DE2633359B2 - 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate enthaltende Antitumormittel - Google Patents
5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate enthaltende AntitumormittelInfo
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Description
Seit Heidelberger et al gefunden haben, daß 5-Fluoruracil das Wachstum von transplantierten
Tumoren hemmt (inhibiert) (vgl. z. B. »Cancer Research«, Band 18, Seite 305 [1958]), wurde diese
Verbindung als Antitumor-Mitte! für klinische Zwecke
verwendet. Wegen seiner hohen Toxizität treten jedoch bei fortgesetzter Verabreichung von 5-Fluoruraci!
Nebenwirkuiigen auf, wie z. B. Appetitsverlust. Stomatitis (Mundschleimhautentzündung), Nausea (Übelkeit),
Erbrechen und ähnliche Gastrointestinalstörungen, Leukopenie, Thrombocytopenie und ähnliche Störungen im Blut, Störungen in der Leber und in der Niere
und dgl.
Es wurden daher umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um diese Nachteile zu überwinden. Dabei
wurde gefunden, daß bestimmte 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate eine sehr niedrige Toxizität und einen
außergewöhnlich guten Antitumor-Effekt aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Antitumormittel, welche eine pharmakologisch wirksame Menge mindestens eines 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivates der
allgemeinen Formel:
RO
worin R einen geradketligen (unverzweigten) oder verzweigten Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder einen Benzylrest bedeutet, sowie einen üblichen Träger- und
Hilfssloff enthalten.
Das erfindungsgemäße Antitumormittel kann in Form von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten
für verschiedene Arten der Verabreichung vorliegen. Für die orale Verabreichung stehen Tabletten, Kapseln,
weiche Kapseln, Körnchen, Körnchen mit Depotwirkung (mit verzögerter Abgabe), feine Teilchen, Sirupe
und dgf. 7tir Verfügung. Zu nichtoralen Präparaten
gehören parenteral Lösungen, Suppositorien und dgl. Für die lokale Verabreichung sichcn beispielsweise
Salben n\r Verfügung. Im Hinblick auf die Leichtigkeit
der Herstellung, der l.agcrbesländigkeit und der Wirksamkeit wird das erfindtingsgemaße Anlitumormittel vorzugsweise in Form von Kapseln, weichen
Kapseln, Kornchen. Körnchen mi' Depot-Wirkung (mit
verzögerter Abgabe), feinen Körnchen und Suppositorien verwendet.
Beispiele für geeignete Trägerstoffe oder Hilfsstoffe, die für die Herstellung von oralen Präparaten, wie
ι Tabletten, Kapseln, Körnchen, Körnchen mit Depotwirkung (mit verzögerter Wirkstoffabgabe), feinen Körnchen, Sirupen und dgl, verwendet werden können, sind
Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethyl-
Ui cellulose. Glycerin, Natriumalginat, Gummiarabieum
und dgl. Beispiele für Oberzugsmaterialien für die Körnchen mit Depotwirkung (mit verzögerter Wirkstoffabgabe) sind Äthylcellulose, Copolymeres Methylacrylat/Methylmethacrylat und dgl. Beispiele für
π Trägerstoffe oder Hilfsstoffe für weiche Kapseln sind Speiseöle und Speisefette mit einem Schmelzpunkt von
bis zu 400C wie Sesamöl, Rapssamenöl, ein Triglyceridöl mit mittlerer Kettenlänge und dgU.'ewünschtenfalls
kann zur Herstellung der Kapseln auch ein oberflächen-
JIi aktives Mittel, ein Suspendiermittel, Siliciumdioxid und
dgl, verwendet werden. Die Menge des Wirkstoffes (der
wirksamen Komponente) in den oralen Präparaten kann vorzugsweise 200 bis 500 mg pro Dosierungseinheit betragen.
2i Beispiele für geeignete Träger für die Herstellung von
Suppositorien sind Kakaobutter, Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit 12-18 C-Atomen. Die Suppositorien können vorzugsweise 500 bis 1000 mg des
«ι Wirkstoffes (der wirksamen Komponente) pro Stück
enthalten.
Die tägliche Dosierung für die oralen Präparate, Suppositorien und dgl. für die systemische Verabreichung kann zweckmäßig 800 bis 1500 mg, bezogen auf
r. den Wirkstoff, betragen.
