FI61885C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-fluoropyrimidin-4-onderivat - Google Patents

Description

EjSCT rBl KUULUTUSJULKAISU , . q ο ς LBJ (11) utlAggningsskrift Olööb c ..«Patentti .Työnnetty 11 10 1032 *iSvM ' Vatont medilclat (51) Kv.ik.Vci.3 C 07 D 239/52, 405/12 SUOMI — FINLAND (21) P»Mn«lh*k*mu· — PaunaraMcnlng 702166 (22) H^tamispUvi — AiwMcnlnpdtg 28.07.76 ^ ^ (23) Alkupaivi—GlMghMfdac -07-76 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offumllg 17 - 06.77

Patwttl· ja rekisterihallitus (44) Nlhrtv»k.lp«oe |. kuul.|ullaiwn pvm. - 30.06.82

Patent* och registerstyrelsen Antttktn utlagd och utl-*krlft*n publkartd (32)(33)(31) Pyyöutty ttuoikuui —Begird prlorittt l6.12.75 16.12.75, Japani-Japan(JP) 150936, 150937 (71) Taiho Pharmaceutical Company, Limited, 9, Kandatsukasa-cho, 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo-to, Japani-Japan(JP) (72) Mitugi Yasumoto, Tokushima-ken, Junichi Yamashita, Tokushima-ken,

Ichiro Yamawaki, Tokushima-ken, Norio Unemi, Tokushima-ken,

Kenji Kitazato, Tokushima-ken, Sadao Hashimoto, Tokushima-ken,

Setsuro Fujii, Tokushima-ken, Japani-Japan(jP) (7M Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-fluoropyrimidin-l+-onijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 5-f1uoropyrimidin-U-onderivat Tämä keksintö koskee uusien 5-f‘luoropyrimidin-A-onijohdannaisten valmistusmenetelmää.

5-fluoropyrimidin-4-onijohdannaiset voidaan esittää kaavan I avulla: 0 A^p

HN || I

RO

jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 4-l8 hiiliatomia, alkyleenioksidiryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, fenyyli tai fenyylialkyyliryhmä, jossa on 1-2 hiiliatomia alkyyliosassa.

Aina siitä lähtien, kun Heidelberg et ai. havaitsivat, että 5-fluoro-urasiili ehkäisee siirrettyjä tuumoreja, kuten on selostettu Cancer Research, osassa _l8, sivu 305, 1958, on tätä yhdistettä käytetty tuumoreiden kasvua ehkäisevänä aineena kliinisesti. Sen suuresta myrkyllisyydestä kuitenkin johtuu, että käytettäessä 5-fluoro-ura- 2 61885 siiliä jatkuvasti aiheutuu sivuvaikutuksia, kuten ruokahalun menetystä, suun limakalvon tulehtumista, pahoinvointia, oksennusta ja muita sen tapaisia gastro-intestinaalisia häiriöitä, leukopeniaa, trombosytopeniaa ja muita sen kaltaisia häiriöitä veressä, maksaja munuaisvaivoja, y.m.

Edellä mainitun haitan poistamiseksi olemme suorittaneet intensiivisiä tutkimuksia ja havainneet, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla 5-fluoropyrimidin-4-onijohdannaisilla on hyvin alhainen toksisuus ja erinomainen anti-tumoraalinen vaikutus.

Kaavan I mukaisia 5-fluoropyrimidin-4-onijohdannaisia saadaan esimerkiksi panemalla 2,4-dikloro-5-fluoropyrimidiini jonka kaava on

Cl

reagoimaan alkoholaatin tai fenolaatin kanssa, jonka kaava on ROM, jossa R on sama kuin edellä on määritelty, ja M on alkalimetalli, jolloin saadaan 2,4-disubstituoitua-5-fluoropyrimidiiniä, jonka kaava on OR

»J

jossa R on sama kuin edellä on määritelty, ja hydrolysoidaan sitten fluoropyrimidiini.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan myös antamalla 2-kloro- 5-fluoropyrimidin-4-onin, jonka kaava on

Cl^N

reagoida alkoholaatin tai fenolaatin kanssa, jonka kaava on ROM, jossa R ja M ovat samat kun edellä on määritelty.

3 61885 2,il-dikloro-5-f‘luoropyrimidiini (II), jota käytetään lähtöaineena, on ennestään tunnettu; se on selostettu esimerkiksi Collection of Czechoslovak Chemical Communications, osassa 30, sivu 1900, 1965.

