CH632737A5 - Process for preparing dipeptide derivatives - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Di-peptidderivaten, die sich vom Histidylprolinamid ableiten, wobei in diesem Dipeptid eine oder beide Aminosäuren optisch aktiv oder razemisch sein können, vorzugsweise jedoch in der L-Konfiguration vorliegen. Die Produkte des erfin-dungsgemässen Verfahrens sind Verbindungen der folgen-15 den allgemeinen Formel I und Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren: The invention relates to the production of dipeptide derivatives which are derived from histidylprolinamide, in which one or both amino acids can be optically active or racemic in this dipeptide, but are preferably present in the L configuration. The products of the process according to the invention are compounds of the following general formula I and salts of these compounds with pharmaceutically acceptable acids:

i i

X 5 X 5

z c\ z c \

/ /

Rt R. Rt R.

I I.

H H

CO - NH - CH - CO - i\l CO - NH - CH - CO - i \ l

•CON • CON

\ \

Darin können Ri und R2 gleich oder verschieden sein und, mit der Massgabe, dass nicht beide Reste R! und R2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, für Wasserstoff oder für Alkyl- oder Cxcloalkylreste mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für den Benzylrest stehen oder - zusammengenommen mit dem diese Reste tragenden Stickstoffatom - einen heterocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring darstellen. R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und für Wasserstoffatome, Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen für eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden diese Reste tragen-35 den Kohlenstoffatomen stehen. R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Z bedeutet ein zur Bildung eines 5- oder ógliedrigen Ringes geeignetes Brückenglied, nämlich eine NH-Gruppe oder eine Gruppe der Formeln In this Ri and R2 can be the same or different and, with the proviso that not both R! and R2 can simultaneously represent hydrogen, represent hydrogen or alkyl or cycloalkyl radicals each having up to 6 carbon atoms or the benzyl radical or - taken together with the nitrogen atom bearing these radicals - represent a heterocyclic 5- to 7-membered ring. R3 and R4 may be the same or different and represent hydrogen atoms, alkyl radicals having up to 3 carbon atoms or taken together for an additional bond between the two bearing these radicals-35 the carbon atoms. R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms. Z means a bridge member suitable for forming a 5- or o-membered ring, namely an NH group or a group of the formulas

OH OH

I I.

N = C - bzw. N = C - or

—NH—CO—, —C-1 —NH — CO—, —C-1

Rr Rr

?" ? "

oder —C— 0-I or —C— 0-I

R„ R "

worin Re und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. wherein Re and R7 are the same or different and are hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms.

Vorzugsweise handelt es sich bei den mit dem Dipeptid verknüpften Carbonsäuren der Formel II The carboxylic acids of the formula II linked to the dipeptide are preferably

- / 5 - / 5

C C.

X X

c c J V / \ c c J V / \

o' N COOH o 'N COOH

i i

H H

II II

so um die Orotsäure, die Imidazolidin-(2)-on-(4)-carbonsäure sowie um die Thiomorpholin-(5)-on-(3)-carbonsäure. so about the orotic acid, the imidazolidine (2) -one- (4) -carboxylic acid and the thiomorpholine- (5) -one- (3) -carboxylic acid.

Weitere geeignete Säuren der allgemeinen Formel II sind z.B. die Morpholin-(5)-on-(3)-carbonsäure, die Thiomor-pholin-(5)-on-(2,2)-dimethyl-(3)-carbonsäure, das 4-Carb-55 oxy-imidazol-2-on, die Thiomorpholin-(6)-methyl-(5)-on-(3)-carbonsäure, die 5-Methyl-, 5-Äthyl- oder 5-Propyl-orot-säure und weitere entsprechende Verbindungen. Other suitable acids of the general formula II are e.g. the morpholine- (5) -one- (3) -carboxylic acid, the thiomorphopholine- (5) -one- (2,2) -dimethyl- (3) -carboxylic acid, the 4-carb-55 oxy-imidazole- 2-one, the thiomorpholin- (6) -methyl- (5) -one- (3) -carboxylic acid, the 5-methyl-, 5-ethyl- or 5-propyl-orotic acid and other corresponding compounds.

