DE2633359B2

DE2633359B2 - 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate enthaltende Antitumormittel

Info

Publication number: DE2633359B2
Application number: DE2633359A
Authority: DE
Inventors: Yamawaki Ichiro; Yamashita Junichi; Kitazato Kenji; Yasumoto Mitugi; Unemi Norio; Hashimoto Sadao; Fujii Setsuro
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-12-16
Filing date: 1976-07-24
Publication date: 1980-12-04
Also published as: US4080455A; DK346176A; NO762664L; DK137957C; NL162643B; SE7608306L; FI61885B; AU1547576A; GB1501537A; DE2633359C3; NO143903C; FR2335228B1; DE2633359A1; CA1063606A; NL7608537A; FI61885C; SE439159B; FR2335228A1; AU505440B2; FI762166A

Description

Seit Heidelberger et al gefunden haben, daß 5-Fluoruracil das Wachstum von transplantierten Tumoren hemmt (inhibiert) (vgl. z. B. »Cancer Research«, Band 18, Seite 305 [1958]), wurde diese Verbindung als Antitumor-Mitte! für klinische Zwecke verwendet. Wegen seiner hohen Toxizität treten jedoch bei fortgesetzter Verabreichung von 5-Fluoruraci! Nebenwirkuiigen auf, wie z. B. Appetitsverlust. Stomatitis (Mundschleimhautentzündung), Nausea (Übelkeit), Erbrechen und ähnliche Gastrointestinalstörungen, Leukopenie, Thrombocytopenie und ähnliche Störungen im Blut, Störungen in der Leber und in der Niere und dgl.

Es wurden daher umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um diese Nachteile zu überwinden. Dabei wurde gefunden, daß bestimmte 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate eine sehr niedrige Toxizität und einen außergewöhnlich guten Antitumor-Effekt aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind Antitumormittel, welche eine pharmakologisch wirksame Menge mindestens eines 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivates der allgemeinen Formel:

RO

worin R einen geradketligen (unverzweigten) oder verzweigten Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder einen Benzylrest bedeutet, sowie einen üblichen Träger- und Hilfssloff enthalten.

Das erfindungsgemäße Antitumormittel kann in Form von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten für verschiedene Arten der Verabreichung vorliegen. Für die orale Verabreichung stehen Tabletten, Kapseln, weiche Kapseln, Körnchen, Körnchen mit Depotwirkung (mit verzögerter Abgabe), feine Teilchen, Sirupe und dgf. 7tir Verfügung. Zu nichtoralen Präparaten gehören parenteral Lösungen, Suppositorien und dgl. Für die lokale Verabreichung sichcn beispielsweise Salben n\r Verfügung. Im Hinblick auf die Leichtigkeit der Herstellung, der l.agcrbesländigkeit und der Wirksamkeit wird das erfindtingsgemaße Anlitumormittel vorzugsweise in Form von Kapseln, weichen Kapseln, Kornchen. Körnchen mi' Depot-Wirkung (mit verzögerter Abgabe), feinen Körnchen und Suppositorien verwendet.

Beispiele für geeignete Trägerstoffe oder Hilfsstoffe, die für die Herstellung von oralen Präparaten, wie

ι Tabletten, Kapseln, Körnchen, Körnchen mit Depotwirkung (mit verzögerter Wirkstoffabgabe), feinen Körnchen, Sirupen und dgl, verwendet werden können, sind Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethyl-

Ui cellulose. Glycerin, Natriumalginat, Gummiarabieum und dgl. Beispiele für Oberzugsmaterialien für die Körnchen mit Depotwirkung (mit verzögerter Wirkstoffabgabe) sind Äthylcellulose, Copolymeres Methylacrylat/Methylmethacrylat und dgl. Beispiele für

π Trägerstoffe oder Hilfsstoffe für weiche Kapseln sind Speiseöle und Speisefette mit einem Schmelzpunkt von bis zu 40⁰C wie Sesamöl, Rapssamenöl, ein Triglyceridöl mit mittlerer Kettenlänge und dgU.'ewünschtenfalls kann zur Herstellung der Kapseln auch ein oberflächen-

JIi aktives Mittel, ein Suspendiermittel, Siliciumdioxid und dgl, verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffes (der wirksamen Komponente) in den oralen Präparaten kann vorzugsweise 200 bis 500 mg pro Dosierungseinheit betragen.

