DE2623100A1 - Diagnostische geraete und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Diagnostische geraete und verfahren zu deren herstellung

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Description

Diagnostische Geräte und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf den Nachweis biologischer Teilchen unter Anwendung der Erscheinung, daß solche biologischen Teilchen entweder immunologisch oder nicht immunologisch miteinander spezifisch in Wechselwirkung treten.
Konstruktionen diagnostischer Geräte zur Verwendung beim immunologischen Nachweis von Proteinen sind in der älteren deutschen Patentanmeldung P 24 33 246.5 und der US-PS 3 926 564 beschrieben. In-beiden dieser. Konstruktionen besteht die äußere Oberfläche aus einer Schicht vorausgewählten Proteins, das mit dem interessiex-enden Protein spezifisch reagiert. In der obigen älteren deutschen Patentanmeldung ist die Substratoberfläche, · auf die die vorausgewählte Proteinschicht aufgebracht wird, vorzugsweise metallisch. In der US-PS 3 926 564 besteht diese
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Substratoberfläche hauptsächlich aus Metalloxyd, das winzige Metallteilchen enthalten kann.
Das vorausgewählte Protein wird auf der Oberfläche des Substrates in einer monomolekularen Schicht adsorbiert. Soll eine Lösung auf die Anwesenheit oder Abwesenheit des xnteressierenden Proteins untersucht werden, dann wird das diagnostische Gerät mit der Substratoberfläche und der daran adsorbierten monomolekularen Proteinschicht für eine ausreichende Zeit in die Lösung eingetaucht, um die spezifische Reaktion zu gestatten, falls das interessierende Protein vorhanden ist. Wo immer diese spezifische Reaktion stattfindet, führt der dabei entstehende Komplex zwischen der Schicht aus ursprünglichem Protein und dem interessierenden Protein zu einer bimolekularen Proteinschicht. Es wird kein anderes als das interessierende Protein an der ursprünglichen Proteinschicht haften. Es schließt sich der Nachweis der Anwesenheit einer bimolekularen Schicht im Gegensatz zu einer monomolekularen Schicht an.
Zum Stand der Technik auf dem Gebiete, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, werden folgende Publikationen angegeben: "Optical Measurement of the Thickness of a Film Adsorbed from a Solution" von Irving Langmuir et al (Journal of the American Chemical Society, "Vol. 59 (July to December 1937) Seite l406);
"Immunological Reactions Carried Out At a Liquid-Solid Interface" von A. Rothen et al (Helvetica Chimica Acta - Vol. 54, Pasc 4 (197D Nr. 123, Seiten 1208-1217); "Blood Coagulation Studies With the Recording Ellipsometer" von L·. Vroman (National Bureau of Standards Miscellaneous Publication 256, September 1964);
"Immunological Reactions Between Films of Antigen and Antibody Molecules" von A, Rothen (Journal of Biological Chemistry, Vol. 168, Seiten 75~97(April, May 1947)); "Findings With the Recording Ellipsometer Suggesting Rapid Exchange of Specific Plasma Proteins at Liquid/Solid Inter-
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faces" von L. Vroman et al (Surface Science 16 (1969), Seiten 438-446);
"Immunologie and Enzymatic Reactions Carried Out at a Solid-Liquid Interface" von Alexandre Rothen (Physiological Chemistry and Physics, 5, (1973),Seiten 243-258); "Interactions Among Human Blood Proteins at Interfaces" von Leo Vroman et al (Federation Proceedings, Vol. 30, No.5 (September-Oktober 1971), Seiten 1494-1502);
"The Antibody-Antigen Reaction: A Visual Observation" von Ivar Giaver (The Journal of Immunology, Vol. 110, No. 4 (Mai 1973) Seiten 1424-1426);
"Effects of Hydrophobie Surfaces Upon Blood Coagulation" von L. Vroman (Thromb. Diath. Haemorrhag., Vol. 10, Seiten 455-493 (1944) und
"Three Simple Ways to Detect Antibody-Antigen Complex on Plat Surfaces" von A.L.Adams et al (Journal of Immunological Methods 3 (1973) Seiten 227-232).
Der Ausdruck "biologisches Teilchen" soll kleinere Proteine, z.B. Plasmaproteine, Antigene, Antikörper, Laktine und Körper aus proteinartigem Material umfassen, z.B. Viren, Bakterien, Zellen, welche eine Antikörper-Produktion stimulieren können, wenn sie in ein Tier injiziert werden und/oder die die Fähigkeit haben, spezifisch entweder immunologisch oder nicht-immunologisch in Wechselwirkung zu treten.
