O O NH NH R₂

Aralkyl-O . .^Ri

^{NaOH X}p__NH-C-NH-C-N

■* CHCl₃ + ClNa + H₂O +

/ I! Ii Ii ν

Aralkyl-O O NH NH R₂

Aralkyl-O R.

P —NH-C—NH-C—N

/Il Il Il \

Aralkyl-O O NH NH R₂

NaO R,

2 NaOH \ /

P —NH-C—NH-C—N + 2H₂O + 2 Aralkyl —H

2H₂ /Il Il Il \

NaO O NH NH R₂

Die in der Reaktion A vei vendeten Diaralkylphosphite können in dem Anlkern substituiert oder nicht substituiert sein, man kann beispielsweise die Phosphite von Dibenzyl. Di-p-meihuxy benzyl. Dim-methylbenzyl. Di-p-c'hlorbenzyi. Di-p-brombenzyl und Di-p-nitrobenzyl verwenden.

Die folgenden Beispiele, in denen die Teile auf das Gewicht bezogen sind, sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel !

a. Herstellung von Nj-Furfurylbiguanidhydrochlorid

In eine mit einem Rührer versehene Vorrichtung gibt man 97 Teile 2-Furfuryiamin und 200 Teile Wasser, dann langsam unter Rühren 90 Volumteile Chlcrwasserstoffsäure [d = 1.19). Man dampft das Wasser unter vermindertem Druck ab. das Furfurylaminhydroch'orid kristallisiert aus. Man gibt anschließend S4 Teile Dicyandiamid zu und bringt die Reaktionsmasse durch 1 stündiges Erwärmen auf 160 C zum Schmelzen. Die geschmolzene Masse wird in 5(X) Volumteilen siedendem Isopropanol aufgenommen. Man filtriert. Nach dem Abkühlen und Reiben erhält man ein Rohprodukt, das durch Auflösen in siedendem Äthanol, Filtrieren, Eltfärben mit Aktivkohle, erneutes Filtrieren und Ausfällen durch Isopropyläther kristallisiert wird. :^)as erhaltene kristallisierte Produkt hat einen Schmelzpunkt \on 162 bis 163 C.

b. Phosphorylierung des i ^-F'irfurylbiguanidhydrachlorids

In eine mit einer Rühreinrichtung versehene Apparatur gibt man 43.5 Teile Furfurylbiguanidhvdrochlorid und 200 Teile Wasser. Zum Auflösen rührt man. dann gibt man 340 Volumteile Tetrachlorkohlenstoff und 170 Volumteile31 %iges Dibenzylphosphit zu. Man kühlt auf + 10 C ab. gießt dann unter heftigem Rühren innerhalb von 5 Minuten 240 Volumteile einer 2,5 η-Lösung von Natriumhydroxyd zu. Die Temperatur steigt auf +30 C, man kühlt auf + 20 C. Man setzt das Rühren noch 5 Stunden lang fort, wobei man, falls erforderlich, die Alkalinität durch Zugabe der minimalen Menge an 2,5 n-Natronlauge aufrechterhält. Am folgenden Morgen filtriert man. dekantiert, wäscht die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität. Per Tetrachlorkohlenstoff wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand, der 130Teile wiegt, wird beim Sieden in 130 Teile Äthylacetat aufgenommen. Man filtriert und gibt Isopropyläther zu, bis eine Trübung auftritt. Man erhält eine Masse, die langsam kristallisiert. Nach 2tägiger Aufbewahrung im Kühlschrank filtriert man, wäscht mit einer Äthylacetat-Isopropyläther-(l/l,5)-Mischung und trocknet bei 60 C im Trockenschrank. Das Produkt wird durch Auflösen beim Sieden in zwei Volumina Äthylacetat, Filtrieren und Kristallisieren durch Abkühlen im Kühlschrank innerhalb von 2-1 Stunden nach dem Reiben umkristallisien. Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produktes beträgt 99 bis 101 C.

Analyse von N^-Dibenzyloxyphosphoryl-Nj-furfurylbiguanid.

