NO143903B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-fluorpyrimidin-4-on-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-fluorpyrimidin-4-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO143903B NO143903B NO762664A NO762664A NO143903B NO 143903 B NO143903 B NO 143903B NO 762664 A NO762664 A NO 762664A NO 762664 A NO762664 A NO 762664A NO 143903 B NO143903 B NO 143903B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fluoropyrimidin
- mixture
- fluoropyrimidine
- added
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- NBAHQCCWEKHGTD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrimidin-6-one Chemical class OC1=NC=NC=C1F NBAHQCCWEKHGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- FHTLMXYURUPWJB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound FC1=CN=C(Cl)NC1=O FHTLMXYURUPWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- -1 2,4-disubstituted 5-Fluoropyrimidine Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- LTFHAQJWOBCJPP-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-5-fluoro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCCOC1=NC=C(F)C(=O)N1 LTFHAQJWOBCJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBVXJWHEULFSCQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,4-dihexadecoxypyrimidine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=NC=C(F)C(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=N1 ZBVXJWHEULFSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOOGPQBMLMDC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(F)=CN=C1OC1=CC=CC=C1 MEKOOGPQBMLMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- GUOQLUIIMWBYKW-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yloxy-5-fluoro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCC(C)OC1=NC=C(F)C(=O)N1 GUOQLUIIMWBYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBAUQFXQXTWHB-UHFFFAOYSA-N 2-decoxy-5-fluoro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=NC=C(F)C(=O)N1 YUBAUQFXQXTWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RRKFKZLUWLODTF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(oxolan-2-ylmethoxy)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(F)=CN=C1OCC1OCCC1 RRKFKZLUWLODTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSXVIILMQHXMU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hexadecoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=NC=C(F)C(=O)N1 HWSXVIILMQHXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYXMMNMCKINTP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hexoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCCCCOC1=NC=C(F)C(=O)N1 KDYXMMNMCKINTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXMXAYZFQIAJQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-pentoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCCCOC1=NC=C(F)C(=O)N1 XIXMXAYZFQIAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWVBUBKEZPRHJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenylmethoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(F)=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 QQWVBUBKEZPRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye 5-fluorpyrimidin-4-on-derivater med formelen
hvor R er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 4 til 18 karbon-
atomer, en alkylenoksyd-gruppe med 3 til 6 karbonatomer, en fenyl- eller fenalkylgruppe med 1-2 karbonatomer i
alkyIdelen.
Efter at det ble funnet av Heidelberger et al. som beskrevet
f.eks. i Cancer Research, Vol. 18, side 305, 1958, at 5-fluoruracil hemmer transplanterte tumorer, har forbindelser vært anvendt som et anti-tumor-middel for klinisk bruk. På grunn av høy toksisitet for-
årsaker imidlertid langvarig administrering av 5-fluoruracil slike bivirkninger som tap av appetitt, stomatitt, kvalme, brekninger og lignende gastrointestinale forstyrrelser, leukopeni, trombocytopeni og lignende forstyrrelser i blodet, forstyrrelser i leveren og nyr-
ene osv.
For å avhjelpe de ovennevnte ulemper, har vi foretatt om-
fattende forskning og funnet av 5-fluorpyrimidin-4-on-derivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har en meget lav giftighet og en meget god anti-tumor-virkning.
De nye 5-fluorpyrimidin-4-on-derivater med formel (i) frem-
stilles ved at 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin med formelen
omsettes
med et alkoholat eller fenolat med formel ROM hvor R er som ovenfor angitt og M er et alkalimetall, for å fremstille et 2,4-disubstituert-5-fluorpyrimidin med formelen
hvor R er som ovenfor angitt, og fluorpyrimidinet hydrolyseres. De nye forbindelser fremstilles også ved at 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on med formelen
omsettes med et alkoholat eller fenolat med formelen ROM hvor R og M er som ovenfor angitt.
2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (II) som anvendes som utgangsmateriale, er kjent, f.eks. fra Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 30, side 1900, 1965.
2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on (IV) et annet utgangsmateriale, er også en kjent forbindelse og er f.eks. beskrevet i Journal og Medicinal Chemistry, Vol. 8, side 253, 1965.
