DE2615455C2 - N-Acyl-L-histidyl-L-prolin (N-substituierte)-amide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

N-Acyl-L-histidyl-L-prolin (N-substituierte)-amide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2615455C2 DE2615455A DE2615455A DE2615455C2 DE 2615455 C2 DE2615455 C2 DE 2615455C2 DE 2615455 A DE2615455 A DE 2615455A DE 2615455 A DE2615455 A DE 2615455A DE 2615455 C2 DE2615455 C2 DE 2615455C2
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Siegfried Dipl.-Chem. Dr. 5190 Stolberg Herrling
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Description

i \/ I
C C CH2
O N CO—NH-CH-COOH (DT)
CO — NH- CH- CO—N
in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, oder mit einem lunktionellen Derivat einer Verbindung der Formel III oder
c) ein N-Acyl-L-histidyl-L-prolinderivat der Forme!
CO-W QV)
in der W den Rest des N-Hydroxysuccinimids bedeutet, mit einem Amin der Formel
X ■
HN
in der X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder
d) daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Z die Gruppe (a) aus Anspruch 1 mit R2 = H darstellt und in denen X und Y mit Ausnahme des Benzylrestes die angegebenen Bedeutungen haben, ein an der Amidgruppe entsprechend durch X und Y substituiertes L-Histidyl-L-prolinamidderivat mit 5-Chlor- oder 5-Bromorotsäure in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, insbesondere eines Carbodiimids, oder mit einem funktioneilen Derivat einer solchen Säure umsetzt, dann aus dem erhaltenen Zwischenprodukt das Halogenatom durch Hydrogenolyse mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff entfernt,
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch anwendbare Salze mit Säuren überführt.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
In der deutschen Patentschrift 24 49 167.6 werden pharmakologisch aktive N-Acyl-L-histidyl-L-proIinamide der alleemeinen Formel
/'■ \ Ri
-fc }/ L, CONH2
O N CO—NH-CH-CO—N
I N I
■
in der Z eine der Gruppen
R0 R3
(a) —N—CO — C— odac (b) — C=-S—CH2—
R2 R4
bedeutet, R1 zusammen mit R0 für eine zusätzliche Bindung oder, wenn Z die Gruppe (b) darstellt, für ein Wasserstoffatom-steht und in der R2 und R3 für Wasserstoffatome oder für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen beschrieben.
Diese Verbindungen zeigen überraschenderweise biologische Eigenschaften, die denen des L-Pyroglutamylhistidyl-prolinamid, das gewöhnlich als »Thyrotropin-Releasing-Hormon« oder »TRH« bezeichnet wird, hinsichtlich Wirkungsqualität weitgehend gleichen, jedoch erheblich länger als diejenigen des genannten Produktes anhalten. Von therapeutischer Bedeutung ist auch, daß die Relation der zentral erregenden Wirkungen zu den endokrinologischen Effekten bei den Verbindungen gemäß der DE-PS 24 49 167 im Vergleich zum bekannten Produkt (TRH) zu Gunsten der pharmakologisch wertvollen Eigenschaften verschoben ist. Die Verbindungen sind bei parenteraler und oraler Verabreichung wirksam, wobei der Wirkungseintritt rasch erfolgt, z. B. bei patenteraler Gabe nach etwa 10 Minuten.
Es wurde nun gefunden, daß auch bestimmte an der Amidgruppe N-substituierte Abkömmlinge der Verbindungen der obigen Formel in gleicher Richtung wie die im Patent24 49 167 beschriebenen Produkte wirken, im Vergleich zu diesen aber der Einwirkung von Desamidasen erheblich besser widerstehen. Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend pharmakologisch aktive 'N-Acyi-L-histidyl-L-prolin-(N-substituierte)-amide der allgemeinen Formel
C C CH2 /\ X
O N CO — NH- CH- CO — N 1—CO — N (I)
H Y
und deren pharmazeutisch anwendbare Salze mit Säuren. Darin bedeutet Z eine Gruppe der Formeln
R0 R3
(a) —N —CO-C— oder (b) —C — S-CH2-
I I
JCv2 JtX4
worin R| zusammen mit R0 für eine zusätzliche Bindung oder, wenn Z die Gruppe (b) darstellt, für ein Wasserstoffatom steht, R2 und Rj für Wasserstoffatome oder für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und worin X einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Benzylrest bedeutet, wobei Y für Wasserstoff steht, oder worin X und Y zusammengenommen und einschließlich des diese Reste tragenden Stickstoffatomes einen Piperidinring darstellen.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 tür Wasserstoff stehen. In diesen bevorzugten Fällen handelt es sich dann bei den mit dem sn der Amidgruppe substituierten L-Histidyl-L-prolinamid verknüpften Carbonsäuren der Formel II
O N
R1
(H)
COOH
insbesondere um Orotsäure, ThiomorphöIin-(5)-on-(3)-L-carbonsäure und 6-Methylthiomorpholin-(5)-on-(3)-L-carbonsäure.