Toinen lähtömateriaali, 2-kloro-5-fluoropyrimidin-4-oni (IV), on samaten tunnettu yhdiste ja se on selostettu esimerkiksi Journal of Medicinal Chemistry, osassa 8, sivu 253, 1965.

Alkoholaatti tai fenolaatti, jonka kaava on ROM, jota käytetään tässä keksinnössä, on myös tunnettu yhdiste, jossa alkalimetalli, jota esittää M, on esimerkiksi natrium tai kalium. Tällainen yhdiste voidaan helposti saada antamalla alkoholin tai fenolin, jota merkitään RÖH:11a, reagoida alkalimetalliyhdisteen kanssa, kuten natriummetallin, kaliummetallin, natriumhydridin, kaliumhydridin tms. kanssa. Tässä reaktiossa käytetään alkoholi tai fenoli, mikäli ne ovat kiinteitä, mieluimmin liuotettuina absoluuttiseen etyyli-eetteriin, dioksaaniin, bentseeniin tms. Reaktiota edistetään kuumentamalla, kun reaktion nopeus on alhainen. Esimerkkeinä ryhmästä, joka merkitään R:llä kaavassa ROM, mainittakoon suoraketjuiset tai haarautuneet alkyyliryhmät, joissa on 4 - 18 hiiliatomia, kuten butyyli, isobutyyli, pentyyli, heksyyli, oktyyli, dekyyli, heksa-dekyyli ja oktadekyyli; alkyleeni-oksidoryhmät, joissa on 3 - 6 hiiliatomia ja jotka voidaan esittää kaavalla jossa m on kokonaisluku 2 - 6, n = 0 tai kokonaisluku 1 - h ja m + n - 3 - 6, kuten 2,3-epoksipropyyli, tetrahydrofuryyli, tetra-hydrofurfuryyli, tetrahydropyranyyli ja 1,5-epoksiheksyyli; fenyyli, bentsyyli ja fenetyyli.

Tässä keksinnössä annetaan 2,4-dikloro-5-fluoropyrimidiinin (II) tai 2-kloro-5-fluoropyrimidin-4-onin (IV) reagoida yhdisteen kanssa, jota merkitään R0M:llä, jossa R ja M ovat samat kuin edellä on mää- κ 61885 ritelty. Reaktio suoritetaan mielummin absoluuttisessa ei-protoni-sessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissä, dioksaanissa tms. Liuottimena voidaan käyttää samaa alkoholia tai fenolia, jota käytetään lähtömateriaalina valmistettaessa ROM:a. Yhdistettä ROM käytetään edullisimmin 2-3 kertaa molaarinen määrä pyrimidiini-johdannaisista (II) tai (IV). Reaktion annetaan tapahtua tavallisesti lämpötilassa 50 - 300°C.

Kun 2-kloro-5-fluoropyrimidin-iJ-onia (IV) käytetään lähtömateriaalina, saadaan suoraan haluttua yhdistettä (I). Kun käytetään 2,4-dikloro-5-fluoropyrimidiiniä (II) lähtöaineena, saadaan ensin välituotetta, s.o. 2,4-disubstituoitua-5-fluoropyrimidiiniä (III), joka sen jälkeen hydrolysoidaan halutuksi yhdisteeksi (I). Välituote (III) voidaan hydrolysoida sen jälkeen kun se on eristetty, tai eristämättä sitä. Välituote (III) eristetään reaktioseoksesta tavanmukaisesti, kuten uuttamalla, tislaamalla tai uudelleen-kiteyttämällä. Kun välituote hydrolysoidaan reaktioseoksessa, on edullista tislata liuotin seoksesta pois ennen hydrolyysiä. Hydro-lyysireaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan. Esimerkiksi välituote tai reaktioseos suspendoidaan tai liuotetaan veteen tai veteen sekoittuvaan liuottimeen kuten metanoliin, etanoliin, dioksaaniin tai tms. Sen jälkeen lisätään emäksistä ainetta kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydroksidia tai karbonaattia, suspensioon tai liuokseen, ja seos kuumennetaan tavallisesti 50 -150°:een C, jolloin ainoastaan substituentti 4-asennossa yhdisteessä 2,4-disubstituoitu-5“fluoropyrimidiini (III) hydrolysoidaan selektiivisesti, jolloin muodostuu haluttu 5-fluoropyrimidin-4-oni (I). Reaktion kulku voidaan todeta ohutlevy-kromatografiän avulla.