Wenn R3 und R4 zusammen keine Bindung zwischen den diese Reste tragenden Kohlenstoffatomen darstellen und/ 60 oder wenn R6 und R7 voneinander verschieden sind, können auch die Reste der Säuren der Formel II in razemischer oder optisch aktiver Form, vorzugsweise in der L-Form, in den Verbindungen der Formel I vorliegen. If R3 and R4 together do not represent a bond between the carbon atoms carrying these radicals and / 60 or if R6 and R7 are different from one another, the radicals of the acids of the formula II can also be present in racemic or optically active form, preferably in the L form the compounds of formula I are present.

Steht Rj für Wasserstoff, so bedeutet R2 vorzugsweise ei-65 nen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Stellen Rx und R2 zusammen mit dem diese Reste tragenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest dar, so handelt es sich dabei nicht nur um If Rj is hydrogen, then R2 preferably denotes a straight-chain alkyl radical having 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms. If Rx and R2 together with the nitrogen atom carrying these residues represent a heterocyclic residue, this is not just a matter of

5 5

632 737 632 737

den Pyrrolidine-, Piperidino- oder Hexamethyleniminorest, sondern auch um 5- bis 7gliedrige Heterocyclen mit weiteren Heteroatomen wie z. B. den Thiazolidino-, den Morpholino-oder den Thiomorpholinorest. the pyrrolidine, piperidino or hexamethyleneimino radical, but also by 5- to 7-membered heterocycles with further heteroatoms such as, for. B. the thiazolidino, the morpholino or the thiomorpholino radical.

Aufgrund der Basizität des Histidin-Restes sind die Verbindungen der Formel I befähigt, mit Säuren Salze zu bilden. Zum Gegenstand der Erfindung gehört daher auch die Herstellung von Salzen dieser Verbindungen mit pharmazeutisch (in Salzform) anwendbaren anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Benzolsulfosäure usw. Because of the basicity of the histidine residue, the compounds of the formula I are capable of forming salts with acids. The invention therefore also relates to the preparation of salts of these compounds with pharmaceutically (in salt form) inorganic or organic acids, such as e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, benzenesulfonic acid etc.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen biologische Eigenschaften, die denen des Pyroglutamyl-hi-stidylprolinamid, das gewöhnlich als «Thyrotropin-Relea-sing Hormon» oder «TRH» bezeichnet wird, hinsichtlich Wirkungsqualität weitgehend gleichen, jedoch erheblich länger als diejenigen des bekannten Produktes anhalten. Von therapeutischer Bedeutung ist auch, dass die Relation der zentral erregenden Wirkungen zu den endokrinologischen Effekten bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Vergleich zum bekannten Produkt (TRH) zu Gunsten der pharmakologisch wertvollen Eigenschaften verschoben ist. Die neuen Verbindungen sind bei parenteraler und oraler Verabreichung wirksam, wobei der Wirkungseintritt rasch erfolgt, z.B. bei parenteraler Gabe nach etwa 10 Minuten. The compounds obtainable according to the invention show biological properties which are largely the same in terms of quality of action as those of pyroglutamyl-hi-stidylprolinamide, which is usually referred to as “thyrotropin-releasing hormone” or “TRH”, but which last considerably longer than those of the known product. It is also of therapeutic importance that the relation of the central excitatory effects to the endocrinological effects in the compounds obtainable according to the invention is shifted in comparison to the known product (TRH) in favor of the pharmacologically valuable properties. The new compounds are effective for parenteral and oral administration, the onset of action occurring rapidly, e.g. after parenteral administration after about 10 minutes.

Die vorherrschenden Symptome entsprechen in pharmakologischen Testen einer zentralen Erregung. Verabreicht man an Versuchstiere gleiche Dosen von TRH bzw. eines erfindungsgemäss erhältlichen Produktes, so zeigt sich, dass letzteres mehrfach länger zentralerregend als TRH wirkt. The predominant symptoms correspond to a central arousal in pharmacological tests. If the same doses of TRH or a product obtainable according to the invention are administered to experimental animals, it can be seen that the latter has a central excitatory effect several times longer than TRH.

Die Toxizität der Verbindungen ist sehr gering, so dass die Verbindungen beispielsweise als Psychostimulantien bzw. als Antidepressiva eingesetzt werden können. Die Produkte können sowohl bei Menschen als auch bei Tieren Anwendung finden. The toxicity of the compounds is very low, so that the compounds can be used, for example, as psychostimulants or as antidepressants. The products can be used in both humans and animals.