Das diagnostische Gerät gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine nicht-transparente Metalloberfläche (wie festes Metall oder einen nicht-transparenten Metallüberzug auf einem anderen Substrat), die mit einer dünnen transparenten Schicht dielektrischen Materials bedeckt ist, auf der wiederum eine transparente zweite Metallschicht angeordnet ists die vorzugsweise in Form von Metallkügelchen oder-inseln vorliegt, die an der äusseren Oberfläche der Schicht aus dielektrischem Material haften. Das Nachweisgerät, wie es normalerweise dem Benutzer zur Verfügung gestellt wird, wird auf der Oberfläche der zweiten Metall-
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schicht eine monomolekulare Schicht aus biologischen Teilchen tragen. Es wird eine Interferenz des Lichtes erhalten, die dazu benutzt werden kann, mit dem bloßen Auge zwischen monomolekularen und multimolekularen Schichten, die bei der diagnostischen Anwendung auf das Gerät aufgebracht werden, zu unterscheiden, wenn das nicht-transparente Oberflächenmetall ein solches ist, das Licht relativ schlecht reflektiert und das mindestens ungefähr an die Lichtreflektionsfähigkeit des dielektrischen Materials angepasst ist, das die transparente Schicht darüber bildet.
Nachfolgend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnung näher erläutert, in deren einziger Figur eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen diagnostischen Gerätes abgebildet ist, und zwar in Form eines Querschnittes durch einen Te.il des Substrates und die Vielzahl von Schichten, die auf eine Oberfläche des Substrates aufgebracht ist, um das diagnostische Gerät zu bilden.
In dieser Figur ist das Substrat mit 10 bezeichnet, und es kann entweder eine feste Metallfolie sein oder ein anderes Grundmaterial, auf das ein nicht-transparenter Metallüberzug haftend aufgebracht ist. Auf die Oberfläche 11 des Substrates 10 ist direkt eine Schicht 12 aus dielektrischem Material aufgetragen. Besteht da3 Substrat aus einem anderen Grundmaterial, auf das eine nicht-transparente Metallschicht aufgebracht ist, dann kann das Grundmaterial entweder Glas, ein anderes Metall, Kunststoff usw. sein.
Direkt an der äusseren Oberfläche der transparenten Schicht 12 aus dielektrischem Material haftet eine zweite transparente Schicht' aus einem zweiten Metall. Vorzugsweise besteht diese Schicht des zweiten Metalls^aus Kügelchen bzw. Halbkügelchen 13, die an der Schicht 12 haften. Die Natur dieses Überzuges als einer diskontxnuxerlichen Schicht im mikroskopischen Maßstabe ist in der Zeichnung dargestellt. Diese Schicht aus dem zweiten Metall kann für einige Anwendungen aber auch in Form eines durchgehenden transparenten Filmes vorhanden sein. Als nächstes
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wird eine monomolekulare Schicht 40 aus biologischen Teilchen über die ganze oder einen Teil der zweiten transparenten Schicht aus Metall aufgebracht.
Während Metalle in charakteristischer Weise sichtbares Licht gut reflektieren, muß das Metall für die Oberfläche 11 ein verhältnismäßig schlechter Lichtreflektor sein. Vorzugsweise ist dieses Metall auch eines, das leicht anodisch oder anders oxydierbar ist. Beispiele für solche Metalle sind Titan, Niob, Vanadium, Wismut, Zirkonium und Tantal. Metalle wie Aluminium und Silber reflektieren Licht zu gut, um als nicht-transparente Metalle für die Oberfläche 11 eingesetzt werden zu können.
Während es besonders zweckmäßig sein mag, die dielektrische Schicht 12 als ein Oxyd des nicht-transparenten ersten Metalles zu schaffen, soll die Schicht 12 auch ein vollkommen verschiedenes Material sein können.z.B. ein Polymer oder Copolymer, das an dem ersten Metall haftet. Das Aufbringen von Polymer- und Copolymer-tib er zügen durch Photopolymerisation auf eine Vielzahl sowohl metallischer als auch nicht-metallischer Substrate ist in den US-PS 3 522 O76 und 3 635 750 beschrieben.