Jomman kumman edellä olevan menetelmän avulla saatu yhdiste voidaan helposti eristää talteen ottamista varten tavanmukaisella tavalla. Esimerkiksi voidaan reaktiosta saatava seos tislata liuottimen poistamiseksi, ja lisätä laimennettua kloorivetyhappoa jäännökseen pH:n säätämiseksi arvoon 4 - 6, ja uuttaa seos metyleenikloridilla, kloroformilla tai muulla sen kaltaisella. Uute konsentroidaan ja konsentraatti puhdistetaan tavanmukaisesti kuten esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä tai pylväskromatografian avulla, jolloin saadaan helposti kaavan I mukaista yhdistettä.

5 61885

Anti-turaoraalinen aineseos sisältää farmakologisesti vaikuttavan määrän k.o. 5-fluoropyrimidin-4-onijohdannaista ja kantaja-aineen.

Anti-tumoraalinen aineseos voidaan muodostaa erilaisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, jotka soveltuvat eri tavoin annettaviksi. Oraalisesti annettaviksi soveltuvat tabletit, kapselit, pehmeät kapselit, granulat, hitaasti lääkkeen luovuttavat granulat, pienet hiukkaset ja siirapit. Ei-oraalisia valmisteita ovat parenteraali-set liuokset, peräpuikot jne. Lokaalisesti annettaviksi soveltuvat voiteet. Helpon valmistuksen, hyvän varastossa säilymisen ja tehokkuuden vuoksi on edullisinta käyttää aineseosta kapseleiden, pehmeiden kapseleiden, granuloiden, hitaasti lääkkeen luovuttavien granuloiden, hienojen hiukkasten ja peräpuikkojen muodossa.

Vaikuttavan aineosan määrä oraalisissa valmisteissa voi olla edullisimmin 200 - 500 mg annosyksikköä kohti. Peräpuikot sisältävät edullisimmin 500 - 1000 mg vaikuttavaa ainetta kukin. Tällaisten oraalisten valmisteiden, peräpuikkojen jne. sisäisesti annettavien valmisteiden päiväannos on sopivasti 800 - 1500 mg laskettuna vaikuttavana aineena.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin.

6 61885

Esimerkki 1 5.8 g:n määrä metallista natriumia liuotetaan 300 ml:aan absoluuttista n-butanolia, lisätään 16,7 g 2,4-dikloro-5-fluoropyri-midiiniä liuokseen ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 3 h. Kun reaktio on päättynyt, liuotin tislataan pois, lisätään 350 ml 2N kaliumhydroksidin vesiliuosta jäännökseen ja seosta keitetään pystyjäähdyttäjän kanssa 1C h sekoittaen. Saatu reaktiose-os jäähdytetään ja uutetaan 100 ml:n kanssa eetteriä kaksi kertaa eetteriliukoisten aineiden poistamiseksi. Lisätään laimennettua kloorivetyhappoa vesikerrokseen pH:n säätämiseksi arvoon 4-5 ja kiteiden erottamiseksi. Aine kiteytetään uudelleen etanolista ja saadaan 15,5 g kiteistä valkoista 2-n-butoksi-5~fluoropyrimidin-4-onia saaliin ollessa 83,3 %3 s.p. 127 - 129,5°C.

Elementaarianalyysi CgH^NgOgF: lie

C H N

Laskettu (%): 51,61 5,95 15,05

Saatu (%) : 51,43 5,78 14,97

Esimerkki 2 36,3 g:n määrä n-heksadekanolia liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista eetteriä, lisätään 3,3 g metalista natriumia liuokseen ja seosta kuumenentaan pystyjäähdyttäjän kanssa kunnes natrium on täysin liuennut. Sen jälkeen lisätään 8,5 g 2,4-dikloro-5~fluoropyrimidiiniä liuokseen ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 3 h. Saatu reaktioseos pestään pienellä määrällä vettä ja eetterikerros konsentroidaan kiteiden eristämiseksi, jotka sitten kiteytetään uudelleen etanolista ja saadaan 18,6 g valkeata kiteistä 2,4-di(n-heksadekyylioksi)-5-fluoropyrimidiiniä saaliin ollessa 63,1 %, s.p. 62 - 63°C.