Geeignete pharmazeutisch anwendbare Zubereitungsformen sind Tabletten, Dragees, Granulate, Kapseln, Tropfen, Säfte bzw. Sirupe, Sprays zur intranasalen Applikation oder zur Verabreichung der Substanzen über die Bronchien, sowie wässrige, sterile Lösungen zur parenteralen Applikation. Suitable pharmaceutically usable preparation forms are tablets, dragees, granules, capsules, drops, juices or syrups, sprays for intranasal application or for the administration of the substances via the bronchi, and aqueous, sterile solutions for parenteral application.

Die erfindungsgemässe Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt so, dass man ein Histidyl-prolinamid der Formel III The preparation of compounds of general formula I according to the invention takes place in such a way that a histidyl-prolinamide of formula III

III III

h2N h2N

CH - CD - N CH - CD - N

CO - N CO - N

V V

worin Rj und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben und worin die beiden Aminosäuren in der gewünschten optischen Konfiguration vorliegen, mit einer Säure der Formel II in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, insbesondere eines Carbodiimids (vorzugsweise Dicyclohexyl-carbodiimid) oder mit einem funktionellen Derivat einer Säure der Formel II, wie z.B. einem Säurehalogenid, einem Anhydrid oder gemischten Anhydrid, einem Azid oder einem aktivierten Ester umsetzt. Statt der Säure der Formel II oder deren funktionellem Derivat kann auch eine Verbindung der Formel IIa in which Rj and R2 have the same meaning as above and in which the two amino acids are in the desired optical configuration, with an acid of the formula II in the presence of a water-binding agent, in particular a carbodiimide (preferably dicyclohexylcarbodiimide) or with a functional derivative of an acid of formula II, such as an acid halide, an anhydride or mixed anhydride, an azide or an activated ester. Instead of the acid of formula II or its functional derivative, a compound of formula IIa

Rc Rc

^ -S / 5 ^ -S / 5

Z C Z C

\, \,

10 10th

20 20th

30 30th

35 35

45 45

50 50

/ /

R. R.

IIa IIa

,C C , C C

\ / \ 0 N C00H \ / \ 0 N C00H

J J

Y Y

worin R3 bis R5 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe, insbesondere eine Carbobenzoxy- oder eine substituierte Carbo-benzoxygruppe darstellt oder ein funktionelles Derivat der Säure der Formel Ha, wie z.B. ein Säurehalogenid, ein Anhydrid oder gemischtes Anhydrid, ein Azid oder ein aktivierter Ester eingesetzt werden. wherein R3 to R5 and Z have the same meaning as above and Y represents a hydrogenolytically removable group, in particular a carbobenzoxy or a substituted carbobenzoxy group or a functional derivative of the acid of the formula Ha, such as e.g. an acid halide, an anhydride or mixed anhydride, an azide or an activated ester can be used.

Bei der Umsetzung des Histidylprolinamids der Formel III mit der Säure der Formel II bzw. IIa oder deren Derivat kann die l-(3)-Stellung der Imidazolgruppe im Histidylrest gegen einen Angriff des Acylierungsmittels intermediär geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind aus der Peptid-chemie bekannt. Hierfür kommen insbesondere die Carboben^öxygruppe oder substituierte Carbobenzoxy-gruppen, Tritylreste, o-Nitrophenoxyacetylreste, die tert.-Butyloxycarbonylgruppe und weitere an sich bekannte, nach erfolgter Umsetzung durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abtrennbare Reste in Betracht. Statt des Histidylprolinamids der Formel III mit gegebenenfalls geschützter Imidazolgruppe kann man erfindungsgemäss auch ein daraus durch Umsetzung mit einem von einem Trialkylsilanol oder Di-alkylsilandiol (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylreste) abgeleiteten Silylierungsmittel, wie z.B. Hexame-thyldisilazan, Trimethylchlorsilan, Trimethylsilylacetamid, Dimethyldichlorsilan usw. in an sich bekannter Weise erhaltenes silyliertes Histidylprolinamid-derivat einsetzen. Nach beendeter Reaktion, die in Gegenwart eines nicht protonenaktiven Lösungsmittels erfolgt, lassen sich dann die Silyl-gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse unter schonenden Bedingungen abspalten. When the histidylproline amide of the formula III is reacted with the acid of the formula II or IIa or its derivative, the 1- (3) position of the imidazole group in the histidyl radical can be temporarily protected against attack by the acylating agent. Suitable protective groups are known from peptide chemistry. In particular, the carboben ^ oxy group or substituted carbobenzoxy groups, trityl residues, o-nitrophenoxyacetyl residues, the tert-butyloxycarbonyl group and other residues which are known per se and can be separated off after the reaction has been carried out by hydrolysis or hydrogenolysis come into consideration. Instead of the histidylproline amide of the formula III with an optionally protected imidazole group, a silylating agent derived therefrom by reaction with a silylating agent derived from a trialkylsilanol or di-alkylsilanediol (having 1 to 3 carbon atoms in each of the alkyl radicals), such as e.g. Use hexamethyldisilazane, trimethylchlorosilane, trimethylsilylacetamide, dimethyldichlorosilane, etc. in a manner known per se, using silylated histidylprolinamide derivative. After the reaction, which takes place in the presence of a non-proton-active solvent, the silyl groups can then be split off by hydrolysis or alcoholysis under mild conditions.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I geht man erfindungsgemäss auch so vor, dass man eine Verbindung der Formel IV To prepare the compounds of the formula I, the procedure according to the invention is also such that a compound of the formula IV