Alkoholatet eller fenolatet med formel ROM som anvendes
i henhold til oppfinnelsen, er også en kjent forbindelse, hvor alkalimetallet betegnet med M f.eks. er natrium eller kalium. En slik forbindelse oppnås lett ved omsetning av en alkohol eller fenol betegnet med ROH, med en alkalimetallforbindelse så som metallisk natrium, metallisk kalium, natriumhydrid, kaliumhydrid eller lignende. Hvis alkoholen eller fenolen er fast, anvendes den fortrinnsvis opp-løst i absolutt etyleter, dioksan, benzen eller ligendne for denne omsetning. Fortrinnsvis utføres omsetningen under oppvarmning når
reaksjonshastigheten er lav. Eksempler på grupper betegnet med R i formelen ROM, er lineære eller forgrenede alkylgrupper med 4-18 karbonatomer så som butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, oktyl, decyl, heksadecyl og oktadecyl; alkylenoksyd-grupper med 3-6 karbonatomer og betegnet med
hvor m er et helt tall fra 2 til 6, n er 0 eller et helt tall fra 1 til 4, ogm+n= 3-6, så som 2,3-epoksypropyl, tetrahydro-furyl, tetrahydrofurfuryl, tetrahydropyranyl og 1,5-epoksy-
heksyl; fenyl, benzyl og fenetyl.
I henhold til oppfinnelsen omsettes 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (II) eller 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on (IV) med en forbindelse betegnet med ROM hvor R og M er som ovenfor angitt. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et absolutt, ikke-protonisk oppløsningsmiddel så som benzen, toluen, dioksan eller lignende. Alkoholen eller fenolen som anvendes som utgangsmateriale for fremstilling av ROM, kan anvendes som oppløsningsmiddel. Forbindelsen ROM anvendes fortrinnsvis i en mengde på ca. 2 til ca. 3 ganger den molare mengde av pyrimidinderivatet (II) eller (IV). Omsetningen utføres vanligvis ved ca. 50 til ca. 300°C.
Når 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on (IV) anvendes som utgangsmateriale, får man direkte den ønskede forbindelse (I). Anvendelsen av 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin (II) som utgangsmateriale gir først et mellomprodukt, nemlig 2,4-disubstituert-5-fluorpyrimidin (III), som derefter hydrolyseres for å gi den ønskede forbindelse (I). Mellomproduktet (III) kan hydrolyseres efter at det er isolert eller uten å bli isolert. Mellomproduktet (III) skilles fra reaksjonsblandingen ved en vanlig metode så
som ekstrahering, destillering eller omkrystallisering. Når mellomproduktet hydrolyseres i den form det er til stede i reaksjonsblandingen, foretrekkes det å avdestillere oppløsningsmidlet fra blandingen før hydrolysen. Hydrolysen kan utføres på vanlig måte. F.eks. suspenderes eller oppløses mellomproduktet eller reaksjonsblandingen i vann eller et oppløsningsmiddel som er bland-bart med vann, så som metanol, etanol, dioksan eller lignende.
Et basisk stoff så som et hydroksyd eller karbonat av alkalimetall eller jordalkalimetall settes derefter til suspensjonen eller oppløsningen, og blandingen oppvarmes vanligvis til ca. 50 til ca. 150°C, hvorved bare substituenten i 4-stillingen i 2,4-disubstituert-5-fluorpyrimidin (III) hydrolyseres selektivt for å gi det ønskede 5-fluorpyrimidin-4-on-derivat (I). Reak-sjonens forløp kan fastslås ved tynnskiktkromatografi.
De nye forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan lett utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. destilleres reaksjonsblandingen for å fjerne oppløsningsmidlet, fortynnet saltsyre settes til residuet for å regulere pH-verdien til 4 til.6 og blandingen ekstraheres med metylenklorid, kloro-form eller lignende. Ekstrakten konsentreres, og konsentratet renses på vanlig måte så som ved omkrystallisering eller kolonnekromatografi, hvorved man lett utvinner forbindelsen.
En farmakologisk effektiv mengde av et 5-fluorpyrimidin-4-on-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan sammen med et hjelpestoff innarbeides i et anti-tumor-preparat.
Anti-tumor-preparatet kan tilberedes i forksjellige former for forskjellige administreringer. For oral administrering kan man tilberede tabletter, kapsler, myke kapsler, granuler, granuler med forsinket frigjøring, fine partikler og siruper. Ikke-orale preparater omfatter parenterale oppløsninger, suppositorier osv. For lokal administrering kan man tilberede salver. På grunn av den lette tilberedning, gode lagrings-stabilitet og effektivitet kan preparatet fortrinnsvis anvendes i form av kapsler, myke kapsler, granuler, granuler med forsinket frigjøring, fine partikler og suppositorier.