Beispiele für geeignete Träger für Salben, für die
lokale Verabreichung sind flüssiges Paraffin, Cetylalkohol, weißes Vaselin, Squalen, wasserhaltiges Lanolin,
Cholesterin, Stearylalkohol und ähnliche öl- oder
4Ii Fettmaterialien. Die Menge des Wirkstoffes (der
wirksamen Komponente) in Salben beträgt vorzugsweise 5 bis IOGew.-%.
Die Wirkstoffe, nämlich die 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I.
können beispielsweise hergestellt werden, indem man
2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin der Formel
Cl
(II)
mit einem Alkoholat oder Phcnolat der allgemeinen
Formel ROM, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und M ein Alkalimetall bedeutet,
umsetzt unter Bildung eines 2.4-disubsliluicrten 5-Fluorpyrimidins der allgemeinen Formel
(III)
worin R clic oben angegebenen Bedeutungen hat, und
anschließend das I luorpyrimidin hydrolysiert.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man
2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on der Formel
(IV)
mit einem Alkoholat oder Phenolat der allgemeinen Formel ROM, worin R und M die oben angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin der Formel II ist bereits bekannt und
beispielsweise in »Collection of Czechoslovak Chemical Communications«, Band 30, Seite 1900 (!965) und dgl.
beschrieben.
Das als anderes Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-5-nu«T^rimidin-4-on der Formel IV ist ebenfalls bekannt und beispielsweise im »Journal of
Medicinal Chemistry«, Band 8, Seite 253 (1965) und dgl. beschrieben.
Das verwendete Alkoholat oder Phenolat der Formel ROM ist ebenfalls eine bekannte Verbindung, in der das
durch M repräsentierte Alkalimetall beispielsweise Natrium oder Kalium sein kann. Diese Verbindung kann
leicht hergestellt werden durch Umsetzung eines Alkohols der Formel ROH mit einer Alkalimeiallvcrbindung, wie metallischem Natrium, metallischem Kalium,
Natriumhydrid, .<aliumhydrid oder dgl. In dieser
Reaktion wird der Alkohol oder Jas Phenol, wenn er (es) fest ist. vorzugsweise in Form einer Lösung in
absolutem Älhyläther, Dioxan. ^enzol oder dgl.
verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit gering ist. Beispiels für Gruppen, die durch R in
der Formel ROM repräsentiert werden, sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen wie Butyl. Isobulyl,
Pentyl oder Hexyl oder ein Benzylrest.
Die Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-fIuorpyrimidin der Formel Il oder das 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on der
Formel IV mit einer Verbindung der Formel ROM, worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen
haben, wird vorzugsweise in einem absoluten aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dinxan oder
dgl., durchgeführt. Der Alkohol, der als Ausgangsmaterial für die Herstellung von ROM verwendet wird, kann
als Lösungsmittel verwendet werden. Die Verbindung ROM wird vorzugsweise in einer Menge verwendet, die
etwa dem 2- bis etwa 3fachen der Molmenge des Pyrimidinderivats der Formel Il oder der Formel IV
entspricht Die Umsetzung wird in der Regel bei etwa 50 bis etwa 3000C durchgeführt.
Wenn das 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on der Formel
IV als Ausgangsmaterial verwendet wird, liefert es direkt eine Verbindung der Formel I. Bei Verwendung
von 2,4-Dichlor-5-nuorpyrimidin der Formel Il als
Ausgangsinatcrial erhält man zuerst ein Zwischenprodukt, d.h. 2,4-disubstituiertes 5-Fluorpyrimidin der
Formel III, das anschließend zu der gewünschten Verbindung der Formel I hydrolysiert wird. Das
Zwischenprodukt der Formel III kann hydrolysiert werden, nachdem es isoliert worden ist, oder es kann
ohne Isolierung hydrolysiert werden. Das Zwischenprodukt der Formel III wird unter Anwendung eines
üblichen Verfahrens, beispielsweise durch Extraktion, Destillation oder Umkristallisation, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt Wenn das Zwischenprodukt ohne
vorherige Isolierung, d, h„ wenn es noch in der Reaktionsmischung enthalten ist, hydrolysiert wird, wird
ΐ vorzugsweise das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abdestilliert, bevor die Hydrolyse durchgeführt
wird. Die Hydrolysereaktion kann auf übliche Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Zwischenprodukt oder die Reaktionsmischling in Wasser
κι oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder dgl, suspendiert oder gelöst werden. Dann wird eine basische Substanz,
wie z. B. ein Hydroxid oder Carbonat eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, der Suspension oder
ι ί Lösung zugesetzt, und die Mischung wird in der Regel
auf etwa 50 bis etwa 1500C erhiizt, wobei nur der
Substituent in der 4-Stellung des 2,4-disubstituierten 5-Fluorpyrimidins der Formel III selektiv hydrolysiert
wird unter Bildung eines S-Fluorpyrimidin^-on-Deri-
2Ii vats der Formel I. Das Fortschreiten der Reaktion kann
durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.