Weitere geeignete Säuren der Formel II sind aber auch z. B. 5-Methyl-, 5-Äthyl- und 5-Propyl-orotsäure sowie 6,6-Dimethyl-thiomorpholin-(5)-on-(3)-L-carbonsäure.
Wenn Z die Gruppe (b) bedeutet, liegen auch die Reste der Säuren der Forme! II am die Carboxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom (3) in der L-Form in den Verbindungen der Formel I vor. Sind darin R3 und R4 voneinander verschieden, so tritt ein weiteres Asymmetrie-Zentrum (am Kohlenstoffatom 6) auf, wobei an dieser Stelle in den Verbindungen der Formel I D bzw. L oder auch DL-Konfiguration vorliegen kann.
Aufgrund der Basizität des L-Histidin-Restes sind die Verbindungen der Formel I befähigt, mit Säuren Salze zu bilden. Zum Gegenstand der Erfindung gehören daher auch Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch (in Salzform) anwendbaren anorganischen oder organischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Benzolsulfosäure.
Wie bereits oben gesagt, wirken die Verbindungen der Forme! I weitgehend gleich wie das TRH bzw. wie die im Patent 24 49 167 beschriebenen Produkte, zeichnen sich aber gegenüber diesen Substanzen durch noch weitergehende Widerstandsfähigkeit gegen den biologischen Abbau aus. Dies kann z. B. durch folgende experimentell erhobene Befunde belegt werden:
THR kann im Organismus durch wenigstens drei verschiedene Enzyme abgebaut bzw. inaktiviert werden: Im Hirngewebe durch eine unspezifische »Pyroglutamataminopeptidase«, die wie die im Serum vorhandene, spezifisch TRH angreifende »Thyroliberinase« die Pyroglutamyl-Histidin-Bindung spaltet sowie durch die, ebenfalls im Hirngewebe vorkommende, »TRH-Deamidase« die auch als »post-proline-cleaving-enzyme« bezeichnet wird und welche die Prolinamid-gruppierung spaltet. Die nachfolgende Tabelle gibt für einige der erfindungsgemäßen Substanzen (unter Heranziehung von TRH sowie den im deutschen Patent 24 49 167 beschriebenen Produkten Oroty!-L-histidy!-L-prolinamid (I) bzw. S-Oxo-ö-methylthiomorpholin-S-iLJ-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid (II) als Vergleichssubstanzen) die in-vitro bei 37°C und pH 7,4 gemessenen Abbauraten durch die drei genannten Enzyme, und zwar in Prozent der TRH-Spaltung zum gleichen Zeitpunkt an.
Abbau von Verbindungen der Formel A-(L)His-(L)Pro-B durch verschiedene körpereigene Enzyme (In % der TRH-Spaltung)
Substanz
Desami-
dase		 Thyroh-
berinase		 Pyrogluta
matamino
peptidase
NH2 100 100 100
NH2 104,4 0 0
NHCH3 8,2 0 0
NH—nC4H9 0,0 0 0
TRH 2 O H CO —
I 4
Beispiel 3 O
Jl
Beispiel 6 _ HN
Γ 1 		1 <
Beispiel O N
H		 \
co—
Beispiel
—NH
Beispiel 1
H3C
CO-
—NH2
-NHCH3
0,0
0,0
66,8
7,9
0 0
0 0
Die vorherrschenden Symptome nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanzen entsprechen in pharmakologischen Testen einer zentralen Erregung.
