DE2828091C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue 4-substituierte Thiazol-2-oxamsäuren, ihre Salze und Ester mit C₁-C₄-Alkylresten, die Herstellung der neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise sowie pharmazeutische Zubereitungen, welche die neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
Darin bedeutet
R₁Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest, R₂Wasserstoff oder Methyl, Aeinen Pyridylrest oder einen der Reste
R₃, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₂-Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, Halogen, (C₁-C₂-Alkoxy)carbonyl oder Nitro und einer der Reste R₃, R₄ und R₅ kann auch für Dimethylamino, für einen Morpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino- oder Phenylrest stehen,
für den Fall R₁ gleich C₁-C₄-Alkyl und R₂ gleich Wasserstoff jedoch mit der Maßgabe, daß, wenn zwei der Reste R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff bedeuten, der dritte dieser Reste nicht für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht. Für den Fall R₁ gleich Wasserstoff können die erfindungsgemäßen Säuren auch als Salze vorliegen.
Die Bezeichnung "C₁-C₄-Alkylrest" bezieht sich auf den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. Butyl- und tert.-Butylrest; der Pyridylrest kann in 2-, 3- oder 4-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, mit dem Thiazolring verbunden sein. Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der obigen Definition der Formel I sind solche, in denen R₁ Wasserstoff oder Äthyl, R₂ Wasserstoff, A einen Pyridylrest, den Benzodioxanylrest oder den Rest
R₃ Wasserstoff oder Hydroxy, R₄ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy und R₅ Methyl, Methoxy oder Dimethylamino bedeuten.
Aus dieser Gruppe haben sich als besonders wirksam die 4-(3′-, 4′-Dimethoxyphenyl)-thiazoloxamsäure, die 4-(4′-Dimethylaminophenyl)-thiazoloxamsäure und die 4-(Benzodioxanyl)-thiazol-oxamsäure erwiesen. An weiteren bevorzugten Verbindungen sind zu nennen der 4-(Pyridyl-(2′)-)-thiazoloxamsäureäthylester, die 4-(3′,5′-Dimethoxyphenyl)-thiazoloxamsäure, die 4-(3′-Hydroxyphenyl)-thiazoloxamsäure, die 4-(4′-Hydroxyphenyl)-thiazoloxamsäure, der 4-(2′-Hydroxy-4′-methoxyphenyl)-thiazoloxamsäure- äthylester, der 4-(4′-Dimethylaminophenyl)- thiazoloxamsäure-äthylester und der 4-(2′-Hydroxy- 4′,6′-dimethylphenyl)-thiazoloxamsäure-äthylester.
Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung der entsprechend substituierten 2-Aminothiazole der allgemeinen Formel
in der R₂ und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Oxalsäure(C₁-C₄-alkyl)esterhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, oder einem Oxalsäure(C₁-C₄-alkyl)ester und gegebenenfalls anschließender Verseifung der Estergruppe.
Hierbei wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, die auch in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes vorliegen kann, in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und tropfenweise mit dem Oxalsäurederivat versetzt. Als Lösungs- bzw. Suspendierungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, ein Alkohol oder Tetrahydrofuran geeignet, die sich gegenüber den Reaktionskomponenten inert verhalten. Bevorzugt wird außerdem eine organischen Base, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, zum Abfangen der entstehenden Säure zugesetzt. Da die Reaktion stark exotherm verläuft, erfolgt die Zugabe des Oxalsäurederivates nur langsam, gegebenenfalls unter Kühlung; im allgemeinen ist sie in einer Zeitspanne von 30 bis 180 Minuten beendet. Da die meisten Thiazolverbindungen schwer löslich sind, empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung über einen längeren Zeitraum - z. B. über Nacht - gegebenenfalls unter Rühren stehenzulassen.
Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Äther, Essigester, Chloroform oder Hexan, Reinigung der Extrakte, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation. In einigen Fällen hat sich die Reinigung über Säulenchromatographie als geeignet erwiesen.
Wünscht man ein Endprodukt der allgemeinen Formel I, in dem R₁ Wasserstoff bedeutet, wird die Estergruppe in üblicher Weise durch Verseifung abgespalten. Dies geschieht zum Beispiel durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, zum Beispiel von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, zum Beispiel von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ Wasserstoff bedeutet, können gegebenenfalls in ihre Salze überführt werden. Hierzu wird die Säure in Wasser gelöst bzw. suspendiert und die gewünschte Base so lange zugegeben, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt; sie können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung von Thioharnstoff mit einem entsprechend substituierten Acetophenon der allgemeinen Formel
A-CO-CH₃ (III)
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, nach Orteleva-King. Man verfährt vorteilhaft analog den Angaben in Chemische Berichte, Band 92, Seiten 35/36 (1959).
Die neuen Verbindungen besitzen hervorragende antiallergische Eigenschaften; sie sind bekannten Antiallergika, wie dem 1,3-bis(2-Carboxychromon-5- yloxy)-2-hydroxypropan insbesondere dadurch überlegen, daß sie auch bei oraler Gabe wirksam sind.