Mengden av den aktive bestanddel i orale preparater kan fortrinnsvis være 200 - 500 mg/dose-enhet. Suppositoriene kan fortrinnsvis inneholde 500 - 100 mg aktiv bestanddel pr. stykke. Den daglige dose av slike orale preparater, suppositorier osv. for systemisk administrering kan hensiktsmessig være 800 - 1500 mg beregnet som aktiv bestanddel.
I det følgende er beskrevet eksempler på fremstilling av de nye 5-fluorpyrimidin-4-on-derivater.
EKSEMPEL 1
5,8 g metallisk natrium oppløses i 300 ml absolutt n-butanol, 16,7 g 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin settes til opp-løsningen, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 3 timer. Efter omsetningen avdestilleres oppløsningsmidlet, 350 ml 2N vandig kaliumhydroksydoppløsning settes til residuet, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 10
timer under omrøring. Den resulterende reaksjonsblanding avkjøles
og ekstraheres med 100 ml eter 2 ganger for å fjerne eteroppløselige stoffer. Fortynnet saltsyre settes til det vandige lag for å regulere pH-verdien til 4-5 og for å utskille krystaller. Produktet omkrystalliseres fra etanol for å gi 15,5 g hvitt, krystallinsk 2-n-butoksy-5-fluorpyrimidin-4-on i et utbytte på 83,3%, sm.p. 127 - 129,5°C.
Elementær analyse (for CgH^^<C>^<F>)
EKSEMPEL 2
36,3 g n-heksadekanol oppløses i 200 ml absolutt eter, 3,3
g metallisk natrium settes til oppløsningen, og blandingen tilbake-løpsbehandles inntil natriumet er fullstendig oppløst. Derefter settes 8,5 g 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin til oppløsningen, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 3 timer. Den resulterende reaksjonsblanding vaskes med en liten mengde vann, og eterlaget konsentreres for å utskille krystaller som omkrystalliseres fra etanol for å gi 18,6 g hvitt, krystallinsk 2,4-di(n-heksadecyloksy)-5-fluorpyrimidin i et utbytte på 63,1%, sm.p. 62 - 6 3°C.
Elementær analyse (for Co,<H>^<_>N_<0>„<F>)
Jb bi Z Z
En mengde på 2,9 g av 2,4-di-(n-heksadecyloksy)-5-fluorpyrimidinet oppløses i en blanding av 5 ml 2N vandig kaliumhydroksydopp-løsning og 25 ml etanol, og oppløsningen tilbakeløpsbehandles i 4 timer. Etanolen avdestilleres fra den resulterende reaksjonsblanding, og 50 ml eter settes til residuet for å fjerne eteroppløselige stoffer. Fortynnet saltsyre settes til den gjenværende masse for å regulere pH-verdien til 4-5 og for å utskille krystaller som omkrystalliseres fra etanol for å gi 1,3 g hvitt, krystallinsk 2-n-heksa-decyloksy-5-fluorpyrimidin-4-on i et utbytte på 73,0%, sm.p. 97 - 98°C.
Elementær analyse (for C2QH35<N>2<0>2<F>)
EKSEMPEL 3
6,9 g metallisk natrium settes til en blanding av 28 g fenol og 200 ml toluen, og den resulterende oppløsning tilbakeløpsbehandles i én time under omrøring. Derefter settes 16,7 g 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin til oppløsningen, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 4 timer. Den resulterende reaksjonsblanding behandles derefter på samme måte som i eksempel 2 for å gi 17,3 g hvitt, krystallinsk 2-fenoksy-5-fluorpyrimidin-4-on i et utbytte på 84.0%, sm.p. 224 - 224,5°C.
Elementær analyse (for C^qH^^C^F)
EKSEMPEL 4
5.8 g metallisk natrium oppløses i 300 ml absolutt n-butanol, 14,9 g 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on settes til oppløsningen, og blandingen oppvarmes i et lukket rør ved 140 - 150°C i 5 timer for omsetning. Oppløsningsmidlet avdestilleres fra reaksjonsblandingen, 50 ml vann settes.til residuet, og blandingens pH-verdi reguleres til 4-5 for å utskille krystaller som omkrystalliseres fra etanol for å gi 17,1 g hvitt, krystallinsk 2-n-butoksy-5-fluorpyrimidin-4-on i et utbytte på 91,9%, sm.p. 127 - 129°C.