Gute Hinweise auf psychostimulierende bzw. antidepressive Wirkungen von Prüfsubstanzen lassen sich im pharmakologischen Test z. B. durch Prüfung der Verminderung der durch Reserpinverabreichung bei Versuchstieren ausgelösten Hypothermie erhalten. Dazu werden 8 mg Reserpin pro kg Körpergewicht, gelöst in 5%iger Ascorbinsäurelösung, Mäusen intraperitoneal injiziert. Nach 18 Stunden wird die stark gesenkte Körpertemperatur der Versuchstiere gemessen und danach werden die Testsubstanzen intraperitoneal verabreicht. In 30minütigen Abständen wird die rektale Temperatur gemessen und so als ED50-Wert diejenige Dosis ermittelt, die eine 50%ige Verminderung der Reserpin-Hypothermie bewirkt. Dabei wurden folgende Ergebnisse für Verbindungen der Formel I erhalten:
R, I/ —z—c
ED50 (mg/kg)
-NH-CO-CH = C
-CH,
41
-NH-CO-CH = C
-NH-CO-CH =
-NH-CO-CH =
-NH-CO-CH=C
-CH-S—CH2-CH
I \
CH3
—n-CH,
—U-C6H13
7,4
-CH3
ca. 10
ca. 40
12
0,63
TRH und analog wirkende Substanzen lösen einen mydriatischen Effekt z. B. bei Mäusen aus, der als Parameter für die Dauer einer neurotropen Aktivität herangezogen werden kann. Die folgenden Tabellen zeigen die Durchschnittswerte des Pupillendurchmessers von jeweils 10 Mäusen nach Verabreichung von TRH (100 mg/kg i. p.) bzw. der genannten erfindungsgemäßen Substanzen in Abhängigkeit von der Zeit:
Produkt des Beispiels 2 (215 mg/kg i. p.) im Vergleich zu TRH (die Zahlen geben den
Pupillendurchmesser in mm an)
Substanz
Zeit 30 Min.
60 Min.
90 Min.
120 Min.
TRH 0,43 0,32 0,29 0,25
Beispiel 2 0,53 0,37 0,33 0,32
Produkt des Beispiels 1 (100 mg/kg i. p.) im Vergleich zu TRH
Substanz
Zeit 15 Min.
30 Min.
45 Min.
60 Min.
TRH 0,59 0,42 - 0,37 0,32
Beispiel 1 0,7 0,56 0,49 0,42
Die Toxizität der Verbindungen ist sehr gering. Beispielsweise liegt die DL50 für alle in den vorstehenden Tabellen erwähnten erfindungsgemäßen Produkte bei intraperitonealer Gabe an Mäuse oberhalb von 500 mg/kg Körpergewicht.
Aufgrund der geringen Toxizität und der guten, langandauernden pharmakologischen Wirkungen können die neuen Verbindungen der Formel I beispielsweise als Psychostimulantien bzw. als Antidepressiva, und zwar sowohl bei Menschen als auch bei Tieren eingesetzt werden.
Geeignete pharmazeutisch anwendbare Zubereitungsformen sind Tabletten, Dragees, Granulate, Kapseln, Tropfen, Säfte bzw. Sirupe, Sprays zur intranasalen Applikation oder zur Verabreichung der Substanzen über die Bronchien, sowie wäßrige, sterile Lösungen zur parenteralen Applikation.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. Diese erfolgt zweckmäßig so, daß man ein an der Amidgruppe die oben definierten Reste X und Ytragendes L-Histidyl-L-proliramidderivat mit einer Säure der Formel II in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, insbesondere eines Carbodiimids (vorzugsweise Dicyclohexyl-carbodiimid) oder mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel II, wie z. B. einem Säurehalogenid, umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I kann man auch so vorgehen, daß man ein N-Acyl-L-histidin
C C CH2
O N CO —NH- CH-COOH (ffl)
in der Z und R) die angegebenen Bedeutungen haben, nach in der Peptidchemie üblichen Methoden in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, insbesondere eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder ein funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel III, wie z. B. ein Säurehalogenid, gemischtes Anhydrid, oder einen aktivierten Ester, mit einem an der Amidgruppe die oben definierten Reste X und Y tragenden L-Prolinamidderivat umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I kann man auch dadurch erhalten, daß man ein N-Acyl-L-histidyl-L-prolinderivat der Formel
O -Z-.. V N=-
C Ri VNH
\/\ T
b N CH2 /\
I Γ
CO—NH-CH-CO—N
Ί
J_co—w
40
(IV)
H
in der Z und R, die angegebenen Bedeutungen haben und W den Rest des N-Hydroxysuccinimids bedeutet, mit einem Amin der Formel
X
HN
55