55 55

60 60

Rr Rr

/ /

C C.

s X s X

CHr I " CHr I "

CO - NH - CH - C00H IV CO - NH - CH - C00H IV

65 65

worin R3 bis R5 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben und X für ein Wasserstoffatom oder für die oben definierte Gruppe Y steht, in which R3 to R5 and Z have the same meaning as above and X represents a hydrogen atom or the group Y defined above,

632737 632737

6 6

in der die l-(3)-Stellung der Imidazolgruppe in der vorstehend erläuterten Weise reversibel geschützt sein kann, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, insbesondere eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, in which the 1- (3) position of the imidazole group can be reversibly protected in the manner explained above, in the presence of a water-binding agent, in particular a carbodiimide, preferably dicyclohexylcarbodiimide,

oder ein funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel IV, wie z. B. ein Saäurehalogenid, gemischtes Anhydrid, oder einen aktivierten Ester, mit einer Verbindung der Formel V or a functional derivative of a compound of formula IV, such as. B. an acid halide, mixed anhydride, or an activated ester, with a compound of formula V.

HN HN

CO - IM CO - IM

• R-. • R-.

/ 1 \ / 1 \

R„ R "

worin Ri und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben um- Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss setzt und gegebenenfalls anschliessend die Schutzgruppe von au<^ dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Fordern Imidazolylrest abtrennt. in which R 1 and R 2 have the same meaning as above - compounds of the formula I are used according to the invention and, if appropriate, the protective group of au <^ is subsequently obtained by separating off a compound containing the imidazolyl radical.

i5 mei VI i5 with VI

RC RC

5 5

C C.

Nr<. No <.

CH, CH,

I I.

^ IM ^ ^CO - l\IH - CH - CO - N ^ IM ^ ^ CO - l \ IH - CH - CO - N

CO - ÜJ CO - ÜJ

VI VI

X X

worin R3 bis R5 sowie X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben und W eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe, einen p-Nitrophenoxy-, Tri- oder Pentachlorphenoxy-, Pentafluorphenoxy-, Pyridyloxy-, Phenylmercapto-, p-Nitrophenylmercapto- oder Cyanomethyloxyrest oder den Rest des N-Hydroxysuccinimids bedeutet, wherein R3 to R5 and X and Z have the same meaning as above and W is a hydroxy or an acyloxy group, a p-nitrophenoxy, tri- or pentachlorophenoxy, pentafluorophenoxy, pyridyloxy, phenylmercapto, p-nitrophenylmercapto or cyanomethyloxy radical or the rest of the N-hydroxysuccinimide,

mit einem Amin der Formel VII with an amine of formula VII

HN^" 1 Uli worin Rj und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, umsetzt. Auch bei dieser Verfahrensweise kann (in der Ver- HN ^ "1 Uli in which Rj and R2 have the same meaning as above. Even with this procedure (in the

30 30th

bindung der Formel VI) vor der Umsetzung die l-(3)-Stel-lung des Imidazolylrestes in der weiter oben geschilderten Weise reversibel geschützt werden. bond of the formula VI) before the reaction, the 1- (3) position of the imidazolyl radical are reversibly protected in the manner described above.