Elementær analyse (for csHllN2^2<F>^
EKSEMPEL 5
300 ml absolutt sek-butanol, 5,8 g metallisk natrium og 14,9 g 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on behandles på samme måte som i eksempel 4 for å oppnå krystaller som derefter omkrystalliseres fra en vann-etanol-blanding for å gi 17,0 g hvitt, krystallinsk 2-sek-butoksy-5-fluorpyrimidin-4-on i et utbytte på 91,4%, sm.p. 104 - 105°C.
Elementær analyse (for CgH^K^C^F)
EKSEMPLER 6-9
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 4 gjentaes, bort-sett fra at n-pentanol, n-heksanol, n-dekanol og n-heksadekanol anvendes som alkohol for å oppnå de tilsvarende ønskede forbindelser. Egenskapene og utbyttene for forbindelsene er gjengitt i det følg-ende.
2-n-pentyloksy-5-fluorpyrimidin-4-on
Sm.p. 117 - 118°C, utbytte 90,3%.
Elementær analyse
2-n-heksyloksy-5-fluorpyrimidin-4-on
Sm.p. 114 - 115°C, utbytte 86,1%.
Elementær analyse (for C10H15N2O2F)
2-n-decyloksy-5-fluorpyrimidin-4-on Sm.p. 100 - 101°C, utbytte 84,3% Elementær analyse (for ci4H23<N>2°2F^
2-n-heksadecyloksy-5-fluorpyrimidin-4-on
Sm.p. 97 - 98°C, utbytte 84,1%.
Elementær analyse (for C20H35<N>2°2F^
EKSEMPEL 10
100 ml benzylalkohol og 7,2 g natriumhydrid settes til 100 ml absolutt toluen, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time. Derefter settes 14,9 g 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding oppvarmes i et lukket rør ved 140 - 150°C i 6 timer før omsetning. Reaksjonsblandingen behandles videre på samme måte som i eksempel 4 for å git 17,2 g hvitt krystallinsk 2-benzyloksy-5-fluorpyrimidin-4-on i et utbytte på 78,2%, sm.p. 146 - 147°C.
Elementær analyse (for C^HgN202F)
EKSEMPEL 11
11,7 g metallisk kalium settes til 200 ml absolutt toluen, og en blanding av 28g fenol og 100 ml absolutt toluen tilsettes videre dråpevis for å oppløse det metalliske kalium. Derefter settes 14,9 g 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on til oppløsningen, og blandingen omrøres ved 100°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen behandles derefter på samme måte som i eksempel 4 for å gi 13,2 g hvitt, krystallinsk 2-fenoksy-5-fluorpyrimidin-4-on i et utbytte på 64,1%, sm.p. 224 - 225°C.
Elementær analyse (for C^H^<IS>^<C>^F)
EKSEMPEL 12
40 g tetrahydrofurfurylalkohol og 7,2 g natriumhydrid settes til 200 ml absolutt toluen, og blandingen omrøres ved 75 - 80°C i 15 timer. Derefter settes 14,9 g 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding oppvarmes i et lukket rør ved 148 til 150°C i 5 timer for å oppnå omsetning. Den resulterende reaksjonsblanding behandles på samme måte som i eksempel 4 for å gi 15,4 g hvitt, krystallinsk 2-tetrahydrofurfuryl-oksy-5-fluorpyrimidin-4-on i et utbytte på 72,0%, sm.p. 89 - 91°C.
Elementær analyse (for CgH^^O^F)
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er undersøkt med hensyn til akutt toksisitet og anti-tumor-virkning ved de følgende metoder.
Akutt toksisitet
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres oralt til mus, og musene undersøkes 3 dager, 1 uke, 2 uker for døde-lighet, som uttrykkes som LD^q beregnet ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon. Resultatene er gjengitt i den følgende tabell 1 som også viser resultatene oppnådd på samme måte som ovenfor ved anvendelse av 5-fluoracil som sammenligning.
Anti- tumor- virkning
Celler av Ehrlich carcinoma eller sarcoma 180, i et antall
på 5 x 10^, transplanteres subkutant i en mus. 24 timer efter transplanteringen og under den påfølgende periode administreres forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen oralt til prøvedyret en gang daglig i 7 påfølgende dager. På den tiende dag fra transplanteringen måles
vekten på tumoren i prøvedyret for å bestemme den prosentvise hemning som oppnåes med forbindelsen i forhold til vekten av tumor i kontroll-gruppen. Resultatene er gjengitt i den følgende tabell 2, som også viser resultatene oppnådd på samme måte som ovenfor ved anvendelse av 5-fluoruracil som sammenligning.