worin X und Y die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Von der Orotsäure abgeleitete Verbindungen der Formel I, in denen X und Y mit Ausnahme des Benzylrestes die angegebenen Bedeutungen haben und in denen beide Aminosäuren in der L-Form vorliegen, kann man besonders gut auch dadurch erhalten, daß man zunächst das an der Amidgruppe entsprechend durch X und Y substituierte L-Histidyl-L-prolinamidderivat mit 5-Chlor- oder 5-Brom-orctsäure in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, insbesondere eines Carbodiimids (vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid) oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure, wie z. B. einem Säurehalogenid, umsetzt und dann in einer weiteren Verfahrensstufe aus dem erhaltenen Zwischenprodukt das Halogenatom hydrogenolytisch entfernt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind relativ stabil und können daher z. B. durch Umfallen, Umkristallisation, aber auch durch Säulenchromatographie, Gegenstromverteiluräg usw. gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Alle Temperaturangaben sind darin unkorrigiert. Bei der Ausarbeitung dieser Beispiele wurde auf die Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt.
Beispiel 1
a) Zu einer Lösung von 12,7 g Methylamin in 350 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei 0°C 71 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-N-hydroxy-succinimidester gegeben. Man rührt 15 Minuten bei 00C und 2 Stunden bei Raumtemperatur, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit Essigester auf und wäscht die Essigesterlösung nacheinander mit 5 %iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Durch Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Essigesterlösung erhält man 46 g (85%) Benzyloxycarbonyl-L-prolinmethylamid in Form eines farblosen, zähflüssigen Öls, das bei 3-5°C durchkristallisiert, aber bei Raumtemperatur wieder schmilzt.
b) 102,3 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-methylamid werden in methanolischer Lösung in Anwesenheit von frisch bereitetem Palladiummohr und 22,3 ml Eisessig hydriert. Nach dem AbfiHriercn des Katalysators gibt man 100 ml ca 4-normaler Salzsäure zu, dampft die Lösung im Vakuum ein und wiederholt das Eindampfen nach Zugabe von einigen ml Äthanol (absol.) dreimal. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol - Äther (60 : 200) umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid erhält man 49,7 g (77%) L-Prolin-methylamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1650C. [»],',' = -55,3° (r = 1, Methanol).
c) In eine auf -15 bis -200C gekühlte Suspension von 60,8 g Benzyloxycarbonyl-L-histidinhydrazid werden 228 ml einer 4,38 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Bei -15° bis -2O0C werden unter Rühren 24,0 ml tert.-Butylnitrit so zugetropft, daß die Temperatur -150C nicht übersteigt. Nach beendetem Zutropfen läßt man noch 30 Minuten bei -150C rühren. Anschließend kühlt man die Reaktionslösung auf -45°C und tropft 139,0 ml Triäthylamin so zu, daß die Temperatur -300C nicht überschreitet. Danach gibt man 32,9 g L-Prolinmethylamidhydrochlorid und darauf 27,8 ml Triäthylamin (absol.) zu. Nach 15 Minuten Reaktionszeit fügt man noch 22,0 ml N-Methylmorpholin hinzu, läßt innerhalb von 24 Stunden unter Rühren die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen und saugt dann denNiederschlagab.Der beim Eindampfen des Filtrates erhaltene Rückstand wird in 300 ml Wasser unter Zusatz von etwas Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit konz. Ammoniaklösung bis pH 9 versetzt, wobei ein Öl ausfällt. Die wäßrige Schicht wird abdekantiert und das Öl in Tetrahydrofuran gelöst. Nach Versetzen mit dergleichen Menge Essigester schüttelt man mehrfach mit Wasser aus. Die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird im Vakuum eingedampft. Nach dem Trocknen im Vakuum überPhosphorpentoxid erhält man 46,5 g (58 %) Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-methylamid in Form einer schaumig erstarrten Masse. [a]n = -40,3° (r = 1, Methanol).
d) 30 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolinmethylamid werden in 100 ml Eisessig gelöst und nach Versetzen mit 100 ml einer40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Hydrobromid wird durch Zugabe von 500-600 ml trockenem Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid/Kaliumhydroxid im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Hydrobromid sowie 12,8 g Thiomorpholin-6(D,L)-methyl-5-on-3(L)-carbonsäure und 10,5 g 1-Hydroxybenzotriazol werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und unter Kühlung im Eisbad mit der dem in Salzform vorhandenen BromwasserstoiTäquivalenten Menge Triethylamin und anschließend mit 15,0 g RN'-Dicyclohexyl-carbodiimid, gelöst in wenig Dimethylformamid, versetzt.