Es können aber noch weitere Materialien als dielektrische Schicht aufgebracht werden, z.B. kann durch Aufdampfen von Magnesiumfluorid eine dielektrische Schicht gebildet werden.
Ist das erste Metall als eine Schicht auf ein anderes Substrat aufgebracht, z.B. eine Titanschicht auf ein Kunststoffsubstrat, wie Polystyrol, dann sollte die Metallschicht ausreichend dick sein, so daß sie für sichtbares Licht nicht transparent ist, andererseits wiederum nicht so dick, daß eine feste Haftung am Substrat während des Auftretens von Temperaturänderungen beeinträchtigt werden könnte. Eine geeignete Dicke des Titanmetalls in einer solchen Konstruktion liegt bei etwa 2000 8 ,
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In einer Konstruktion, bei der die zweite transparente Schicht aus Metall in Form von Kügelchen auf die dielektrische Schicht 12 aufgebracht wird, sollte die Beziehung zwischen der Dicke der dxelektrischenSchicht und des Durchmessers der Metallkügelchen innerhalb gewisser Grenzen liegen. So sollte die Dicke der dielektrischen Schicht 12 in einem Bereich von etwa 5 bis 500 8 liegen und der Durchmesser der Metallkügelchen, der in Beziehung dazu steht j sollte im Bereich von etwa 5000 A (verbunden mit der Minxmaldicke der dielektrischen Schicht) bis etwa 200 S(verbunden mit der Maximaldicke der dielektrischen Schicht) liegen. In einem System, in dem das erste Metall Titan ist, die dielektrische Schicht aus Titandioxyd besteht und die zweite Metallschicht aus Indium ist, das in Form von Kügelchen oder Inseln aufgebracht wurde, ist die bevorzugte Kombination eine Titanoxyd-Schichtdxcke von etwa 200 8 und ein durchschnittlicher Durchmesser von 1000 Ä für die Indiumkügelchen.
Das nicht-transparente erste Metall braucht nicht aus einem einzelnen Metall zu bestehen, insbesondere nicht bei der Konstruktion, bei der eine Metallschicht auf die Oberfläche eines anderen Grundmaterials oder Substrates aufgebracht wird. So hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, Titan und Wismut zusammen aufzubringen, da diese Kombination leichter anodisch zu oxydieren ist, als Titan allein. In einer beispielhaften Konstruktion wurde ein mikroskopischer Objektträger mit einer ersten Metallschicht versehen durch gemeinsames Aufdampfen von Titan und Wismut. Danach wurde der überzogene Objektträger in einer 0,05 normalen Lösung von Natriumhydroxyd bei einer Spannung von 8 Volt anodisch oxydiert. Die anodisch oxydierte Oberfläche wurde dann mit sehr kleinen Indiumteilchen mit einem Durchmesser von etwa 500· 8 bedeckt. Bei einer Variation dieses Verfahrens wurde festgestellt, daß ein Glasobjektträger, der zuerst leicht durch Sandblasen aufgearbeitet wurde, bevor man die erste Metallschicht aufbrachte, ausgezeichnete Ablese-Eigenschaften aufwies.
Die bevorzugten Metalle für die zweite Metallschicht sind solche, welche die Oberfläche der vorherigen dielektrischen Schicht nicht
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benetzen und auf dieser Oberfläche eine hohe Mobilität aufweist. Diese Materialeigenschaften fördern das Aufbringen in Form von Kügelchen. Normalerweise wird das Aufbringen durch Aufdampfen des Metalles im Vakuum erfolgen. Beispiele für geeignete Metalle für die zweite metallische Schicht sind Indium, Gold, Silber, Zinn und Blei. Es ist jedoch im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung darauf hinzuweisen, daß sowohl Zinn (als zweite Metallschicht) als auch Wismut (als erste Metallschicht) als reine Mineralien in Salzlösungen nicht für lange Zeit stabil sind. Es gibt jedoch viele Anwendungen für diese diagnostischen Geräte, bei denen diese nicht Salzlösungen ausgesetzt werden müssen.