Den særlig nyttige antitumorvirkning påvises dessuten for en rekke av de nye forbindelser ved en indirekte metode. Denne metode bygger på at de nye forbindelser efter administrering vil omdannes til 5-fluoruracil, slik at blodets konsentrasjon av 5-fluoruracil holdes på et passende nivå i lang tid for å utøve en god antitumorvirkning.
Det foretas målinger av endringen i konsentrasjonen av 5-fluoruracil i blodet med tidsforløpet, når prøveforbindelsen administreres til rotter.
Prøveforbindelsene administreres oralt, suspendert i
5% vandig oppløsning av gummi arabicum, til hannrotter av Donryu-stammen med en vekt på ca. 200 g. Konsentrasjonen av 5-fluoruracil i blodet måles 2, 4 og 8 timer efter administreringen i overensstemmelse med "thin plate cup"-metoden som beskrevet i Media Circle, 92, 259 (1967). De oppnådde resultater er angitt
i nedenstående tabell 3, hvor det som sammenligningsforbindelse er benyttet 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, da 5-fluoruracil som sådan på grunn av sin høye toksisitet ikke kan administreres til rotter i en sammenlignbar dosemengde.
Som det fremgår av tabell 3 er 5-fluoruracil stadig til stede i blodet, selv 8 timer efter administrering av de nye forbindelser, hvilket indirekte, men tydelig, viser de nye for-bindelsers antitumorvirkning.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive 5-fluorpyrimidin-4-on-derivater med formelenhvor R er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 4-18 karbonatomer, en alkylenoksyd-gruppe med 3-6 karbonatomer, en fenyl-eller fenalkylgruppe med 1-2 karbonatomer i alkyIdelen, karakterisertvedat a) 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin omsettes med et alkoholat eller fenolat med formelen ROM hvor R er som ovenfor angitt og M er et alkalimetall, for å danne et 2,4-disubstituert5-fluorpyrimidin-derivat med formelenhvor R er som ovenfor angitt, og derivatet hydrolyseres, eller b) 2-klor-5-fluorpyrimidin-4-on omsettes med et alkoholat eller fenolat med formelen ROM hvor R og M har ovennevnte betydninger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15093775A JPS6011033B2 (ja) | 1975-12-16 | 1975-12-16 | ５‐フルオルピリミジン―４―オン誘導体の製造法 |
| JP50150936A JPS6011032B2 (ja) | 1975-12-16 | 1975-12-16 | ２―置換―５―フルオルピリミジン―４―オン誘導体の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762664L NO762664L (no) | 1977-06-17 |
| NO143903B true NO143903B (no) | 1981-01-26 |
| NO143903C NO143903C (no) | 1981-05-06 |
Family
ID=26480366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762664A NO143903C (no) | 1975-12-16 | 1976-07-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-fluorpyrimidin-4-on-derivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4080455A (no) |
| AU (1) | AU505440B2 (no) |
| CA (1) | CA1063606A (no) |
| CH (2) | CH621544A5 (no) |
| DE (1) | DE2633359C3 (no) |
| DK (1) | DK137957B (no) |
| FI (1) | FI61885C (no) |
| FR (1) | FR2335228A1 (no) |
| GB (1) | GB1501537A (no) |
| NL (1) | NL162643C (no) |
| NO (1) | NO143903C (no) |
| SE (1) | SE439159B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR68935B (no) * | 1976-03-31 | 1982-03-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| JPS5446791A (en) * | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Takeda Chem Ind Ltd | Fluorouracil derivative |
| US4343940A (en) * | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
| WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| CN101955465B (zh) * | 2010-09-29 | 2012-07-04 | 浙江工业大学 | 一种5-氟嘧啶-4(3h)-酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN102532039B (zh) * | 2010-09-29 | 2014-03-26 | 浙江工业大学 | 一种5-氟嘧啶-4(3h)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102659689B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-12-17 | 浙江工业大学 | 4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2802005A (en) * | 1957-08-06 | S-eluorourace | ||
| US3784693A (en) * | 1972-10-18 | 1974-01-08 | Sandoz Ag | 3-substituted phenyl-quinazoline-4(3h)-ones as sedative hypnotics |
| CH579057A5 (no) * | 1973-09-07 | 1976-08-31 | Hoffmann La Roche |
-
1976