Elementaarianalyysi C :lie:

C H N

Laskettu (*): 74,69 11,67 4,84

Saatu (%) : 74,55 11,72 4,77 2.9 g 2,4-di-(n-heksadekyylioksi)-5-fluoropyrimidiiniä liuotetaan seokseen, jossa on 5 ml 2 N kaliumhydroksidin vesiliuosta ja 25 ml etanolia, ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 4 K. Etanoli tislataan pois saadusta reaktioseoksesta ja jäännökseen lisä- τ 61885 tään 50 ml eetteriä eetteriliukoisten aineiden poistamiseksi. Lisätään laimennettua kloorivetyhappoa jäljellä olevaan massaan pH:n säätämiseksi arvoon 4-5 ja kiteiden eristämiseksi, jotka sitten kiteytetään uudestaan etanolista ja saadaan 1,3 g valkeita kiteitä, 2-n-heksadekyylioksi-5-fluoropyrimiöi.n-4-onia, saaliin ollessa 73,0 %, s.p. 97 - 98°C.

Element aari analyysi CopH,[-No0oF : lie : d-j ^ d

C H N

Laskettu (%): 67,76 9,95 7,20

Saatu (%) : 67,59 10,21 7,^5

Esimerkki 3 6,9 g metallista natriumia lisätään seokseen, jossa on 28 g fenolia ja 200 ml tolueenia ja saatua liuosta kuumennetaan pystyjäähdyttä-jän kanssa 1 h sekoittaen. Sen jälkeen lisätään 16,7 g 2,4-dikloro- 5-fluoropyrimidiiniä liuokseen ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyt-täjän kanssa 4 h. Saatua reaktioseosta käsitellään sen jälkeen samalla tavoin kuin esimerkissä 2, ja saadaan 17,3 g valkeita kiteitä, 2-fenoksi-5-fluoropyrimidin-4-onia, saalis 84,0 %, s.p. 224 -224,5°C.

Elementaarianalyysi C,nH7N0F:lie: X U ( d

C H N

Laskettu (%): 58,26 3,42 13,59

Saatu {%) : 57,98 3,34 13,54

Esimerkki 4 5,8 g metallista natriumia liuotetaan 300 mlraan absoluuttista n-butanolia, 14,9 g 2-kloro-5-i'luoropyrimidin-4-önia lisätään sen jälkeen liuokseen ja seosta kuumennetaan suljetussa putkessa l40-150°:ssa C 5 h reagoimista varten. Liuotin tislataan pois re-aktioseoksesta, lisätään 50 ml vettä jäännökseen ja seoksen pH säädetään arvoon 4-5, jolloin kiteet saostuvat erilleen ja ne kiteytetään uudelleen etanolista ja saadaan 17,1 g valkeata kiteistä 2-n-butoksi-5-fluoropyrimidin-4-onia, saalis 91,9 %, s.p. 127 129°C.

Elementaarianalyysi CgH,ΊNpOgF:lie: 8 61885

C H N

Laskettu (%): 51,61 5,95 15,05

Saatu {%) : 51,^0 5,80 15,00

Esimerkki 5 300 ml absoluuttista sek.butanolia, 5,8 g metallista natriumia ja 14,9 g 2-kloro-5-fluoropyrimidin-4-onia käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 4, jolloin saadaan kiteistä ainetta, joka uu-delleenkiteytetään vesi-etanoliseoksesta ja saadaan 17,0 g valkeata kiteistä 2-sek.butoksi-5-fluoropyrimidin-4-onia, saalis 91,4 %, s.p. 104 - 105°C.

Elementaarianalyysi CgH^^N^O^F:lie:

C H N

Laskettu (%): 51,61 5,95 15,05

Saatu {%) : 51,43 5,80 15,21

Esimerkit 6-9

Toistetaan sama menetelmä kuin esimerkissä 4, paitsi että käytetään n-pentanolia, n-heksanolia, n-dekanolia ja n-heksadekanolia alkoholina, jotta saataisiin halutut yhdisteet. Yhdisteiden ominaisuudet ja saaliit on annettu seuraavassa.