Die beschriebene Kombination aus erster Metallschicht, dielektrischer Schicht und zweiter Metallschicht erzeugt sehr gute Interferenzfarben aus darauf einfallendem sichtbaren Licht. Wegen der damit verbundenen komplexen physikalischen Erscheinungen ist eine Erklärung hierfür noch nicht möglich. Als ein erster Versuch dazu kann angenommen werden, daß die dielektrische Schicht in Kombination mit der zweiten Metallschicht als eine dielektrische Schicht mit einem hohen Refraktionsindex wirkt. Dünne Proteinschichten, adsorbiert an der äußeren Oberfläche solcher Geräte, verändern die Interferenzfärben und werden auf diese Weise sichtbar. Die äußere' Metallschicht muß transparent sein und vorzugsweise etwa 6O-7O$£ des darauf einfallenden Lichtes hindurch las sen. Bei der bevorzugten Ausführungsform ist die zweite Metallschicht daher nicht durchgehend. Um die besten Ergebnisse zu erzielen, sollte die Reflektion der Metallkügelchen der Reflektion der darunterliegenden reflektierenden Oberfläche aus erstem Metall angepasst sein, das heißt, um starke Interferenzfarben zu erhalten, sollte die gleiche Menge Licht von den Kügelchen reflektiert werden, wie sie von de-r Oberfläche 11 reflektiert wird.
Die diagnostischen Geräte der vorliegenden Erfindung sind von besonderem Wert, wenn sie gemäß den in der US-PS 3 904 367 beschriebenen Verstärkungstechniken eingesetzt werden. Auf die dort beschriebenen Verfahren zur Verstärkung der Empfindlichkeit des immunologischen Filmnachweises wird daher Bezug genommen.
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Diese Verstärkungstechnik, bei der eine Vielzahl spezifischer immunologischer Reaktionen nacheinander ausgeführt wird, ist besonders v/irksam, wenn sie mit den diagnostischen Geräten der vorliegenden Erfindung ausgeführt wird. Mit der Konstruktion des diagnostischen Gerätes der vorliegenden Erfindung nimmt der Kontrast bei einer Vielzahl aufeinander folgender Antigen/Antikörper-Filme zwischen den Vielschicht-Proteinfilmen und der monomolekularen Schicht bis mindestens zur vierten Stufe zu. Die verstärkenden Fähigkeiten der Konstruktion des diagnostischen Gerätes gemäß der vorliegenden Erfindung ist in den nachfolgenden Beispielen gezeigt. In beiden Beispielen war die Schichtstruktur vor der Aufbringung der monomolekularen Proteinschicht die folgende: ein mikroskopischer Glasobjektträger, der mit einem etwa 2000 8 dicken Überzug aus Titan versehen war, wobei dieser Titanüberzug erst in 0,05N NaOH bei 8 Volt anodisch oxydiert und danach durch Bedampfen mit Indiumteilchen bedeckt wurde, deren mittlerer Durchmesser etwa *J00 A betrug.
Beispiel 1
Eine monomolekulare Schicht aus carcino-embryonischem Antigen (Hoffmann-LaRoche, Inc.) wurde auf einen kleinen Teil der Oberfläche der obigen Schichtstruktur aufgebracht, um das diagnostische Gerät zu vervollständigen. Nach dem Waschen des Überzuges zur Entfernung überschüssigen carcino-embryonischen Antigens und dem Trocknen wurde das genannte Antigen mit Ziegenserum in Berührung gebracht, das Antikörper zu dem vorgenannten Antigen enthielt und das Ganze 16 Stunden lang inkubiert. Ohne Waschen wurde der Objektträger dann mit Kaninchenserum in Berührung gebracht, das etwa 20 ,u/ml Antikörper gegenüber den Ziegen-Antikörpern enthielt. Nach etwa 15 minütiger Kontaktzeit wurde der Objektträger wieder - für 15 Min.-mit Ziegenserum in Berührung gebracht, das eine Konzentration von 200 ,u /ml Antikörper gegenüber den Kaninchen-Antikörpern enthielt. Danach wurde der Objektträger gewaschen, getrocknet und untersucht. Die Anwesenheit der Mehrfachschichten aus Pro-
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tein war für das bloße Auge klar sichtbar, selbst wenn das erste Ziegenserum 1:30.000.000 verdünnt worden war. Damit ist ein Gerät zum Nachweisen von Antikörpern in einer Konzentration von weniger als 0,1 ng/ml geschaffen.