Berechnet: C 57.14. H 5.44. N 15.87. P 7.03:
eeftinden: C 57.34 bis 57.39. H 5.65 bis 5.80.
N 15.58 bis ! 5.56. P 7.05 bis 7.26.

IC

c. Herstellung des Dinatriumsalzes von
N,-Phosphoryl-N,-furfur\ !biguanid

is Man erhält dieses Salz durch hydrierende Spaltung des Dibenzyloxyphosphorvloerivats in Äthanol bei 50 C in Gegenwart der theoretischen Menge an Nalriumhydroxyd. wobei als Katalysator Palladium auf Aktivkohle verwendet wird.

In eine mit einer Rühreinrichtung versehene Apparatur gibt man 53 Teile Palladiumkohle mit 10% Palladium, dann 53 Teile des Dibenzyloxyphosphorylderivats von Furfurylbiguanid. das vorher in einer Mischung aus 240 Volumteilen absolutem Äthanol und 240 Volumteilen einer 1 η-Natriumhydroxydlösung suspendiert worden ist. Unter ständigem starkem Rühren leitet man einen Wasserstoffstrom ein bis die Absorption aufhört. Während dieser Zeit wird die Apparatur in der Weise gekühlt, daß die Innentemperatur 28 C nicht übersteigt. Der Inhalt der Apparatur wird filtriert, und die Paliadiumkohie wird mit Äthanol von 50 C gewaschen. Bei einem Lösungsvolumen von 620 Teilen fällt man das Dinatriumsalz durch Zugabe von 3100 Volumteilen absolutem Äthanol aus. Nach 24 Stunden im Kühlschrank scheidet sich ein Niederschlag ab. Man dekantiert dann die Mutterlaugen und nimmt unter Rühren mit 500 Volumteilen Isopropanol auf. Nach 48stündigem Aufbewahren im Kühlschrank erhält man schöne Kristalle, die man filtriert, mit Isopropanol wäscht und unter Vakuum trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält das wasserfreie Dinatriumsalz in einer Menge von 28,5 Teilen. Ausbeute

Analyse:
Berechnet
gefunden .

. C 27,54, H 3,28. N 22,95. P 10,16: . C 28,34. H 4.79. N 23,30, P 10.12.

Beispiele 2 bis 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 stellt man die N₅-Di-benzyloxyphosphorylderivate der N₁₁-P-OXapentylen)-, Nj-Cyclohexyl-, Ν,-Benzylbiguanide her, deren Schmelzpunkte 115 bis 116 C. 154 bis 156 C bzw. 98.5 bis 99,2"C betragen. Durch hydrierende Spaltung (Hydrogenolyse) liefern diese phosphorylierten Biguanide jeweils Produkte der folgenden Formeln:

CH₂

/
CH₂-CH₂

ONa
Ν—C—NH- C—NH- P

Il Il 1 \

NH NH 0 ONa

2H₂O

CH- -CH₂ ONa

CH₂ C H -- NH-C NH-C ■- NH- P ■ H₂O

ΓΗ,-CH, NH NH O ONa

ONa

CH, - NH C -NH C- NH-P · H₂O

Nil NH O ONa

!η der nachfolgenden Tabelle, die .!ie tiruehni-se der Elemcniaranahse der Produkte ι Λ ι. iBi und (C) /usammenfaLU. bezeichnet »e·· und -i.·· '»errechne!" b/v,. »gefunden··.

P-filukr <' . H" i. W-

A e 21.75 C4.X3 e2l.l:

g 2O.X2 g 4.46 g21.*:'

B e 29.54 e 5.54 e 21.5; ι

t 2 29.X6 a (1.12 e 21.20

C e 32.43 e 4.20 e 21.02

e?l.si vj 5.18 ε 21.62

P-.