2-n-pentyylioksi~5-fluoropyrimidin-4-oni s.p. 117 - 118°C, saalis 90,3 %

Elementaarianalyysi C9Hi3N2°2F:lle:

C H N

Laskettu (%): 6,55 53,99 13,99

Saatu (%) : 6,63 53,91 13,79 2-n-heksyylioksi-5-fluoropyrimidin-4-oni s.p. 114 -115°C, saalis 86,1 %

Elementaarianalyysi cioH15N2°2P:lle

C H N

Laskettu {%)·. 56,06 7,06 13,08

Saatu {%) : 55,44 7,36 12,94 9 61885 2-n-dekyylioksi-5-fluoropyrimidin-4-oni s.p. 100 - 101°C, saalis 84,3 %

Elementaarianalyysi lie

C H N

Laskettu (%): 57,29 7,90 9,54

Saatu {%) : 57,45 7,92 9,30 2-n-heksadekyylioksi-5-fluoropyrimidin-4-oni s.p. 97-98°C, saalis 84,1 %

Elementaarianalyysi ¢20^351^^1^^6

C H N

Laskettu {%): 67,76 9,95 7,20

Saatu {%) : 67,50 10,03 7,41

Esimerkki 10 100 ml bentsyylialkoholia ja 7,2 g natriumhydridiä lisätään 100 ml:aan absoluuttista tolueenia ja seosta kuumennetaan pystyjääh-dyttäjän kanssa 1 h. Sen jälkeen lisätään 14,9 g 2-kloro-5-fluoropyrimidin-4-onia reaktioseokseen ja saatua reaktioseosta kuumennetaan suljetussa putkessa 140-I50°:ssa C 6 h reaktiota varten. Reaktioseosta käsitellään sen jälkeen samalla tavoin kuin esimerkissä 4 ja saadaan 17,2 g valkeata kiteistä 2-bentsyylioksi-5-fluoropyrimidin-4-onia saaliin ollessa 78,2 %3 s.p. 146 - 147°C.

Elementaarianalyysi C-^Hg^C^F; He:

C H N

Laskettu (%): 60,00 4,12 12,72

Saatu (JS) : 60,21 4,08 12,55

Esimerkki 11 11,7 g metallista kaliumia lisätään 200 ml:aan absoluuttista tolueenia ja sen jälkeen lisätään pisaroittain seos, jossa on 28 g fenolia ja 100 ml absoluuttista tolueenia kaliumin liuottamista varten. Sen jälkeen lisätään 14,9 g 2-kloro-5-fluoropyrimidin-4-onia liuokseen ja seosta hämmennetään 100°:ssa C 8 h ajan. Sen jälkeen reaktioseosta käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 4, jolloin saadaan 13,2 g valkeata kiteistä 2-fenoksi-5~fluoropyrimidin-4-onia saaliin ollessa 64,1 %t s.p. 224 - 225°C.

10 61 88 5

Elementaarianalyysi C^qH^N^OjP:He:

C H N

Laskettu (%): 58,26 3,42 13,59

Saatu (%) : 58,01 3,40 13,41

Esimerkki 12 H g tetrahydrofurfuryylialkoholia ja 7,2 g natriumhydridiä lisätään 200 ml:aan absoluuttista tolueenia ja seosta hämmennetään 75-80°:ssa C 15 h ajan. Sitten lisätään 14,9 g 2-kloro-5-fluoropyri-midin-4-onia reaktioseokseen ja saatua seosta kuumennetaan suljetussa putkessa l48-150°:ssa C 5 h ajan reaktiota varten. Saatua re-aktioseosta käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä ja saadaan 15,4 g valkeata kiteistä 2-tetrahydrofurfuryylioksi-5-fluoro-pyrimidin-4-onia saaliin ollessa 72,0 %> s.p. 89 - 91°C.

Elementaarianalyysi C^H11N20^P:lie:

C H N

Laskettu (%): 50,47 5,18 13,08

Saatu (%) : 50,19 5,11 13,22

Akuutti toksisuus

Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan oraalisesti hiirille ja hiirten kuolleisuutta tutkitaan 3 päivän, viikon, 2 viikon ja 3 viikon kuluttua määräämällä LDrn Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmän mukaan.

5u

Tulokset ovat taulukossa 1, jossa ovat myös samalla tavalla kuin edellä, mutta 5-fluoro-urasiilia käyttäen, saadut tulokset vertailun vuoksi.