•10 Man rührt 10 Minuten im Eisbad und danach 12 Stunden bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der dabei erhaltene Rückstand in 150 ml Wasser gelöst.
Nach Stehen im Eisschrank bei ca. 3°C wird der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird mit dem gleichen Volumen Methanol versetzt und mit einem Kationenaustauscherharz, wie z. B. dem unter dem Handelsnamen »Dowex 50 WX 4 (Säureform)« bekannten Produkt gerührt. Das Harzadsorbat wird abgesaugt, mit Methanol und Wasser gewaschen, in Methanol - Wasser (1 : 1) aufgeschlämmt und unter Rühren mit 1 η wäßriger Ammoniaklösung bis pH 9,5 versetzt. Das Harz wird abgesaugt, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Wasser kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser und anschließendem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid erhält man 9,4 Thiomorpholin-
6(D,L)-methyl-5-on-3(L)-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-methylamid vom Schmelzpunkt 138-1390C.
[a)n = -48.0° (r = 1. Methanol).
Beispiel 2
I) Man verfährt wie in Beispiel 1 d, verwendet jedoch anstelle der Thiomorpholin-6(D,L)-methyl-5-on-3(L)-carbonsäure 11,4 g Orotsäure (wasserfrei). Der Abdampfrückstand des Eluates des Ionenaustauschers wird zweimal aus Äthanol/Äther (4:1) und einmal aus Äthanol umgefällt. Die Fällung wird anschließend in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Nach weiterer Trocknung über Phosphorpentoxid erhält man 5,4 g Orotyl-L-histidyl-L-prolin-methylamid. Der Schmelzpunkt ist uncharakteristisch. [a]:„; = -46,6° (c= 1, Methanol).
Die gesammelten Mutterlaugen werden eingedampft und mehrfach aus heißem Isopropanol umgefällt. Nach Trocknen im Vakuum erhält man weitere 3,6 g des gewünschten Produktes.
II) Das gleiche Produkt wurde auch durch Umsetzung von L-Histidyl-L-prolin-methylamid mit Orotylchlorid (J. med. Chem. 6, 334-335 (1963) unter vorsichtigem, langsamen Zusatz einer dem entstehenden Chlorwasserstoff äquivalenten Menge von Triäthylamin erhalten. (Das verwendete Orotylchlorid war zuvor durch Lösen in absolutem Tetrahydrofuran von Orotsäure befreit worden.)
Beispiel 3
Man verfahrt wie in Beispiel 1 d, verwendet jedoch anstelle von Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolm-methylamid 35 g (0,073 Mol) Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-cycIohexylamid und (wie in Beispiel 2) 11,4 g Orotsäure (wasserfrei). Die weitere Reinigung des wie in Beispiel 1 d mit Hilfe des Kationenaustauschers vorgereinigien Produktes erfolgt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und Elution mit Äthanol - Wasser (5 :1). Durch Eindampfen des Eluates erhält man in einer Ausbeute von 8,6 g Orotyl-L-histidyl-L-prolin-cyclohtxylamid. [a]% = -54,3° (c = 0,3, Methanol).