35 Von der Orotsäure abgeleitete Verbindungen der Formel I, in denen Rj und R2 mit Ausnahme des Benzylrestes die gleiche Bedeutung wie oben haben und in denen eine oder beide Aminosäuren optisch aktiv oder razemisch sein können und vorzugsweise in der L-Form vorliegen, werden er-40 findungsgemäss besonders gut auch dadurch erhalten, 35 Compounds of formula I derived from orotic acid, in which Rj and R2, with the exception of the benzyl radical, have the same meaning as above and in which one or both amino acids can be optically active or racemic and are preferably present in the L form. 40 according to the invention also particularly well preserved by

dass man zunächst die entsprechende Verbindung der Formel in in der gewünschten optischen Konfiguration mit einer Säure der Formel that first the corresponding compound of the formula in the desired optical configuration with an acid of the formula

H - IM H - IM

Hai Shark

-sr -sr

COOH COOH

worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, insbesondere eines Carbodiimids (vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid) oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure der Formel VIII, wie z.B. einem Säurehalogenid, einem Anhydrid oder gemischten Anhydrid, einem Azid, oder einem aktivierten Ester umsetzt und dann in einer weiteren Verfahrensstufe aus dem erhaltenen Zwischen produkt das Halogenatom hydrogenolytisch entfernt. wherein shark is a chlorine or bromine atom, in the presence of a water-binding agent, in particular a carbodiimide (preferably dicyclohexylcarbodiimide) or with a functional derivative of such an acid of the formula VIII, such as e.g. an acid halide, an anhydride or mixed anhydride, an azide, or an activated ester and then in a further process step the halogen atom is removed hydrogenolytically from the intermediate product obtained.

Bei der Umsetzung der Verbindung der Formel III mit der Säure der Formel VIII oder deren Derivat kann die 1-(3)-Stellung der Imidazolgruppe im Histidyl-Rest gegen eiv When the compound of the formula III is reacted with the acid of the formula VIII or its derivative, the 1- (3) position of the imidazole group in the histidyl radical can be reacted against eiv

Hai Shark

COOH COOH

VIII VIII

nen Angriff des Acylierungsmittels intermediär geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen sind die oben bereits genannten, in der Peptidchemie gebräuchlichen Gruppen. Hier 6o kommen insbesondere solche in Betracht, die (wie z.B. die Carbobenzoxygruppe bzw. substituierte Carbobenzoxy-gruppen oder der o-Nitrophenoxyacetylrest) hydrogenolytisch entfernbar sind. In einem solchen Fall erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe aus dem Acylierungsprodukt er-65 ster Stufe zweckmässig gleichzeitig mit der Hydrogenolyse des Halogenatoms. Man kann aber selbstverständlich auch an sich bekannte, nach erfolgter Umsetzung durch Hydrolyse abtrennbare Reste (beispielsweise Tritylreste, tert. Butyl- intermediate attack of the acylating agent to be protected. Suitable protecting groups are the groups already mentioned above which are customary in peptide chemistry. In this case, especially those that can be removed hydrogenolytically (such as the carbobenzoxy group or substituted carbobenzoxy groups or the o-nitrophenoxyacetyl radical). In such a case, the protecting group is expediently removed from the acylation product of the first stage at the same time as the hydrogenolysis of the halogen atom. However, it is of course also possible to use known residues (for example trityl residues, tert-butyl residues) which can be separated off by hydrolysis after the reaction has taken place.

oxycarboxylgruppen etc.) an die Imidazol-Gruppe im Hi-stidyl-Rest knüpfen und dann diese Schutzgruppen nach beendeter Kupplungsreaktion oder aber erst nach erfolgter Hydrogenolyse des Halogenatoms in üblicher Weise abspalten. oxycarboxyl groups etc.) link to the imidazole group in the hi-stidyl residue and then split off these protective groups in the usual way after the coupling reaction has ended or only after hydrogenolysis of the halogen atom has taken place.