Die Verbindung der Formel I, die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt worden ist, kann unter Anwendung eines üblichen
2") Verfahrens leicht isoliert (gewonnen) werden. So wird
beispielsweise die nach der Reaktion erhaltene Mischung zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, zu
dein Rückstand wird verdünnte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 4 bis 6 einzustellen, und
«ι die Mischung wird anschließend mit Methylenchlorid, Chloroform oder dgl. extrahiert. Der Extrakt wird
eingeengt, und das Konzentrat wird auf übliche Weise, beispielsweise durch Umkristallisation oder durch
Säulenchromatographie, gereinigt wobei leicht die
π Verbindung der Formel I erhalten werden kann.
In den nachfolgend beschriebenen Versuchen wird
die Herstellung der 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate beschrieben, während in den weiter unten folgenden
Beispielen die Herstellung von erfindungsgemäßen
Antiturnormittel beschrieben ist. Auu'e. dem sind in den
folgenden Versuchen und Beispielen die Testergebnisse enthalten, die bei der Bestimmung der akuten Toxizität
und der pharmakologischen Aktivität (Wirksamkeit) der erfindungsgemäßen Antitumormittel erhalten wurden.
v, Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung
keineswegs auf die nachfolgend angegebenen Beispiele beschränkt ist.
vi Versuch I
9,8 g Kaliummetall wurden in 300 ml absolutem n-3utanol gelöst, zu der dabei erhaltenen Lösung
wurden 16,7 g 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin zugegeben,
-,-) und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei 60 bis 700C
gerührt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, zu dem Rückstand wurden 50 ml Wasser
zugegeben, und die Mischung wurde mit 300 ml Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde mit Wasser
ho gewaschen, getrocknet und eingeengt Das Konzentrat
wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 20,6 g 2,4-Di(n-butoxy)-5-fluorpyrir.iidin in Form eines
farblosen Öls in einer Ausbeute von 85,1% erhielt, Kp. !25bis!26°C/3bis4mm Hg.
ElemcntaranalysefürC|2H|qN2O2F:
Ber.:C 59,49, H 7,90, N 11,56%;
gcf.: C 59.69. H 8,19, N 11,27%.
Versuch 2
5,8 g Natriummetall wurden in 300 ml absolutem n-Butanol gelöst, zu der dabei erhaltenen Lösung
wurden 16,7 g 2,4-Dichlor-5-fiuorpyrimidin zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter RückfluG
erhitzt Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und zu dem Rückstand wurden 350 ml einer
wäßrigen ι n-Kaliumhydroxidlösung zugegeben, und
die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde gekühlt und zur Entfernung der
ätherlöslichen Substanzen 2ma! mit 100 ml Äther extrahiert. Zu der wäßrigen Schicht wurde verdünnte
Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 4 bis 5 einzustellen, wobei Kristalle ausfielen. Das
Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 15,5 g weißes kristallines 2-n-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-cn
in einer Ausbeute von 83,3%, F. 127 bis
Elementaranalyse RJrCeHuN2O2F:
Ber.:C51,61, H 535, N 15,05%;
gef.: C 51,43. H 5.78, N 1437%.
gef.: C 51,43. H 5.78, N 1437%.
Versuch 3
5,8 g Natriummetall wurden in einer Mischung aus 100 ml Benzylalkohol und 200 ml Toluol gelöst, und zu
der dabei erhaltenen Lösung wurden 16,7 g 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin
zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die dabei
erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck
destilliert, wobei man 27,0 g 2,4-Di-(benzyloxy)-5-fluorpyrimidin in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute
von 87,1 % erhielt, Kp. 205 bis 206°C/3 bis 4 mm Hg und F. 485 bis 495° C
Elementaranalyse WrCi8Hi5N2O2F:
Ber.:C69,67, H 4,87, N 9,03%;
gef.: C 69,94, H 5,06, N 8,75%.
gef.: C 69,94, H 5,06, N 8,75%.