(LDCn/mg/kg)

Aika 50

Yhdiste 3 päivää 1 viikko 2 viikkoa 3 viikkoa 2-n-butoksi-5-fluoro- 945 945 945 945 pyrimidin-4-oni 2-bentsyylioksi-5~ 894 894 894 894 fluoropyrimidin-4-oni 5-fluoro-urasiili - 200 145 115 (vertailun vuoksi)

Anti-tumoraalinen teho

Ehrlichin karsinooma- tai sarkooma-soluja l80, 5 X 10^ kappaletta, siirretään subkutaanisesti hiireen. 24 h siirtämisen jälkeen ja sitä seuraavana aikana annetaan kaavan I mukaista yhdistettä oraalisesti testieläimelle kerran päivässä 7 päivänä peräkkäin. Kymmenentenä päivänä siirrosta punnitaan testieläimen tuumorin paino, jotta voidaan määrätä yhdisteen avulla aikaansaatu estämisprosentti verrattuna kontrolliryhmän tuumorin painoon. Tulokset on annettu taulukossa 2, joka osoittaa myös tulokset, jotka on saatu samalla tavoin kuin edellä, mutta käyttäen S-fluoro-urasiilia vertailun vuoksi.

n 61885

Taulukko 2

Estämisprosentti {%)

Yhdiste Annos Erlichin sarkooma _ mg/kg/päivä karsinooma l80_ 2-n-butoksi-5~ 90 64 62 fluoro-pyrimidin- 4- oni 2-bentsyylioksi- 90 52 70 5- fluoropyrimidin- 4- oni' 5- fluoro-urasiili 30 6l 64 (vertailun vuoksi)

Erityisen edullinen tuumorin vastainen vaikutus todistettiin lisäksi joukolla uusia yhdisteitä epäsuoraa menetelmää käyttäen. Tämä menetelmä käsittää sen, että uudet yhdisteet vaihdettiin annostamisen jälkeen 5-fluorourasiiliin, sekä että veren 5-fluorourasiilikonsentraatio pidettiin sopivalla tasolla pitkän aikaa hyvän tuumorinvastaisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

5-fluorourasiilikonsentraation muutoksia mitattiin veressä ajan kuluessa, kun koeyhdisteitä annostettiin rottiin.

Koeyhdisteet annostettiin suun kautta, suspendoituna gummi arabicum-5 $:seen vesiliuokseen, rotille, jotka olivat Donryu-kantaa ja joiden paino oli n. 200 g. 5-fluorourasiilikonsentraatio veressä mitattiin 2, 4 ja 8 tuntia annostuksen jälkeen, kuten on esitetty "thin plate cup"-menetelmässä, jota on kuvattu julkaisussa Media Circle, 92, 259 (1967). Saavutetut tulokset on annettu alla olevassa taulukossa 3, jossa on käytetty vertailu-yhdisteenä l-(2-tetrahydrofuryyli)-5_f’luorourasiiliä, koska 5-fluorourasiili on sellaisenaan korkean myrkyllisyytensä vuoksi käyttökelvoton rotille annostettuna sellaisessa määrin, kuin vertailussa tarvittiin.

Claims (1)

1. -^2 61 8 8 5 Taulukko 3 5-fluorourasiilin Yhdiste I konsentraatio (^ug/ml) Annos Aika (tunteja) R (mmol/kg) 2 M 8 n-butyyli 0,5 0,16 0,23 0,71 sekundäärinen butyyli 1 0,19 0,27 0,26 n-heksyyli 1 0,26 0,35 0,27 n-dekyyli 1 0,06 0,24 0,05 n-setyyli 1 0,02 0,05 0,04 fenyyli 1 0,17 0,25 0,14 tetrahydrofurfuryyli 1 0,02 0,02 0,03 bentsyyli 0,5 0,50 1,07 0,8l l-(2-tetrahydrofur- yyli)-5-fluorourasiili 0,5 0,09 0,07 0,04 (vertailuaine) Kuten taulukosta 3 käy ilmi, on 5-fluorourasiili tasoltaan stabiili veressä jopa 8 tuntia uusien yhdisteiden annostamisen jälkeen, mikä epäsuorasti, mutta selvästi, osoittaa uusien yhdisteiden tuumorinvastaisen vaikutuksen. Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5“fluoropyrimidin-4-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0 A/* HN | I RO N jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 4-18 hiiliatomia, alkyleenioksidiryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, fenyyli- tai fenyylialkyyliryhmä, jossa on 1-2 hiiliatomia alkyyliosassa, tunnettu siitä, että a) saatetaan reagoimaan 2,4-dikloro-5-fluoropyrimidiini alko-holaatin tai fenolaatin kanssa, jonka kaava on ROM, jossa R on sama kuin edellä ja M on alkalimetalli, jolloin saadaan 2,4-di-substituoitu-5-fluoropyrimidiinijohdannainen, jonka kaava on