Die Hydrogenolyse des Halogenatoms erfolgt vorzugsweise mit Hilfe katalytisch aktivierten Wasserstoffs, wobei als Katalysator vorzugsweise ein Edelmetallhydrierkatalysator (wie z. B.Palladium und/oder Platin auf Kohle, auf Bariumsulfat, auf Aluminiumoxyd, auf Calcium- oder Bariumcarbonat und weitere an sich bekannte Edelmetallkatalysatoren) eingesetzt wird. Die Hxdrogenolyse kann unter Normaldruck oder erhöhtem Druck vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Wasser oder Gemische aus Wasser mit niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol) oder mit Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen. Man kann aber auch beispielsweise in Eisessig als Lösungsmittel arbeiten. The hydrogenolysis of the halogen atom is preferably carried out with the aid of catalytically activated hydrogen, the catalyst preferably being a noble metal hydrogenation catalyst (such as, for example, palladium and / or platinum on carbon, on barium sulfate, on aluminum oxide, on calcium or barium carbonate and other noble metal catalysts known per se) is used. Hydrogenolysis can be carried out under normal pressure or elevated pressure, preferably at room temperature. The solvent used is preferably water or mixtures of water with lower alcohols (methanol, ethanol) or with tetrahydrofuran, dioxane or the like. But you can also work, for example, in glacial acetic acid as a solvent.

Zur Bindung der bei der Hxdrogenolyse entstehenden Halogenwasserstoffsäure wird vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Stoffes gearbeitet. Wenn die vorstehend als bevorzugt genannten oder sonstige nicht sauer reagierende Lösungsmittel verwendet werden, kommen als solche Stoffe beispielsweise Magnesiumoxyd, Bariumoxyd, Alkalihydroxyde, Ammoniak bzw. Ammoniumhydroxyd, Triäthylamin oder auch Salze der genannten Stoffe mit Säuren, die deutlich schwächer als die entstehende Halogenwasserstoffsäure sind, wie z.B. Alkali-carbonate oder -acetate in Betracht. Geeignete Medien für die Durchführung der Hydrogenolyse sind auch z.B. Lösungen von Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminacetaten in Essigsäure. In order to bind the hydrohalic acid formed during hydrogen xolysis, it is preferred to work in the presence of a hydrogen-halogen-binding substance. If the solvents mentioned above as preferred or other non-acidic solvents are used, such substances include, for example, magnesium oxide, barium oxide, alkali metal hydroxides, ammonia or ammonium hydroxide, triethylamine or salts of the substances mentioned with acids which are significantly weaker than the hydrohalic acid formed, such as Alkali carbonates or acetates into consideration. Suitable media for performing hydrogenolysis are also e.g. Solutions of alkali, alkaline earth, ammonium or amine acetates in acetic acid.

Als gemischte Anhydride der Säuren der Formeln II, IIa, IV bzw. VIII kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die sich von Monoestern der Kohlensäure mit aliphatischen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoholen oder z.B. von der Trimethylessigsäure (Pivalinsäure) ableiten. Geeignete aktivierte Ester der genannten Säuren leiten sich z. B. vom p-Nitrophenol, Tri- oder Pentachlorphenol, Penta-fluorphenol, N-Hydroxysuccinimid, 2- oder 4-Hydroxy-pyridin, Thiophenyl, p-Nitrothiophenol, Glycolsäurenitril, 1-Hydroxybenzotriazol und sonstigen in der Peptidchemie zur Bildung aktivierter Ester üblichen Hydroxy- bzw. Mercaptoverbindungen ab. Suitable mixed anhydrides of the acids of the formulas II, IIa, IV and VIII are in particular those which differ from monoesters of carbonic acid with aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms or e.g. derived from trimethyl acetic acid (pivalic acid). Suitable activated esters of the acids mentioned are derived, for. B. from p-nitrophenol, tri- or pentachlorophenol, penta-fluorophenol, N-hydroxysuccinimide, 2- or 4-hydroxy-pyridine, thiophenyl, p-nitrothiophenol, glycolonitrile, 1-hydroxybenzotriazole and other customary peptide chemistry to form activated esters Hydroxy or mercapto compounds.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind relativ stabil und können daher z.B. durch Umfallen, Umkri-stallisation, aber auch durch Säulenchromatographie, Gegenstromverteilung usw. gereinigt werden. The compounds obtainable according to the invention are relatively stable and can therefore e.g. by falling over, recrystallization, but also by column chromatography, countercurrent distribution, etc.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Alle Temperaturangaben sind darin unkorrigiert. Bei der Ausarbeitung dieser Beispiele wurde auf die Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. The following examples illustrate the invention. All temperature information is uncorrected. When developing these examples, no value was placed on achieving optimal yields.