Versuch 4
5,8 g Natriummetall wurden in 300 ml absolutem η-Butan gelöst, und zu der d,"bei erhaltenen Lösung
wurden 143 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on zugegeben, und die Mischung wurde in einem verschlossenen
Rohr 5 Stunden lang auf 140 bis I5O°C erhitzt, um die Umsetzung zu bewirken. Das Lösungsmittel wurde aus
der Reaktionsmischung abdestilliert, zu dem Rückstand Wurden 50 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert der
Mischung wurde auf 4 bis 5 eingestellt, wobei Kristalle ausfielen, die aus Äthanol umkristallisiert wurden; dabei
erhielt man 17,1 g weißes kristallines 2-n-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-on
in einer Ausbeute von 913%. F. 127 bis 129° C.
Elementaranalyse für Ce
Ber.:C5!,61, 1+5,95, N 15,05%r
gef,; C 51,40, H 5,80, N 15,00%,
gef,; C 51,40, H 5,80, N 15,00%,
Versuch 5
300 ml absolutes sec.-Butanol. 5,8 g Natriummetall
und 14,9 g 2-Chlor 5-fluorpyrimidin-4-on wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 behandelt, wobei ivan
Kristalle erhielt, di - dann aus einem Wasser/Äthanol-Gcmisch umkristallisiert wurden; dabei erhicli man
17,0 g weißes kristallines 2-sec.-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-cn in einer Ausbeute von 91,4%. F. 104 bis 105"C.
Elemeniaranalyse für CbH π N3O2F:
Ber.:C51,61, H 5,95, N 15.05%;
gef.: C 51,43. H 5,80, N 15.21%.
gef.: C 51,43. H 5,80, N 15.21%.
Versuche 6 bis 7
Das Verfahren des Beispiels 6 wurde wiederholt, in wobei anstelle von n-Butanol n-Pentanol, n-Hexanol
verwendet wurde, um die gewünschten Verbindungen herzustellen. Die Eigenschaften und Ausbeuten der
dabei erhaltenen Verbindungen sind nachfolgend angegeben:
2-n-Pentyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on, F. 117 bis 118°C.
Ausbeute 90,3%
Ausbeute 90,3%
Elementaranalyse für ChHmN2O2F:
Ben: C 655, H 5339, N 13.990/· ■
gef.: C 6.63. H 53.91. N 1 3,79m*·;
gef.: C 6.63. H 53.91. N 1 3,79m*·;
2-n-Hexyloxy-5-ΓIUorpyrimidin-4-on, F. 114 bis 115°C.
Ausbeute 86.1 %
Ausbeute 86.1 %
-"' Elc.Tientaranalyse für CmH 15N2O2F:
Ber.:C56.06. H 7,06. N 13.08%;
gef.: C 55.44, H 736. N 1234%.
gef.: C 55.44, H 736. N 1234%.
Versuch 8
100 ml Benzylalkohol und 7,2 g Natriumhydrid wurden
zu 100 ml absolutem Toluol zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Ruckfluß erhitzt.
Danach wurden 143 g 2-Chlor-5-iluorpy.-imidin-4-on zu
;"> der dabei erhaltenen Reaktionsmischung zugegeben,
und die erhaltene Mischung wurde in einem verschlossenen Rohr 6 Stunden lang auf 140 bis 1500C erhitzt, um
die Umsetzung zu bewirken. Die Rerktiorsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6
weiterbehandelt, wobei man 17.2 g weißes kristallines 2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on in einer Ausbeute
von 78.2% erhielt, F. 146 bis 147°C.
Elementaranalyse für Ci 1H9N2O2F:
-, Ben: C 60.00. H 4.12. N ! 2.72%;
gef.: C 60.21, H 4,08, N 1255%.
gef.: C 60.21, H 4,08, N 1255%.