Beispiel 4
a) Man verfährt wie in Beispiel 1 a, verwendet jedoch statt des Methylamins 20,0 ml n-Butylamin, die mit 69,2 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-N-hydroxysuccinimidester umgesetzt werden. Das Endprodukt wird aus Essigester - Petroläther (100 : 100) umkristallisiert Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 49,8 g (82%) Benzyloxycarbonyl-L-prolin-n-butyiamid vom Schmelzpunkt 84-85°C. [a]i' = -48,9°(c = 1,Methanol).
b) 60,8 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-n-butylamid werden wie in Beispiel 1 b in Gegenwart von 11,6 ml Eisessig hydriert, nach beendeter Hydrogenolyse mit 50 ml 4 η Salzsäure versetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Das nach dem Abdampfen des Äthanols ölig anfallende L-Prolin-n-butylamid-hydrochlorid wird nach dem Trocknen im Vakuum ohne weitere Bearbeitung in die nächste Stufe eingesetzt.
c) Man verfahrt wie in Beispiel 1 c, verwendet jedoch anstelle des dort eingesetzten L-Prolin-methylamidhydrochlorids das in Beispiel 4 b aus 60,8 g Benzyloxycarbcnyl-L-proiin-n-butylamid erhaltene L-Prolin-nbutylamid-hydrochlorid. Der nach Eindampfen des filtrierten Reaktionsgeniscnes im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Ammoniak (bis pH 9,5) versetzt. Nun wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mehrfach mit Wasser, 10 %iger Sodalösung und wieder mit
■· Wasser ausgeschüttelt. Aus der Essigesterlösung erhält man nach dem Trocknen über Natriumsulfat, dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Trocknen im Vakuum das Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-n-butylamid als schaumig erstarrte Masse. Ausbeute: 53 g (60%). [a]^ = -47,6° (c - 1, Methanol).
d) Man verfährt wie in Beispiel 1 d, verwendet jedoch 33.1 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-n-butylamid und (wie in Beispiel 2,1) 11,4 g Orotsäure. Das Ehiat des Ionenaustauschers wird im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene schaumige Produkt wird durch Chromatographie über eine in Methanol bereitete Säule aus Kieselgel (Korngröße 0,063-0,?00 mm) gereinigt. Eluiert wird mit Methanol. Man erhält auf diese Weise 10,8 g (33,4%) amorphes Orotyl-L-histidyl-L-prolin-n-^vjtvlamid. [a]:,; = -55,O0C (c = 0,5, Methanol).
Beispiel 5
Man verfährt wie in Beispiel 1 d, verwendet jedoch 35,2 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-n-hexylamid und (wie in Beispiel 2,1) 11,4 g Orotsäure. Nach dem Abdampfendes Dimethylformamids wird der Rückstand in Me*hano' - Wasser (1 : 1) aufgenommen und wie in Beispiel 1 d mit einem Kationenaustauscherharz behande'.t. Der Abdampfrückstand des Eluats des Ionenaustauschers wird mit 50 ml Wasser versetzt und durch Zugabc von 4 η Salzsäure bis pH 3 gelöst. Eine geringe Trübung wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus mit Wasser gesättigtem n-Butanol umkristallisiert. Die so erhaltene Substanz wird in Wasser gelöst, und diese Lösung wird dann mehrfach mit n-Butanol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum eingedampft und liefern nach dem Trocknen 7,9 g (21 %) Orotyl-L-histidyl-L-prolin-n-hexylamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-1850C. [a]',', =■ -57,8°(c = 1, Methanol).
Die gesammelten Mutterlaugen werden eingedampft und der Gegenstromverteilung im System n-Butanol-Wasser unterworfen. So werden noch einmal 5,7 g (15%) des gewünschten Produkts gewonnen.
B e i s ρ i e 1 6
a) Man löst 24,9 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran, gibt unter Rühren 13,9 ml Triäthylamin zu, kühlt auf-15°C und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 13 ml Chlorameisersäureisobutvlester in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu, rührt noch 5 Minuten bei -15°C weiter und tropft dann bei dieser Temperatur eine Lösung von 10,1 ml Piperidin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach weiterem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur engt man im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf und extrahiert die Essigesterlosung mit Wasser, 5 %iger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach dem Abdampfen der über Natriumsulfat getrockneten Essigesterlösung behandelt man den Rückstand mit Äther und kristallisiert ihn aus Essigester - Petroläther (50 : 75) um. Nach Trocknen erhält man 21,2 g (67%) Benzyloxycarbonyl-L-prolinpiperidid vom Schmelzpunkt 92°C. [a]: n' = -21,9° (c = 1, Methanol).