Beispiel 2
Eine monomolekulare Schicht aus Rinderserum-Albumin wurde auf einen kleinen Teil der Oberfläche der oben beschriebenen Schichtstruktur aufgebracht, gewaschen und getrocknet. Als nächstes wurde die Rinderserum-Albuminschicht mit einem Kaninchen-Antiserum zum Rinderserum-Albumin in Berührung gebracht und das Ganze 4 Stunden inkubiert. Als nächstes wurde die Rinderserum-Albuminschicht einschließlich des vorher exponierten Teiles mit Ziegenserum in Berührung gebracht, das eine Konzentration von etwa 20 ,u/ml Antikörper zu den zu untersuchenden Antikörpern enthielt. Nach 15 min, wurde der Objektträger einem Kaninchenserum ausgesetzt, das eine Konzentration von 200 .u/ml Antikörper zu den Ziegen-Antikörpern enthielt. Nach weiteren 15 min. wurde der Objektträger gewaschen, getrocknet und untersucht. Der Bereich, in dem das Rinderserum-Albumin den Antikörpern ausgesetzt war, sammelte 3 weitere monomolekulare Schichten an. Die Anwesenheit dieser Mehrfachschichten war für das bloße Auge gut erkennbar, selbst wenn das ursprüngliche Kaninchenantiserum auf 1:2.000.000 verdünnt war, was einem Antikörper-Konzentrationsäquivalent im ursprünglichem Kaninchenserum von 1 ng/ml entspricht.
Bei der besten Ausfuhrungsform wird ein Kunststoffsubstrat, z.B. Polystyrol, mit einer nicht-transparenten etwa 2.000 8 dicken Schicht aus Titan und Wismut bedeckt und die dielektrische Schicht durch anodische Oxydation der Titan/Wismut-Schicht erzeugt. Danach wird Indium in Form von Kügelchen mit etwa 500 S aufgebracht. Darauf wird dann eine monomolekulare Schicht biologischer Teilchen adsorbiert.
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Claims (12)

  1. - ίο -
    Patentansprüche
    Diagnostisches Gerät zum Nachweisen der Anwesenheit oder
    Abwesenheit ausgewählter biologischer Teilchen in einer
    Plilssxgkeitsprobe j gekennzeichnet durch ein Substrat (10) , von dem mindestens eine Fläche eine
    nicht-transparente Metalloberfläche (11) aufweist,
    eine dünne erste transparente Schicht (12) aus dielektrischem Material an der Metalloberfläche (11) haftet,
    eine zweite transparente Schicht (13) aus Metall an der
    äußeren Fläche der ersten transparenten Schicht (12) haftet und eine monomolekulare Schicht (14) biologischer Teilchen, die spezifisch ist für die ausgewählten biologischen Teilchen, an mindestens einem Teil der zweiten transparenten
    Schicht (13) adsorbiert ist.
  2. 2) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat (10) einen Metallüberzug auf einem, nicht-metallischen Grundmaterial umfasst.
  3. 3) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 1,dadurch gekennzei chnet, daß das Grundmaterial Kunststoff
    oder Glas ist.
  4. k) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 1-3,dadurch ge kennzeichnet, daß das Metall für die nicht-transparente Oberfläche (11) Titan, Niob, Vanadium, Wismut, Zirkonium, Tantal oder eine Mischung der vorgenannten Metalle ist.
  5. 5) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 4,dadurch gekennzeichnet, daß die nicht-transparente Oberfläche (11) aus Titan und Wismut besteht.
  6. 6) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 1-5, dadurch ge kennzeichnet, daß die Iichtreflektierende Fähig-
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    keit des nicht-transparenten Oberflächenmetalles etwa der lichtreflektierenden Fähigkeit des dielektrischen Materials angepasst ist.
  7. 7) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzei chnet, daß das dielektrische Material ein Metalloxyd ist, dessen Metall von der nicht-transparenten Oberfläche (11) stammt oder ein an Ort und Stelle polymerisiertes Polymer.
  8. 8) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite transparente Schicht (13) nicht zusammenhängend ist und in Form von Kügelchen vorliegt.
  9. 9) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 8, dadurch gekennzei chnet, daß die transparente zweite Schicht (13) aus Indium besteht.
  10. 10) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die dielektrische Schicht (12) etwa 200 8 dick ist und die Kügelchen der transparenten Schicht (13) einen Durchmesser von etwa 1000 8 haben.
  11. 11) Diagnostisches Gerät nach Anspruch 8-10, dadurch gekennzei chnet, daß die zweite transparente Schicht (13) etwa 60-705? des einfallenden Lichtes durchlässt.
  12. 12) Diagnostisches Gerät .nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzei chnet, daß die zweite transparente Schicht (13) zusammenhängend ist.
    609850/07 U 0
    Leerseite
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