KU)I 9.36 9.54 9.95 9.31 9.10

Toxikologische und pharmakologisehe Eigenschaften I. Toxi/uät

Die akuten Toxizitäten der Produkte

Dinatriumsalz von N₅-Phosphor\I Ν,-furfuryl-

biguanid (Beispiel 11
Dinatriumsalz von Ν,-Phosphoryl-N, ,-(3-oxa-

pentvlen (-biguanid (Beispiel 2) Dinatriumsalz von NVPhosphoryl-NVcyclo-

hexylbiguanid (Beispiel 3) Dinatriumsalz von N₅-PhosphoryI-N,-benzylbiguanid (Beispiel 4)

wurden beispielsweise bei der Maus CD 1 (Charles RIVER) auf intra\enösem und oralem Wege untersucht. Die Produkte wurden in Lösung in der physiologischen Lösung im ersten Falle und in wäßriger Lösung im zweiten Falle in einer Menge von 1 ml 20 g Körpergewicht verabreicht.

Die DL₅₀-Werte. die nach 3tägiger Beobachtung nach der kumulativen Quantalmethode errechnet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Produkt	To\i7itat 1. V	Maus P '"■
Dinatriumsalz von N₅-Phos-		atoxisch
phoryl-N,-furfurylbiguanid	490	900
Dinatriumsalz von N₅-PhOs-	atoxisch	atoxisch
phoryl-N, !-(3-oxa-penty-	800	900
len !-biguanid
Dinatriumsalz von N₅-Phos-		atoxisch
phoryl-N, -cyclohexyl-	490	900
biguanid

Dinatriumsalz vor. N_rPhosphor\I-N,-ben/> !biguanid

Nj-FurfurUbiguanid-ihydr. chlorid)

255
64

Mau-P >>

etwa

4"

II. Hvpoglycamische Aktivität

J5 Die hvpiiglycämiNchf Aktivität wurde bei der männlichen Ratte CD (Charles RIVER) mit einem Gewicht von 200 bis 25Og untersucht, bei der der Blutzuckerspiegel vor und ..ach 4t;igiger täglicher Behandlung auf oralem Wege kontrolliert wurde. Die Serumülukose wurde nach der Methode \on W. S Hoffmann. J. Biol. Chem.. 120. 51 (1937). bestimmt. Zum Beispiel wurden die folgenden Punkte in einem Dotierungsbereich zwischen 100 und 4(XImg kg p. o. untersucht, und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in °-o Änderung des Blutzuckerspiegels der behandelten Tiere im Verhältnis zu demjenigen der Vergleichstiere im Augenblick tier Kontrolle ausgedrückt. In der nachfolgenden Tabelle sind die hypoglycämischcn Aktivitatskoeffizienten zu linden:

Produkt

Dosis

Dinatriumsalz von N₅-Phospho- j
ryl-N,-furrurylbiguanid 400

Dinatriumsalz von N₅-Phospho-

r\l-N,-cyclohcxy]biguanid . .. . j 400

Dinatriumsalz von N₅-Phosphoryl-Npbe^zylbiguanid 400

Ν,-Furfurylbiguanidhydrochloiid | 300

Hvpo-

iihcä-

mi>chc

Akti\itiil

-13
-10
-43

-27

55

Demnach ist das N^Furfurylbiguanid etwa 8mal toxischer als N₅-Phosphoryl-N₁-furfuryl-biguanid und ist jedoch nur etwa 2mal aktiver als das zuletzt genannte Produkt.

Therapeutische Anwendung

Die erfindjngsgemäßen Produkte können in der Humantherapie für die Behandlung aller Formen von Diabetes oral oder in Form von injizierbaren Lösungen verwendet werden. Die Dosierung kann zwischen 100 und 2000 mg pro Tag, je nach dem Produkt und der Verabreichuncsart. variieren.

Claims

1 man phosphorylierte Derivate von Biguaniden der all«eireinen Forme! verwendet Patentansprüche: jiuen.t.iic ^

1.N- Phosphorvlbitiuan-.de der allgemeinen _

Forme! ' ~ ^? _P_ NK-C-NH C N. U

NaO R, NaO O NH NH ^R₂