b) 63,2 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-piperidid werden wie in Beispiel 1 b in Gegenwart von 11,6 ml Eisessig mit Wasserstoff behandelt, nach beendeter Hydrogenolyse mit 50 ml 4 η Salzsäure versetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Das nach dem Abdampfen des Äthanols ölig anfallende L-Prolin-piperidid-hydrochlorid wird nach dem Trocknen direkt in die nächste Stufe eingesetzt
c) Man verfährt wie in Beispiel 1 c, verwendet jedoch anstelle des dort eingesetzten L-Prolinmethylamid-hydrochlorids das in Beispiel 6 b aus 63,2 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-piperidid erhaltene L-Prolin-piperididhydrochlorid. Der nach Eindampfen des filtrierten Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rück-
stand wird analog Beispiel 4 c aufgearbeitet. Das nach dem Eindampfen der Essigesterlösung anfallende Öl wird in wenig Methanol gelöst und durch Zugabe von Äther wieder ausgefallt. Nach Abdekantation der überstehenden Lösung und Entfernung der anhaftenden Lösungsmittelreste im Vakuum erhält man das BenzyloxycarbcTiyl-L-histidyl-L-prolin-piperidid als schaumig erstarrte Masse. Ausbeute: 46,5 g (51%).
[ff] η = -51,3° (f = 1, Methanol).
d) Man verfahrt wie in Beispiel 1 d, verwendet jedoch 33,6 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-piperidid und (wie in Beispiel 2,1) 11,4 g Orotsäure (wasserfrei). Das Eluat des Ionenaustauschers wird im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie über eine in Äthanol bereitete Säule aus Kieselgel. Es wird mit Äthanol eluiert. Man erhält auf diese Weise 10,9 g (32%) amorphes Orotyl-L-histidyl-L-prolin-piperidid. [a]},' = -62,5° (c = 0,5, Methanol).
Beispiel 7
a) Man verfährt wie in Beispiel 6 a, verwendet jedoch anstelle des Piperidins 11,2 ml Benzylamin. ZurReinigung wird mehrmals aus Essigester - Petroläther (150 : 150) umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 24,3 g (72%) Benzyloxycarbonyl-L-prolinbenzylamid vom Schmelzpunkt 93-94°C. [α]:ΐ - -43,5° (c = 1, Methanol).
b) Man löst 67,7 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-benzylamid in 300 ml Eisessig, fügt zu dieser Lösung 240 ml einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur.
Anschließend wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und durch Zugabe von Älher wieder ausgefällt. Nach dem Abdekantieren der überstehenden Lösung wird der Rückstand zweimal mit Äther verrieben und dann im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene L-Prolin-benzylamidhydrobrornid wird ohne weitere Bearbeitung in die nächste Stufe eingesetzt.
c) Der Ansatz wird analog Beispiel 1 c durchgeführt, man verwendet jedoch anstelle des L-Prolinmethylamidhydrochlorids das in Beispiel 7 b aus 67,7 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-benzylamid erhaltene L-Prolinbenzylamid-hydrobromid. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes geschieht wie in Beispiel 4 c beschrieben. Man erhält das Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolinbenzylamid nach dem Eindampfen der Essigesterlösung und dem Trocknen im Vakuum als schaumig erstarrte Masse. Ausbeute: 80,7 g (85%). [a]},' = -39,1° (c= 1, Methanol).
d) Man verfährt wie in Beispiel 1 d, verwendet jedoch 35,6 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-benzylamid und (wie in Beispiel 2,1) 11,4 g Orotsäure. Der Abdampfrückstand des Eiuats des Ionenaustauschers wird wie in Beispiel 4d beschrieben durch Säulenchromatographie gereinigs Man erhält auf diese Weise 11,7 g (33,3%) amorphes Orotyl-L-histidyl-L-prolinbenzylamid. [a]: n = -50,5° ic = >, Methanol). fi.
Beispiel 8
410 mg Thiomorpholin-6-(D,L)-methyl-5-on-3-carbonyl-L-histidyl-L-prolin [Schmelzpunkt 205-229° unter Zersetzung] werden in Wasser gelöst, mi' 1 ml 1 η Salzsäure versetzt und gefriergetrocknet. Der erhaltene Rückstand und 126 mg N-Hydroxysuccinimid werden in 12 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit der Lösung von 206 mg NJ^J'-DicycIohexylcarbodiimid in 3,4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nachdem 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, werden zu der so entstandenen Lösung des Esters aus Thiomorpholin-6(DL)-methyl-5-on-3-carbonyl-L-histidyl-L-prolin und N-Hydroxysuccinimid 2 ml einer ca. 40%igen wäßrigen Methylaminlösung zugegeben. Man rührt noch 5-10 Minuten bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit dem gleichen Volumen Methanol versetzt und dann in der in Beispiel 1 d beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei man das gleiche Produkt wie in Beispiel 1 d in einer Ausbeute von 87 mg erhält.