2i Beispiele für geeignete Träger für die Herstellung von Suppositorien sind Kakaobutter, Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit 12-18 C-Atomen. Die Suppositorien können vorzugsweise 500 bis 1000 mg des

«ι Wirkstoffes (der wirksamen Komponente) pro Stück enthalten.

Die tägliche Dosierung für die oralen Präparate, Suppositorien und dgl. für die systemische Verabreichung kann zweckmäßig 800 bis 1500 mg, bezogen auf

r. den Wirkstoff, betragen.

Beispiele für geeignete Träger für Salben, für die lokale Verabreichung sind flüssiges Paraffin, Cetylalkohol, weißes Vaselin, Squalen, wasserhaltiges Lanolin, Cholesterin, Stearylalkohol und ähnliche öl- oder

4Ii Fettmaterialien. Die Menge des Wirkstoffes (der wirksamen Komponente) in Salben beträgt vorzugsweise 5 bis IOGew.-%.

Die Wirkstoffe, nämlich die 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I.

können beispielsweise hergestellt werden, indem man 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin der Formel

Cl

(II)

mit einem Alkoholat oder Phcnolat der allgemeinen Formel ROM, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und M ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt unter Bildung eines 2.4-disubsliluicrten 5-Fluorpyrimidins der allgemeinen Formel

(III)

worin R clic oben angegebenen Bedeutungen hat, und anschließend das I luorpyrimidin hydrolysiert.

Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on der Formel

(IV)

mit einem Alkoholat oder Phenolat der allgemeinen Formel ROM, worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin der Formel II ist bereits bekannt und beispielsweise in »Collection of Czechoslovak Chemical Communications«, Band 30, Seite 1900 (!965) und dgl. beschrieben.

Das als anderes Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-5-nu«T^rimidin-4-on der Formel IV ist ebenfalls bekannt und beispielsweise im »Journal of Medicinal Chemistry«, Band 8, Seite 253 (1965) und dgl. beschrieben.

Das verwendete Alkoholat oder Phenolat der Formel ROM ist ebenfalls eine bekannte Verbindung, in der das durch M repräsentierte Alkalimetall beispielsweise Natrium oder Kalium sein kann. Diese Verbindung kann leicht hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkohols der Formel ROH mit einer Alkalimeiallvcrbindung, wie metallischem Natrium, metallischem Kalium, Natriumhydrid, .<aliumhydrid oder dgl. In dieser Reaktion wird der Alkohol oder Jas Phenol, wenn er (es) fest ist. vorzugsweise in Form einer Lösung in absolutem Älhyläther, Dioxan. ^enzol oder dgl. verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit gering ist. Beispiels für Gruppen, die durch R in der Formel ROM repräsentiert werden, sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen wie Butyl. Isobulyl, Pentyl oder Hexyl oder ein Benzylrest.

Die Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-fIuorpyrimidin der Formel Il oder das 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on der Formel IV mit einer Verbindung der Formel ROM, worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird vorzugsweise in einem absoluten aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dinxan oder dgl., durchgeführt. Der Alkohol, der als Ausgangsmaterial für die Herstellung von ROM verwendet wird, kann als Lösungsmittel verwendet werden. Die Verbindung ROM wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, die etwa dem 2- bis etwa 3fachen der Molmenge des Pyrimidinderivats der Formel Il oder der Formel IV entspricht Die Umsetzung wird in der Regel bei etwa 50 bis etwa 300⁰C durchgeführt.

