DE2634908C2 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die äußerliche Behandlung von Hauterkrankungen durch Verwendung von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-propan(salzen). Verbindungen der allgemeinen Formel:

und ihre therapeutisch annehmbaren Salze, Ester und Amide, in welchen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für H oder Halogen, niedrig Alkyl, Hydroxy, niedrige Alkoxy, niedrige Alkenyl, Benzyloxy, Nitro, substituiertes niedrig Alkyl oder substituiertes niedrige Alkoxy stehen und X für eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Polymethylenkette steht, die durch ein oder mehrere carbocyclische Ringe oder sauerstoffhaltige heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann, sind zur Behandlung allergischer Erkrankungen, insbesondere von allergischem Asthma, durch Verabreichung durch Inhalation einer Pulverformulierung oder einer nebelförmigen wäßrigen Formulierung vorgeschlagen worden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-propan bzw. deren Salze bei äußerlicher Verabreichung auf die Haut eines Säugetieres oder Menschen eine pharmakologische Wirksamkeit zeigen und so zur Behandlung chronischer Hauterkrankungen bei Mensch und Tier (z. B. Katzen und Hunde) angezeigt sind.

So belegen u. a. Zuschriften von Medizinern, die im "Medical Journal of Australia", 1978, 2, Seite 32 und in "Medical News", 1978, 10, Seite 6 sowie in "Family Practitioner", 3 (3), 1978, Seite 10 veröffentlicht sind, die Wirksamkeit von Natriumcromoglykat bei der Behandlung von Hautgeschwüren, wo andere, anerkannt gute Mittel versagten. Entsprechendes geht aus dem Abstract des Artikels in der "Zeitschrift für Hautkrankheiten", 57, Nr. 14, 1982, hervor, wo ebenfalls darauf hingewiesen wird, daß durch Behandlung von Natriumcromoglykat z. B. bei 3 Patienten innerhalb von 6 bis 8 Wochen eine vollständige Heilung der Geschwüre eintrat, die sich vorher gegenüber einer sechsmonatigen lokalen Behandlung als resistent erwiesen hatten.

Die vorliegende Erfindung schafft daher eine Möglichkeit zur Behandlung chronischer Hauterkrankungen, in welchen allergische oder Immunreaktionen eine Rolle spielen.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-propan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben zur äußerlichen Behandlung von Hauterkrankungen.

Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Salze der genannten Verbindung umfassen z. B. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium, Kalium und Lithium), Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium und Calcium) und Salze mit organischen Aminen, (z. B. Mono-, Di- oder Trialkyl-C_1-6-amine, Piperidin und Trialkanol-C_1-6-aminsalze).

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I und Derivate derselben sind z. B. das:
Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan,
1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan,
Calciumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan,
Magnesiumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
und das
Dipiperidinsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan.

Das 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von diesem (im folgenden Chromonverbindung genannt) kann örtlich auf das Hautgewebe von Mensch oder Tier (z. B. Katze oder Hund) in jeder geeigneten Formulierung aufgebracht werden. Die Chromonverbindung wird vorzugsweise als Salbe formuliert, in welcher die fein vermahlene Chromonverbindung in einer Wachs-, Fett-, Protein- oder Paraffinbase, insbesondere einer weichen Paraffinbase, dispergiert ist. Die Salbengrundlage kann flüssiges Paraffin, hartes Paraffin und Wollfett umfassen.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise ein Präparat verwendet, das einen Hauptanteil (z. B. 70-90% Gew./Gew.) eines weißen oder gelben weichen Paraffins und einen geringeren Anteil eines flüssigen Paraffins 5-15% Gew./Gew.) und eines harten Paraffins (0-12% Gew./Gew.) umfaßt.

Die Salbe kann auch andere flüssige Komponenten, wie Wasser oder ein Polyethylenglykol enthalten, um die Konsistenz der Grundlage zu verbessern, ein Lösungsmittel für den aktiven Bestandteil zu schaffen, so daß dieser durch Filtration sterilisiert werden kann, und/oder um die Freigabegeschwindigkeit des aktiven Bestandteils von der Grundlage zu ändern.