6 g Magnesiumstearat und 44 g Lactose wurden
-><> gründlich gerührt zur Herstellung einer einheitlichen
Mischung, zu der 50 g Lactose und 100 g kristalline Cellulose zugegeben wurden, und die Masse wurde
gerührt. Dann wurden 200 g feinteiliges 2-n-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-on
mit der dabei erhaltenen Mischung
ν, gemischt, wobH ein pulverförmiges Präparat erhalten
wurde. Das Präparat wurde eingekapselt unter Bildung von Kapseln, die jeweils 400 mg des pulvcrförmigen
Präparats enthielten.
3 g Magnesiumstearat, IO g Carboxymefhylcellulosecalcium
und 44 g kristalline Cellulose wurden gerührt zur Bildung einer einheitlichen Mischung, dieser wurden
dann 250 g feinteiliges 2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidinh'i
4-on zugemisch. Die Mischung wurde unter Verwendung einer Zerteilungsvorrichtung zerteilt, dann unter
Verwendung eines Oszillators, der mit einem Sieb Nr. 10 ausgestattet war. granuliert, und die Körnchen wurden
durch ein Sieb Nr. 30 abgetrennt. 3 g Magncsiiimstcurat
wurden zu den auf dem Sieb zurückbleibenden
Körnchen zugegeben, und die Mischung wurde /ji
Rohtabletten verarbeitet, wobei jede Tablette ein Gewicht von 310 mg halte. Die Tabletten können mit
Zucker oder mit einem Film überzogen werden.
H e i s ρ ι e I 3
4 kg feintciligcs 2-n-Butoxy-5-fluorpvnmidin-4-on.
3 kg Maisstärke. 1.5 kg Lactose und 1.4 kg weißer Zucker wurden in eine Diirchlaufbcschkhtiitigsvorrichtung
eingeführt und 1 5 Minuten lang miteinander gemischt, liine Lösung von 200 g Carboxymethylcellulose
in 15 ml 30%igcm Methanol wurde durch Sprühbcschiehuing
auf das fließende Pulver in einer Menge \on 10 g. berechnet als Carboxymethylcellulosenatrium. pro
990 g Pulver aufgebracht. Die dabei erhaltene Masse wurde getrocknet und gesiebt, wobei man feine Teilchen
r.hie!1.
2-!ν!?ιϋί
pro g Teilchen enthielten.
2 kg feintciligcs 2-ii-Buto\v-5-fluorpyriinidin-4-on
wurden mit 3 kg eines F'ettsäuretnghcends mit einer
mittleren Kettcnlänge gleichmäßig gemischt, und die
Mischurg wurde in weichen Kapseln eingeschlossen, die
jeweils 200 mg 2-ii-Hutoxy-5-fliu>rp>riniiclin-4-oti enthielten.
2.5 kg Lactose. 1.4") kg Stärke und 5 kg 2-Ben/vlo\v-5-fluorpyrimidin-4-on
wurden miteinander gemischt. Lind zu der dabei erhaltenen Mischung wurden 500 ml
einer lO'Voigen alkoholischen Lösung von Hulroxypropylcellulose
zugegeben, und die feuchte Mischung wurde granuliert. Die Körnchen w urden getrocknet und
gesiebt. Die Körnchen wurden in einen Durchlaufbcschichter eingeführt, und eine lO'Voige Lösung von
Äthyleel'ulosc in einem CH>CI.>/n-Hexan-Gcmisch (Gewichtsverhältnis
I : I) wurde in einer Men^e von 100 g.
berechnet pro 900 g Kornchen, auf die Körnchen
aufgesprüht, wobei Körnchen mit Depotwirkung (mit verzögerter Abgabe) erhalten wurden. Wenn das
körnige Präparat einem Auflösungstest unterworfen wurde, wurde festgestellt, daß es das 2-Benzyloxy-5-l;'iorpyrimidin-4-on
über einen Zeitraum von 18 Stunden abgab.