Wenn das 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on der Formel IV als Ausgangsmaterial verwendet wird, liefert es direkt eine Verbindung der Formel I. Bei Verwendung von 2,4-Dichlor-5-nuorpyrimidin der Formel Il als Ausgangsinatcrial erhält man zuerst ein Zwischenprodukt, d.h. 2,4-disubstituiertes 5-Fluorpyrimidin der Formel III, das anschließend zu der gewünschten Verbindung der Formel I hydrolysiert wird. Das Zwischenprodukt der Formel III kann hydrolysiert werden, nachdem es isoliert worden ist, oder es kann ohne Isolierung hydrolysiert werden. Das Zwischenprodukt der Formel III wird unter Anwendung eines üblichen Verfahrens, beispielsweise durch Extraktion, Destillation oder Umkristallisation, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt Wenn das Zwischenprodukt ohne vorherige Isolierung, d, h„ wenn es noch in der Reaktionsmischung enthalten ist, hydrolysiert wird, wird

ΐ vorzugsweise das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert, bevor die Hydrolyse durchgeführt wird. Die Hydrolysereaktion kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Zwischenprodukt oder die Reaktionsmischling in Wasser

κι oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder dgl, suspendiert oder gelöst werden. Dann wird eine basische Substanz, wie z. B. ein Hydroxid oder Carbonat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, der Suspension oder

ι ί Lösung zugesetzt, und die Mischung wird in der Regel auf etwa 50 bis etwa 150⁰C erhiizt, wobei nur der Substituent in der 4-Stellung des 2,4-disubstituierten 5-Fluorpyrimidins der Formel III selektiv hydrolysiert wird unter Bildung eines S-Fluorpyrimidin^-on-Deri-

2Ii vats der Formel I. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.

Die Verbindung der Formel I, die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, kann unter Anwendung eines üblichen

2") Verfahrens leicht isoliert (gewonnen) werden. So wird beispielsweise die nach der Reaktion erhaltene Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, zu dein Rückstand wird verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 4 bis 6 einzustellen, und

«ι die Mischung wird anschließend mit Methylenchlorid, Chloroform oder dgl. extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt, und das Konzentrat wird auf übliche Weise, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch Säulenchromatographie, gereinigt wobei leicht die

π Verbindung der Formel I erhalten werden kann.

In den nachfolgend beschriebenen Versuchen wird die Herstellung der 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate beschrieben, während in den weiter unten folgenden Beispielen die Herstellung von erfindungsgemäßen Antiturnormittel beschrieben ist. Auu'e. dem sind in den folgenden Versuchen und Beispielen die Testergebnisse enthalten, die bei der Bestimmung der akuten Toxizität und der pharmakologischen Aktivität (Wirksamkeit) der erfindungsgemäßen Antitumormittel erhalten wurden.

v, Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs auf die nachfolgend angegebenen Beispiele beschränkt ist.

vi Versuch I

9,8 g Kaliummetall wurden in 300 ml absolutem n-3utanol gelöst, zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 16,7 g 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin zugegeben,

-,-) und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 60 bis 70⁰C gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit 300 ml Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser

ho gewaschen, getrocknet und eingeengt Das Konzentrat wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 20,6 g 2,4-Di(n-butoxy)-5-fluorpyrir.iidin in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 85,1% erhielt, Kp. !25bis!26°C/3bis4mm Hg.

ElemcntaranalysefürC|₂H|qN₂O₂F:

Ber.:C 59,49, H 7,90, N 11,56%; gcf.: C 59.69. H 8,19, N 11,27%.

Versuch 2

5,8 g Natriummetall wurden in 300 ml absolutem n-Butanol gelöst, zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 16,7 g 2,4-Dichlor-5-fiuorpyrimidin zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter RückfluG erhitzt Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und zu dem Rückstand wurden 350 ml einer wäßrigen ι n-Kaliumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde gekühlt und zur Entfernung der ätherlöslichen Substanzen 2ma! mit 100 ml Äther extrahiert. Zu der wäßrigen Schicht wurde verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 4 bis 5 einzustellen, wobei Kristalle ausfielen. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 15,5 g weißes kristallines 2-n-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-cn in einer Ausbeute von 83,3%, F. 127 bis

Elementaranalyse RJrCeHuN₂O₂F:

Ber.:C51,61, H 535, N 15,05%;
gef.: C 51,43. H 5.78, N 1437%.