Die Chromonverbindung kann auch als Creme vom Öl-in-Wasser-Typ oder Wasser-in-Öl-Typ formuliert werden. Geeignete Emulgatoren zum erstgenannten Typ umfassen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Triethanolaminseifen, Polysorbate und kationische, anionische und nicht-ionische emulgierende Wachse. Geeignete Emulgatoren für den letztgenannten Typ umfassen Calciumseifen, Wollfett, Wollalkohole, Bienenwachs und bestimmte Sorbitanester.

Die Salben- und Cremepräparate können gegebenenfalls einen wirksamen Anteil eines pharmazeutisch annehmbaren Konservierungs- oder Sterilisierungsmittels enthalten, das für eine Salbe oder Creme geeignet ist; Konservierungsmittel sind z. B.:

• (i) Chlorbutol (2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyläthanolhemihydrat), das im Präparat in etwa 0,5% Gew./Gew. anwesend sein kann;
• (ii) Chlorcresol, das im Präparat in etwa 0,05-0,2% Gew./Gew. anwesend sein kann; und
• (iii) Methyl-p-hydroxybenzoat, allein oder in Kombination mit Propyl-p-hydroxybenzoat. Die Gesamtkonzentration der Hydroxybenzoatester im Präparat kann zwischen etwa 0,08-0,2% Gew./Gew. liegen.

Andere geeignete Konservierungsmittel umfassend Thiomersal. Die Chromonverbindung kann auch als Lotion oder Liniment durch Lösen oder Dispergieren derselben in einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden. In der Formulierung kann ein geeignetes Konservierungsmittel mitverwendet werden. Ethanol und/oder Glycerin können in der wäßrigen Grundlage verwendet werden. Geeignete Ölgrundlagen sind Arachisöl (Erdnußöl), Rizinusöl und andere Pflanzenöle. Wo Pasten oder Gele gewünscht werden, können Dickungsmittel in eine wäßrige Grundlage einverleibt werden. Diese Bestandteile können auch als Stabilisierungsmittel für Emulsionen dienen. Geeignete Mittel umfassen "Carbopol", Bentonit, lösliche Cellulosederivate (wie Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), "Veegum" und Polyvinylalkohol.

Gegebenenfalls können auch andere Bestandteile, wie Anfeuchtungsmittel, Antioxidationsmittel, Parfüme und Pigmente, anwesend sein.

Die Chromonverbindung kann auch als Staubformulierung formuliert werden, in welcher zwei oder mehrere Bestandteile in feiner Pulverform innig gemischt sind. Weiter kann die Chromonverbindung als Lösung oder Suspension in einem flüssigen Träger auf die Oberfläche eines festen Trägers aufgebracht und die überzogenen Teilchen getrocknet werden. Feste Träger, die normalerweise sterilisiert werden, sind Talkum, Stärke, Lactose, Zinkoxid, Leichtkaolin und Calciumcarbonat.

Eine besonders geeignete halbfeste Grundlage beruht auf einer Fettalkohol/Glykol-Mischung. Geeignete Fettalkohole umfassen gesättigte Alkanole mit 16-24 C-Atomen, und geeignete Glykole sind u. a. 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol, Polyethlenglykole mit Molekulargewichten von 100-800 und Dipropylenglykol. Fettalkohol und Glykol sind zwischen 15-45 : 45-85 Gew.-Teilen, vorzugsweise 20-35 : 55-80 Teilen, anwesend. Gegebenenfalls kann ein Weichmacher, z. B. ein Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 800-20 000 oder 1,2,6-Hexantriol, und/oder ein Mittel zum besseren Eindringen anwesend sein.

Die Chromonverbindung (gegebenenfalls in Form ihres Salzes) kann in den entsprechenden pharmazeutischen Präparaten in einer Menge von 0,5-20 Gew.-% anwensend sein.