Beispiel 1 example 1

a) Zu einer Lösung von 12,7 g Methylamin in 350 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei 0 °C 71 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-N-hydroxy-succinimidester gegeben. Man rührt 15 Minuten bei 0 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit Essigester auf und wäscht die Essigesterlösung nacheinander mit 5%iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung, gesättigter Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser. Durch Eindampfen der über Natriumsulfat getrockneten Essigesterlösung erhält man 46 g (85%) Benzyloxycarbonyl-L-prolin-methylamid in Form eines farblosen, zähflüssigen Öles, das bei 3-5 °C a) 71 g of benzyloxycarbonyl-L-proline-N-hydroxy-succinimide ester are added to a solution of 12.7 g of methylamine in 350 ml of absolute tetrahydrofuran with stirring at 0.degree. The mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 2 hours, the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate and the ethyl acetate solution is washed successively with 5% potassium hydrogen sulfate solution, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. Evaporation of the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate gives 46 g (85%) of benzyloxycarbonyl-L-proline methylamide in the form of a colorless, viscous oil which is stored at 3-5 ° C

632 737 632 737

durchkristallisiert, aber bei Raumtemperatur wieder schmilzt. completely crystallized, but melts again at room temperature.

b) 102,3 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-methylamid werden in methanolischer Lösung in Anwesenheit von frisch bereitetem Palladiummohr und 22,3 ml Eisessig hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators gibt man 100 ml ca. 4-nor-male Salzsäure zu, dampft die Lösung im Vakuum ein und wiederholt das Eindampfen nach Zugabe von einigen ml Äthanol (absolut) dreimal. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol-Äther (60:200) umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid erhält man b) 102.3 g of benzyloxycarbonyl-L-prolin-methylamide are hydrogenated in methanolic solution in the presence of freshly prepared palladium black and 22.3 ml of glacial acetic acid. After filtering off the catalyst, 100 ml of approximately 4-normal hydrochloric acid are added, the solution is evaporated in vacuo and the evaporation is repeated three times after the addition of a few ml of ethanol. The crystalline residue is recrystallized from methanol ether (60: 200). After drying in vacuo over phosphorus pentoxide, one obtains

49.7 g (77%) L-Prolin-methylamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 °C. (a)23 D = —55,3° (c = 1; Methanol). 49.7 g (77%) L-proline-methylamide hydrochloride with a melting point of 165 ° C. (a) 23 D = -55.3 ° (c = 1; methanol).

c) In eine auf -15 bis - 20 °C gekühlte Suspension von c) In a suspension cooled to -15 to - 20 ° C

60.8 g Benzyloxycarbonyl-L-histidinhydrazid in 400 ml Dimethylformamid werden 228 ml einer 4,38 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Bei —15 °C bis — 20 °C werden unter Rühren 24,0 ml tert.-Butylnitrit so zugetropft, dass die Temperatur —15 °C nicht übersteigt. Nach beendetem Zutropfen lässt man noch 30 Minuten bei —15 °C rühren. Anschliessend kühlt man die Reaktionslösung auf — 45 °C und tropft 139,0 ml Triäthylamin so zu, dass die Temperatur —30 °C nicht überschreitet. Danach gibt man 32,9 g L-Prolinmethylamidhydrochlorid und darauf 27,8 ml Triäthylamin (absolut) zu. Nach 15 Minuten Reaktionszeit fügt man noch 22,0 ml N-Methylmor-pholin hinzu, lässt innerhalb von 24 Stunden unter Rühren die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen und saugt dann den Niederschlag ab. Der beim Eindampfen des Filtrâtes erhaltene Rückstand wird in 300 ml Wasser unter Zusatz von etwas Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit konz. Ammoniaklösung bis pH 9 versetzt, wobei ein Öl ausfällt. Die wässrige Schicht wird abdekantiert und das Öl in Tetrahydrofuran gelöst. Nach Versetzen mit der gleichen Menge Essigester schüttelt man mehrfach mit Wasser aus. Die über Natriumsulfat getrocknete organische Phase wird im Vakuum eingedampft. Nach dem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid erhält man 46,5 g (58%) Benzyloxy-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-methylamid in Form einer schaumig erstarrten Masse. [a]24D = —40,3° (c = 1; Methanol). 60.8 g of benzyloxycarbonyl-L-histidine hydrazide in 400 ml of dimethylformamide are added to 228 ml of a 4.38 molar solution of hydrogen chloride in absolute tetrahydrofuran. At −15 ° C. to −20 ° C., 24.0 ml of tert-butyl nitrite are added dropwise with stirring in such a way that the temperature does not exceed −15 ° C. After the dropping has ended, the mixture is stirred at —15 ° C. for a further 30 minutes. The reaction solution is then cooled to −45 ° C. and 139.0 ml of triethylamine are added dropwise so that the temperature does not exceed −30 ° C. Then 32.9 g of L-proline methyl amide hydrochloride and then 27.8 ml of triethylamine (absolute) are added. After a reaction time of 15 minutes, 22.0 ml of N-methylmorphopholine are added, the temperature is allowed to rise to room temperature within 24 hours with stirring and the precipitate is then suctioned off. The residue obtained by evaporating the filtrate is dissolved in 300 ml of water with the addition of a little hydrochloric acid. The solution is with conc. Ammonia solution added to pH 9, whereby an oil fails. The aqueous layer is decanted off and the oil is dissolved in tetrahydrofuran. After adding the same amount of ethyl acetate, shake out several times with water. The organic phase dried over sodium sulfate is evaporated in vacuo. After drying in vacuo over phosphorus pentoxide, 46.5 g (58%) of benzyloxy-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-methylamide are obtained in the form of a foamy solidified mass. [a] 24D = -40.3 ° (c = 1; methanol).