Versuch 3

5,8 g Natriummetall wurden in einer Mischung aus 100 ml Benzylalkohol und 200 ml Toluol gelöst, und zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 16,7 g 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 27,0 g 2,4-Di-(benzyloxy)-5-fluorpyrimidin in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 87,1 % erhielt, Kp. 205 bis 206°C/3 bis 4 mm Hg und F. 485 bis 495° C

Elementaranalyse WrCi₈Hi₅N₂O₂F:

Ber.:C69,67, H 4,87, N 9,03%;
gef.: C 69,94, H 5,06, N 8,75%.

Versuch 4

5,8 g Natriummetall wurden in 300 ml absolutem η-Butan gelöst, und zu der d,"bei erhaltenen Lösung wurden 143 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zugegeben, und die Mischung wurde in einem verschlossenen Rohr 5 Stunden lang auf 140 bis I5O°C erhitzt, um die Umsetzung zu bewirken. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert, zu dem Rückstand Wurden 50 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert der Mischung wurde auf 4 bis 5 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die aus Äthanol umkristallisiert wurden; dabei erhielt man 17,1 g weißes kristallines 2-n-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-on in einer Ausbeute von 913%. F. 127 bis 129° C.

Elementaranalyse für Ce

Ber.:C5!,61, 1+5,95, N 15,05%r
gef,; C 51,40, H 5,80, N 15,00%,

Versuch 5

300 ml absolutes sec.-Butanol. 5,8 g Natriummetall und 14,9 g 2-Chlor 5-fluorpyrimidin-4-on wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 behandelt, wobei ivan Kristalle erhielt, di - dann aus einem Wasser/Äthanol-Gcmisch umkristallisiert wurden; dabei erhicli man 17,0 g weißes kristallines 2-sec.-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-cn in einer Ausbeute von 91,4%. F. 104 bis 105"C.

Elemeniaranalyse für CbH π N₃O₂F:

Ber.:C51,61, H 5,95, N 15.05%;
gef.: C 51,43. H 5,80, N 15.21%.

Versuche 6 bis 7

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde wiederholt, in wobei anstelle von n-Butanol n-Pentanol, n-Hexanol verwendet wurde, um die gewünschten Verbindungen herzustellen. Die Eigenschaften und Ausbeuten der dabei erhaltenen Verbindungen sind nachfolgend angegeben:

2-n-Pentyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on, F. 117 bis 118°C.
Ausbeute 90,3%

Elementaranalyse für ChHmN₂O₂F:

Ben: C 655, H 5339, N 13.990/· ■
gef.: C 6.63. H 53.91. N 1 3,79m*·;

2-n-Hexyloxy-5-ΓIUorpyrimidin-4-on, F. 114 bis 115°C.
Ausbeute 86.1 %

-"' Elc.Tientaranalyse für CmH 15N₂O₂F:

Ber.:C56.06. H 7,06. N 13.08%;
gef.: C 55.44, H 736. N 1234%.

Versuch 8

100 ml Benzylalkohol und 7,2 g Natriumhydrid wurden zu 100 ml absolutem Toluol zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Ruckfluß erhitzt. Danach wurden 143 g 2-Chlor-5-iluorpy.-imidin-4-on zu

;"> der dabei erhaltenen Reaktionsmischung zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde in einem verschlossenen Rohr 6 Stunden lang auf 140 bis 150⁰C erhitzt, um die Umsetzung zu bewirken. Die Rerktiorsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 weiterbehandelt, wobei man 17.2 g weißes kristallines 2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on in einer Ausbeute von 78.2% erhielt, F. 146 bis 147°C.

Elementaranalyse für Ci 1H₉N₂O₂F:

-, Ben: C 60.00. H 4.12. N ! 2.72%;
gef.: C 60.21, H 4,08, N 1255%.