Typische Formulierungen der Chromonverbindung zur Aufbringung auf die Haut sind in den folgenden Beispielen dargestellt:

Beispiel 1

Salbe% Gew./Vol. Chromonverbindung10 flüssiges Paraffin BP10 Wollfett BP10 weißes weiches Paraffin BP70

Beispiel 2

mit Wasser mischbare Salbe
Chromonverbindung10 Polyethylenglykol 40040 Polyethylenglykol 400050

Beispiel 3

wäßrige Creme
Chromonverbindung 5 emulgierende Salbe BP30 Chlorcresol 1 gereinigtes Wasser64

Beispiel 4

ölige Creme
Chromonverbindung10

Wollalkohole BP 3

hartes Paraffin BP12

weißes weiches Paraffin BP10

flüssiges Paraffin BP30

gereinigtes Wasser35

Beispiel 5

wäßrige Lotion
Chromonverbindung10 Glycerin20 Alkohol (96%)20 Natriumcarboxymethylcellulose 1 gereinigtes Wasser49

Beispiel 6

ölige Lotion
Chromonverbindung15

Arachisöl85

Beispiel 7

Staubpulver
Chromonverbindung10 Zinkoxid25 gereinigtes Talkum10 sterilisierb. Maisstärke55

Beispiel 8

Fettalkohol/Glykol-Grundlage
Chromonverbindung10 Stearylalkohol27 Propylenglykol63

Die Chromonverbindung ist in den obigen Formulierungen gewöhnlich zwischen 5-20 Gew.-%, insbesondere 10-15 Gew.-%, anwesend. Wo feste Teilchen der Chromonverbindung anwesend sind, z. B. in einer Suspension oder Dispersion oder Pulverformulierung, haben diese vorzugsweise eine durchschnittliche Teilchengröße zwischen 0,01-10 Mikrometer.

Die entsprechenden pharmazeutischen Präparate können nach jedem geeigneten Verfahren, z. B. durch trockenes Mischen der festen Bestandteile oder gemeinsames Vermahlen derselben oder durch Emulgieren einer wäßrigen Lösung der Chromonverbindung mit einer entsprechenden Ölgrundlage, hergestellt werden.

Die Chromonverbindung wird auf die Haut des Patienten vorzugsweise einfach durch Einreiben einer Salbe, Creme oder Paste über die befallene Hautfläche aufgebracht. Die Chromonverbindung kann auch in Gaze oder einen Mullbausch imprägniert und dieser auf die befallene Oberfläche aufgebracht werden; oder man kann ein den aktiven Bestandteil enthaltendes Pulver auf die befallene Fläche stäuben.

Die verwendete Menge der Chromonverbindung hängt von der Schwere und dem Oberflächengebiet der zu behandelnden Erkrankung ab, wobei die Anwendung wiederholt in Abständen während des Tages, z. B. 1-6 Mal am Tag, erfolgen kann. Selbstverständlich kann eine häufigere Dosis verwendet werden.

Die Chromonverbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze finden Verwendung bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen bei Mensch und Tier. Die zu behandelnden Dermatosen umfassen solche der Hautmastzellen und/oder Antikörper/Antigen-Reaktionen einschließlich Ekzeme, Arzneimittelfurunkel, Psoriasis, Dermatitis herpetiformis, Pemphigus und chronische Hautgeschwüre, insbesondere solche des Menschen in tropischen Klimata. Die Chromonverbindungen oder ihre Salze sind besonders geeignet bei der Behandlung atopischer Ekzeme beim Menschen.

Beispiel 9

Durch Mischen des Dinatriumsalzes von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan mit einer Vaselinegrundlage wurden Salbenformulierungen mit 5 oder 10 Gew.-% Dinatriumsalz hergestellt. Diese Salben wurden bei an Ekzemen, insbesondere atopischem Ekzem, leidenden Patienten durch Einschmieren der Salben auf die erkrankten Hautflächen 2-4 Mal täglich verwendet.

Bei 16 behandelten Patienten wurde nach 7-10 Tagen eine Verbesserung des Juckreizes festgestellt, und innerhalb der 4monatigen Testdauer mit der Salbe verbesserte sich die Haut ständig. In manchen Fällen war die Besserung mindestens ebenso gut, wie es durch Verwendung einer Steroidsalbe zu erwarten war.

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung und ihre Herstellung sind im GB-PS 11 44 905 beschrieben.

Claims (3)

1. Verwendung von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben zur äußerlichen Behandlung von Hauterkrankungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz das Dinatrium-Salz ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2 in Form einer Salbe oder Creme, wobei 0,5-20 Gew.-% des aktiven Bestandteils vorliegen.