Außerdem tritt die Hemmwirkung auf allergische Reaktionen bereits in wesentlich geringerer Dosierung ein und hält länger an. Die antiallergische Wirkung wurde an Ratten im sogenannten PCA-Test (passive cutaneous anaphylaxis-Test) gemessen. Hierbei wird die Rattenhaut mittels intradermaler Injektionen verschiedener Verdünnungen (unverdünnt und in Verdünnungen 1 : 3, 1 : 9, 1 : 27 usw.) von Eialbumin-Antiserum sensibilisiert. Einen Tag später erhalten die Tiere Eialbumin in Evansblau-Lösung i. v. Durch Messung der Größe der Blaufärbung wird der PCA-Titer bestimmt. Die zu testenden Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen i. v. bzw. p. o. zusammen mit der Evansblau-Lösung gegeben. Jede Ratte erhält 5 mg Eialbumin, gelöst in 1 ml einer Lösung von 0,25% Evansblau in steriler Salzlösung. 25 bis 30 Minuten nach Gabe des Farbstoffes und der Testsubstanz werden die Tiere getötet und die Blaufärbung der inneren Oberfläche der Haut in mm² ausgemessen. Der PCA-Titer ist der reziproke Wert derjenigen Serumverdünnung, bei der eine Blaufärbung mit einem Durchmesser von wenigstens 5 mm gerade noch zu erkennen ist. Die Reduktion des PCA-Titers ist ein Maß für die Hemmung allergischer Reaktionen, im vorliegenden Fall gegen Eialbumin.
In der folgenden Tabelle ist die orale bzw. intravenöse Wirkung einiger der neuen Verbindungen angegeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen daher bei der Behandlung von allergischem Asthma, Heufieber, Nesselsucht, Ekzemen, atopischen Dermatitiden und anderen allergischen Erkrankungen eingesetzt werden.
Für die Anwendung in der Therapie werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B. Tabletten, Drag´es, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Salben, Puder, Tinkturen, Injektionslösungen oder Aerolsole infrage, wobei außer den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, Emulgatoren, Puffersubstanzen usw. zugefügt werden können. Die pharmazeutischen Zubereitungen sollen im allgemeinen 5-50 mg pro Dosis für parenterale Anwendung und zur Inhalation oder 50-500 mg pro Dosis für die orale Anwendung betragen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 4-(2′-5′-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäureäthylester
Zu einer Lösung aus 3 g 2-Amino-4-(2′-5′-dimethoxyphenyl)-thiazol in trockenem Pyridin werden tropfenweise 2 g Oxalsäureäthylesterchlorid in 35 ml trockenem Pyridin zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird 2½ Std. gerührt und währenddessen das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt.
Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch in Eiswasser gegossen, der sich bildende Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol und n-Hexan/Chloroform erhält man 2,9 g der Titelverbindung vom Fp. 143-144°C.
Beispiel 2 4-(Pyridyl-(2′))-thiazol-2-oxamsäureethylester
Eine Lösung aus 1 g 2-Amino-4-(pyridyl(2′))-thiazol in 25 ml Diäthyloxalat wird 20 Stunden auf 125°C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol und anschließend aus Hexan/Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: 0,5 g = 64% d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 141-144°C.
Die folgenden Verbindungen werden auf die gleiche Weise erhalten:
Inhalationsaerosol Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß der Erfindung   1,00 Teile Sojalecithin   0,20 Teile Treibgasmischung (Frigen 11, 12 und 114), ad 100,00 Teile
Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 5 bis 0 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet.
Ampullen (Injektionslösungen) Zusammensetzung
Wirkstoff gemäß der Erfindung  50,0 Gew.-Teile Natriumpyrosulfit   1,0 Gew.-Teile Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure   0,5 Gew.-Teile Natriumchlorid   8,5 Gew.-Teile doppelt destilliertes Wasser, ad1000,0 Gew.-Teile
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff. Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:
Tabletten Zusammensetzung
a) Wirkstoff gemäß der Erfindung   0,100 g Stearinsäure   0,010 g Traubenzucker   1,890 g    2,000 g
b) Wirkstoff gemäß der Erfindung   0,200 g Stearinsäure   0,020 g Traubenzucker   1,780 g    2,000 g
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.
Salben Zusammensetzung
g/100 g Salbe
Wirkstoff gemäß der Erfindung   2,000
Rauchende Salzsäure   0,011
Natriumpyrosulfit   0,050
Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol
und Stearylalkohol  20,000
weiße Vaseline   5,000
künstliches Bergamotteöl   0,075
destilliertes Wasser, ad 100,000
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Saze verarbeitet.

Claims (6)

1. Neue 4-substituierte Thiazol-2-oxamsäuren der allgemeinen Formel in derR₁Wasserstoff oder einen C₁-C₄-Alkylrest, R₂Wasserstoff oder Methyl, Aeinen Pyridylrest oder einen der Reste bedeutet
R₃, R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Hydroxy, C₁-C₂-Alkyl, C₁-C₂-Alkoxy, Halogen, (C₁-C₂-Alkoxy)carbonyl oder Nitro stehen können und einer der Reste R₃, R₄ und R₅ kann auch für Dimethylamino, für einen Morpholino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino- oder Phenylrest stehen,
sowie ihre Salze,
für den Fall R₁ gleich C₁-C₄-Alkyl und R₂ gleich Wasserstoff jedoch mit der Maßgabe, daß, wenn zwei der Reste R₃, R₄ und R₅ Wasserstoff bedeuten, der dritte dieser Reste nicht für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht.
2. 4-(3′-4′-Dimethoxyphenyl)-thiazol-2-oxamsäure und ihre Salze.
3. 4-(4′-Dimethylaminophenyl)-thiazol-2-oxamsäure und ihre Salze.
4. 4-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-thiazol-2-oxamsäure und ihre Salze.
5. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Thiazol-2-oxamsäuren, ihrer Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Aminothiazol der allgemeinen Formel in der A und R₂ die obige Bedeutung haben, mit einem Oxalsäure-(C₁-C₄-alkyl)ester-halogenid oder einem Oxalsäuredi-(C₁-C₄-alkyl)ester umsetzt, gegebenenfalls den so erhaltenen Ester verseift und gewünschtenfalls die Säure in ein Salz überführt.
6. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4, neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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