Beispiel 1

6 g Magnesiumstearat und 44 g Lactose wurden

-><> gründlich gerührt zur Herstellung einer einheitlichen Mischung, zu der 50 g Lactose und 100 g kristalline Cellulose zugegeben wurden, und die Masse wurde gerührt. Dann wurden 200 g feinteiliges 2-n-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-on mit der dabei erhaltenen Mischung

ν, gemischt, wobH ein pulverförmiges Präparat erhalten wurde. Das Präparat wurde eingekapselt unter Bildung von Kapseln, die jeweils 400 mg des pulvcrförmigen Präparats enthielten.

Beispiel 2

3 g Magnesiumstearat, IO g Carboxymefhylcellulosecalcium und 44 g kristalline Cellulose wurden gerührt zur Bildung einer einheitlichen Mischung, dieser wurden dann 250 g feinteiliges 2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidinh'i 4-on zugemisch. Die Mischung wurde unter Verwendung einer Zerteilungsvorrichtung zerteilt, dann unter Verwendung eines Oszillators, der mit einem Sieb Nr. 10 ausgestattet war. granuliert, und die Körnchen wurden

durch ein Sieb Nr. 30 abgetrennt. 3 g Magncsiiimstcurat wurden zu den auf dem Sieb zurückbleibenden Körnchen zugegeben, und die Mischung wurde /ji Rohtabletten verarbeitet, wobei jede Tablette ein Gewicht von 310 mg halte. Die Tabletten können mit Zucker oder mit einem Film überzogen werden.

H e i s ρ ι e I 3

4 kg feintciligcs 2-n-Butoxy-5-fluorpvnmidin-4-on. 3 kg Maisstärke. 1.5 kg Lactose und 1.4 kg weißer Zucker wurden in eine Diirchlaufbcschkhtiitigsvorrichtung eingeführt und 1 5 Minuten lang miteinander gemischt, liine Lösung von 200 g Carboxymethylcellulose in 15 ml 30%igcm Methanol wurde durch Sprühbcschiehuing auf das fließende Pulver in einer Menge \on 10 g. berechnet als Carboxymethylcellulosenatrium. pro 990 g Pulver aufgebracht. Die dabei erhaltene Masse wurde getrocknet und gesiebt, wobei man feine Teilchen r.hie!¹.

2-!ν!?ιϋί

pro g Teilchen enthielten.

Beispiel

2 kg feintciligcs 2-ii-Buto\v-5-fluorpyriinidin-4-on wurden mit 3 kg eines F'ettsäuretnghcends mit einer mittleren Kettcnlänge gleichmäßig gemischt, und die Mischurg wurde in weichen Kapseln eingeschlossen, die jeweils 200 mg 2-ii-Hutoxy-5-fliu>rp>riniiclin-4-oti enthielten.

Beispiel 5

2.5 kg Lactose. 1.4") kg Stärke und 5 kg 2-Ben/vlo\v-5-fluorpyrimidin-4-on wurden miteinander gemischt. Lind zu der dabei erhaltenen Mischung wurden 500 ml einer lO'Voigen alkoholischen Lösung von Hulroxypropylcellulose zugegeben, und die feuchte Mischung wurde granuliert. Die Körnchen w urden getrocknet und gesiebt. Die Körnchen wurden in einen Durchlaufbcschichter eingeführt, und eine lO'Voige Lösung von Äthyleel'ulosc in einem CH>CI.>/n-Hexan-Gcmisch (Gewichtsverhältnis I : I) wurde in einer Men^e von 100 g. berechnet pro 900 g Kornchen, auf die Körnchen aufgesprüht, wobei Körnchen mit Depotwirkung (mit verzögerter Abgabe) erhalten wurden. Wenn das körnige Präparat einem Auflösungstest unterworfen wurde, wurde festgestellt, daß es das 2-Benzyloxy-5-l;'iorpyrimidin-4-on über einen Zeitraum von 18 Stunden abgab.