- 1976-06-30 US US05/701,216 patent/US4080455A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-01 GB GB27373/76A patent/GB1501537A/en not_active Expired
- 1976-07-01 AU AU15475/76A patent/AU505440B2/en not_active Expired
- 1976-07-19 CH CH922276A patent/CH621544A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-21 SE SE7608306A patent/SE439159B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-24 DE DE2633359A patent/DE2633359C3/de not_active Expired
- 1976-07-27 CA CA257,901A patent/CA1063606A/en not_active Expired
- 1976-07-28 FI FI762166A patent/FI61885C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-07-28 FR FR7623012A patent/FR2335228A1/fr active Granted
- 1976-07-30 NL NL7608537.A patent/NL162643C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-30 NO NO762664A patent/NO143903C/no unknown
- 1976-07-30 DK DK346176AA patent/DK137957B/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-08-20 CH CH629080A patent/CH625230A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4080455A (en) | 1978-03-21 |
| DK346176A (no) | 1977-06-17 |
| NO762664L (no) | 1977-06-17 |
| DK137957C (no) | 1978-11-06 |
| NL162643B (nl) | 1980-01-15 |
| DE2633359B2 (de) | 1980-12-04 |
| SE7608306L (sv) | 1977-06-17 |
| FI61885B (fi) | 1982-06-30 |
| AU1547576A (en) | 1978-01-05 |
| GB1501537A (en) | 1978-02-15 |
| DE2633359C3 (de) | 1981-12-17 |
| NO143903C (no) | 1981-05-06 |
| FR2335228B1 (no) | 1978-11-17 |
| DE2633359A1 (de) | 1977-06-30 |
| CA1063606A (en) | 1979-10-02 |
| NL7608537A (nl) | 1977-06-20 |
| FI61885C (fi) | 1982-10-11 |
| SE439159B (sv) | 1985-06-03 |
| FR2335228A1 (fr) | 1977-07-15 |
| AU505440B2 (en) | 1979-11-22 |
| FI762166A (no) | 1977-06-17 |
| DK137957B (da) | 1978-06-12 |
| CH621544A5 (no) | 1981-02-13 |
| NL162643C (nl) | 1980-06-16 |
| CH625230A5 (no) | 1981-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102393C1 (ru) | (-)-цис-4-амино-1-(2-оксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил-(1н)-пиримидин-2-он в кристаллических формах, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| RU2640417C2 (ru) | Стабильная кристаллическая форма типирацила гидрохлорида и способ ее кристаллизации | |
| Gerhart et al. | 2-(4-Amino-4-carboxybutyl) aziridine-2-carboxylic acid. A potent irreversible inhibitor of diaminopimelic acid epimerase. Spontaneous formation from. alpha.-(halomethyl) diaminopimelic acids | |
| US5889013A (en) | Pyrimidine acyclonucleoside derivatives | |
| EP0073328A1 (en) | Novel pyrimidine and s. triazine derivatives with antilipidemic activity | |
| FR2678271A1 (fr) | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| NO143903B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-fluorpyrimidin-4-on-derivater | |
| EP0877022B1 (en) | Sulfonylpyrimidine derivatives with anticancer activity | |
| SU1021342A3 (ru) | Способ получени производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4267326A (en) | Uracil derivatives | |
| US4171429A (en) | Pyrimidine to pyrimidine transformation process | |
| US3940393A (en) | Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines | |
| SU795469A3 (ru) | Способ получени производныхуРАцилА | |
| US3957785A (en) | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives | |
| US3714165A (en) | Amino-pyrimidine derivatives and their preparation | |
| US4254286A (en) | Benzaldehyde compounds | |
| DE2546667C3 (de) | 2,4-DiamüH»-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0487930A1 (en) | Process for preparing benzo[C]phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process | |
| US3910984A (en) | Benzylcyano-amides | |
| US4868189A (en) | Uracil derivatives for use as anti-tumor agents having silicon containing side chains | |
| US20210269471A1 (en) | HYDRATE CRYSTAL OF 3',3'-cGAMP | |
| Sato et al. | A convenient route to 5'-modified pseudoisocytidines and 2-thiopseudouridines. | |
| DE4333659C2 (de) | 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2435934A1 (de) | Neue benzylpyrimidine | |
| WATANABE et al. | NUCLEOSIDES. XCVI SYNTHESIS OF PENTOPYRANIC ACID |