1400 g Mischungen von Mono-. Di- und Ί riglyzcriden
von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit 12-18
C-Atomen wurden durch Erhitzen auf 60 C geschmolzen,
und in kleinen Portionen wurden 7 50 i: feintciligcs
2-Benzyloxy-5-fliiorpyrimkiin-4-on zu der geschmolzenen
Masse zugegeben, wobei nach dem Rühren eine einheitliche Mischung erhalten wurde. Die Mischung
wurde dann auf 40 C abgekühlt und anschließend jeweils in einer bestimmten Menge in 10 Kunststoffbehälter
gegeben. Die Behälter wurden durch einen Kühlbehälter von 15 bis 20 C geleitel, wobei ihr Inhalt
erstarrte. Die Öffnung jedes Behälters wurde versiegelt /ur Herstellung von Supposiioricn.
lOOg flüssiges Paraffin. 50g Cenlalkohol und 797 g
Vaseline wurden bei einer Temperatur von 80 C geschmolzen, und zu der geschmolzenen Mischung
wurden unter gründlichem Rühren 3 g Cholesterin und 50 g fcinteiliges 2 -Ben/yloxy-5-fluorp>
rimidin-4-on zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei
Raumtemperatur stehengelassen, und nach dem Aushärten
bis zu einer geeigneten Härte wurde die Mischung ir i-inen Behälter eingefüllt zur Herstellung
einer Salbe.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindung wurden
unter Anwendung der nachfolgen·! beschriebenen Verfahren auf ihre akute Toxizilät und ihre Antitumorwirkung
hin untersucht.
Akute Towität
Die Verbindung wurde oral an Mäuse verabreicht, und die Mäuse wurden 3 Tage. 1 Woche. 2 Wochen und
3 Wochen später auf die Mortalität hin untersucht, ausgedrückt durch die LDv.. berechnet nach dem
Verfahren von Litchfield und Wilcoxon. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I
angegeben, die auch die Ergebnisse zeigt, die auf die
gleiche Weise wie oben, jedoch unter Verwendung von 5-Fluoruracil als Vergleichssubstanz, erhalten wurden.
N'crhiiuliiim
LI);,, fin mg/kgι
Bohandliingsdaucr
Taue I Woche
2 Wochen | .< Wochen |
945 | 945 |
894 | 894 |
930 | 920 |
925 | 925 |
950 | 950 |
145 | 115 |
2-n-Butoxy-5-riuorpyrimidin^t-on
2-Benzyloxy-5-fluorpy rimidin-4-on
2-scc-Butoxy-5-fluorpy rimidin-4-on
2-n-Pentylo.\y-5-fluorpyrimidin-J-on
2-n-IIexyloxy-5-f!uorpyrimidin-4-on
5-Fluoruracil (zum Vergleich)
2-Benzyloxy-5-fluorpy rimidin-4-on
2-scc-Butoxy-5-fluorpy rimidin-4-on
2-n-Pentylo.\y-5-fluorpyrimidin-J-on
2-n-IIexyloxy-5-f!uorpyrimidin-4-on
5-Fluoruracil (zum Vergleich)
945
894
930
925
950
200
894
930
925
950
200
Antitumor-Effekt aufeinanderfolgenden Tagen jeweils lmal pro Tag ein
SxIO6 Zellen eines Ehrlich-Carcinoms oder Sarcoms b5 5-Fluorpyrimidin-4-on-derivat oral verabreicht. Am 10.
180 wurden subcutan auf eine Maus transpiantiert. 24
Stunden nach der Transplantation und während des anschließenden Zeitraums wurde dem Versuchstier an 7
tag FIaCu uCr transplantation würuC u3S \JcWiCfit dcS
Tumors in dem Versuchstier gemessen, um den Prozentsatz der Inhibierung (Hemmung) zu bestimmen.
die durch die verabreichte Verbindung im Verhältnis /u
dem Gewicht des Tumors in der Vergleichst:!lippe
er/ielt wurde. Die dabei erhaltenen l.rgebnisse sind in
der folgenden Tabelle Il angegeben, die auch die
l'rgebnissc /cigt. die iiiif die gleiche Weise wie oben.
jedoch unter Verwendung von 5-Fluoriiracil al:>
Vcrgleichsverbindung, erhalten wurden.
Verbindung
2-n-Huto\y-
vlluor-
|iyrimidin-4-on
2-Hcn/yloxy-
yllii,.;.
pyrimiilin-4-on
^ I liioruracil
ι/um Vergleich)
1X)
l'ro/cntsiil/
der Inhihicriing
(Hemmung) f%(
I lirlich- S.TLi
Ciiri inoin
IS(I
M Ί2
52 70
61 64
Claims (1)
- Patentanspruch:Antitumormittel enthaltend eine 5-Fluorpyrimidin-4-on-Verbindung der allgemeinen FormelROworin R einen geradkettigen oder verzweigten Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest oder einen Benzylresi bedeutet.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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