Beispiel 9 ■(-
587 mg Orotyl-L-histidin werden in etwas Wasser durch Zugabe von 2 ml 1 η Salzsäure gelöst und anschließend gefriergetrocknet. Der Rückstand sowie 288 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 329 mg L-Prolin-N-methylamid-hydrochlorid werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden nacheinander 0,56 ml Triäthylamin und eine Lösung von 412 mg NJ^'-Dicyclohexylcarbodiimid in 7,4 ml Dimethylformamid zugegeben. Nachdem noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, filtriert und dann wird zum Filtrat das gleiche Volumen Methanol zugefügt. Man behandelt wie in Beispiel 1 d mit einem Kationenaustauscherharz, wäscht mit Methanol und Wasser und eluiert schließlich in Methanol/Wasser durch Ammoniakzusatz bis pH 9,5. Der Abdampfrückstand des Eluates wird wie in Beispiel 2,1 beschrieben aufgearbeitet, wobei man das gleiche Produkt wie in Beispiel 2 in einer Ausbeute von 289 mg erhält.
Beispiel 10
Man verführt wie in Beispiel 9, verwendet aber statt des Orotoyl-L-histidins 625 mg Thiomorpholin-6-mothyl-5-on-3-carbonyl-L-histidin und arbeitet das schließlich erhaltene lilual des Kationenauslauscherhar/es wie in Beispiel I d auf. Auf diese Weise erhall man das gleiche Produkt wie in Beispiel 1 d in einer Ausbeute von 257 mg.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. N-Acyl-L-histidyl-L-prolin(N-substituierte)-amide der allgemeinen Formel
,-Z-.N ρ I NH 1
ί \/
C C CH2 /\ X
O N CO — NH- CH- CO—N >— CO—N (I)
H Y
in der Z eine der Gruppen
K. B,
(a) _NH — CO- C— oder (b) -C-S-CH2-
K2 K4
bedeutet, R1 zusammen mit R0 für eine zusätzliche Bindung oder, wenn Z die Gruppe (b) darstellt, für ein Wasserstoffatom steht und in der R2 und R3 Tür Wasserstoffatome oder für Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet
und in der X einen Alkyirest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest odeir einen Benzylrest Jf' bedeutet, wobei Y für Wasserstoff steht, oder in der X und Y zusammengenommen und einschließlich des jji
diese Reste tragenden Stickstoffatoms einen Piperidinring darstellen, 1
und deren pharmazeutisch anwendbare Salze mit Säuren. I
2. N-Acyl-L-histidyl-L-prolin(N-substituierte)-amide der allgemeinen Formel |
O
Μ H 1γΝΗ -1— CO — N \ Y Il
C CH2 /\ HN C \ i I C C CO —NH-CH-CO—N — O N I H s X /
in der X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
3. N-Acyl-L-histidyl-L-prolin(N-substitUierte)-amide der allgemeinen Formel
in der X, Y und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei in diesen Verbindungen an | dem mit * gekennzeichneten Kohlenstoffatom L-Konfiguration vorliegt.
4. S-Oxo-o-methyl-thiomorpholinO-iLJ-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-N-methylamid.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, III oder IV, in denen Z und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder 5-Chlor- oder 5-Bromorotsäure umsetzt, und zwar:
a* ein an der Amidgruppe die in Anspruch 1 definierten Reste X und Y tragendes L-Histidyl-L-prolin-
H C S CH2 ι !1 X -N \ Y \ /I / \ I R3 C C-H T \ /*\ CH2 /\ O N CO- I Γ I -NH-CH-CO—N — H ι J—co-
amidderivat mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
CC OD
O N COOH
H ίο
in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels oder mit einem funktioneilen Derivat einer Säure der Formel II oder
b) ein an der Amidgruppe die Reste X und Y tragendes L-Prolinamidderivat mit einem N-Acyl-L-histidin der allgemeinen Formel
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