Beispiel b

1400 g Mischungen von Mono-. Di- und Ί riglyzcriden von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit 12-18 C-Atomen wurden durch Erhitzen auf 60 C geschmolzen, und in kleinen Portionen wurden 7 50 i: feintciligcs 2-Benzyloxy-5-fliiorpyrimkiin-4-on zu der geschmolzenen Masse zugegeben, wobei nach dem Rühren eine einheitliche Mischung erhalten wurde. Die Mischung wurde dann auf 40 C abgekühlt und anschließend jeweils in einer bestimmten Menge in 10 Kunststoffbehälter gegeben. Die Behälter wurden durch einen Kühlbehälter von 15 bis 20 C geleitel, wobei ihr Inhalt erstarrte. Die Öffnung jedes Behälters wurde versiegelt /ur Herstellung von Supposiioricn.

Beispiel 7

lOOg flüssiges Paraffin. 50g Cenlalkohol und 797 g Vaseline wurden bei einer Temperatur von 80 C geschmolzen, und zu der geschmolzenen Mischung wurden unter gründlichem Rühren 3 g Cholesterin und 50 g fcinteiliges 2 -Ben/yloxy-5-fluorp> rimidin-4-on zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, und nach dem Aushärten bis zu einer geeigneten Härte wurde die Mischung ir i-inen Behälter eingefüllt zur Herstellung einer Salbe.

Die pharmakologisch wirksamen Verbindung wurden unter Anwendung der nachfolgen·! beschriebenen Verfahren auf ihre akute Toxizilät und ihre Antitumorwirkung hin untersucht.

Akute Towität

Die Verbindung wurde oral an Mäuse verabreicht, und die Mäuse wurden 3 Tage. 1 Woche. 2 Wochen und 3 Wochen später auf die Mortalität hin untersucht, ausgedrückt durch die LDv.. berechnet nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben, die auch die Ergebnisse zeigt, die auf die gleiche Weise wie oben, jedoch unter Verwendung von 5-Fluoruracil als Vergleichssubstanz, erhalten wurden.

Tabelle I

N'crhiiuliiim

LI);,, fin mg/kgι

Bohandliingsdaucr

Taue I Woche

2 Wochen	.< Wochen
945	945
894	894
930	920
925	925
950	950
145	115

2-n-Butoxy-5-riuorpyrimidin^t-on
2-Benzyloxy-5-fluorpy rimidin-4-on
2-scc-Butoxy-5-fluorpy rimidin-4-on
2-n-Pentylo.\y-5-fluorpyrimidin-J-on
2-n-IIexyloxy-5-f!uorpyrimidin-4-on
5-Fluoruracil (zum Vergleich)

945
894
930
925
950
200

Antitumor-Effekt aufeinanderfolgenden Tagen jeweils lmal pro Tag ein

SxIO⁶ Zellen eines Ehrlich-Carcinoms oder Sarcoms b5 5-Fluorpyrimidin-4-on-derivat oral verabreicht. Am 10.

180 wurden subcutan auf eine Maus transpiantiert. 24 Stunden nach der Transplantation und während des anschließenden Zeitraums wurde dem Versuchstier an 7 tag FIaCu uCr transplantation würuC u3S \JcWiCfit dcS Tumors in dem Versuchstier gemessen, um den Prozentsatz der Inhibierung (Hemmung) zu bestimmen.

die durch die verabreichte Verbindung im Verhältnis /u dem Gewicht des Tumors in der Vergleichst:!lippe er/ielt wurde. Die dabei erhaltenen l.rgebnisse sind in der folgenden Tabelle Il angegeben, die auch die

Tabelle Il

l'rgebnissc /cigt. die iiiif die gleiche Weise wie oben. jedoch unter Verwendung von 5-Fluoriiracil al:> Vcrgleichsverbindung, erhalten wurden.

Verbindung

2-n-Huto\y-

vlluor-

|iyrimidin-4-on

2-Hcn/yloxy-

yllii,.;.

pyrimiilin-4-on

^ I liioruracil

ι/um Vergleich)

¹X)

l'ro/cntsiil/ der Inhihicriing (Hemmung) f%(

I lirlich- S.TLi Ciiri inoin

IS(I

M Ί2

52 70

61 64

Claims

Patentanspruch:

Antitumormittel enthaltend eine 5-Fluorpyrimidin-4-on-Verbindung der allgemeinen Formel

RO

worin R einen geradkettigen oder verzweigten Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest oder einen Benzylresi bedeutet.