d) 30 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolinmethyl-amid werden in 100 ml Eisessig gelöst und nach Versetzen mit 100 ml einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der durch Zugabe von 500 bis 600 ml trockenem Äther ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid/Kaliumhydroxid im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Hydrobromid des L-Histidyl-L-prolin-methylamids sowie 12,8g Thiomorpholin-6(D,L)-methyl-5-on-3-(L)-carbonsäure und 10,5 g 1-Hydroxybenzotriazol werden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und unter Kühlung im Eisbad mit der dem in Salzform vorhandenen Bromwasserstoff äquivalenten Menge Triäthylamin und anschliessend mit 15,0 g N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, gelöst in wenig Dimethylformamid, versetzt. Man rührt 10 Minuten im Eisbad und danach 12 Stunden bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der dabei erhaltene Rückstand in 150 ml Wasser gelöst. d) 30 g of benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-proline methyl amide are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and, after being mixed with 100 ml of a 40% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid, stirred for one hour at room temperature. The precipitate obtained by adding 500 to 600 ml of dry ether is filtered off with suction, washed with dry ether and dried in vacuo over phosphorus pentoxide / potassium hydroxide. The hydrobromide of L-histidyl-L-prolin-methylamide and 12.8 g of thiomorpholin-6 (D, L) -methyl-5-one-3- (L) -carboxylic acid and 10.5 g of 1-hydroxybenzotriazole are obtained in 150 ml of dimethylformamide are dissolved and, with cooling in an ice bath, the amount of triethylamine equivalent to the hydrogen bromide present in salt form and then 15.0 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, dissolved in a little dimethylformamide. The mixture is stirred in an ice bath for 10 minutes and then at room temperature for 12 hours. The precipitate is filtered off, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue obtained is dissolved in 150 ml of water.

Nach Stehen im Eisschrank bei ca. 3 °C wird der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wird mit dem gleichen Volumen Methanol versetzt und mit einem Kationenaustauscherharz, wie z.B. dem unter dem Handelsnamen «Dowex 50 WX 4 (Säureform)» bekannten Produkt gerührt. Das Harz-adsorbat wird abgesaugt, mit Methanol und Wasser gewaschen, in Methanol-Wasser (1:1) aufgeschlämmt und unter Rühren mit In wässriger Ammoniaklösung bis pH 9,5 ver7 After standing in the refrigerator at approx. 3 ° C, the precipitate is suctioned off. The filtrate is mixed with the same volume of methanol and with a cation exchange resin, e.g. the product known under the trade name «Dowex 50 WX 4 (acid form)». The resin adsorbate is filtered off, washed with methanol and water, slurried in methanol-water (1: 1) and mixed with stirring in aqueous ammonia solution to pH 9.5

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

632737 632737

setzt. Das Harz wird abgesaugt, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Wasser kristallisiert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser und anschliessendem Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid erhält man 9,4 g Thiomorpholin-6(D,L)-methyl-5-on-3(L)-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-methylamid vom Schmelzpunkt 138- 139°C.[a]24D = -48,0° (c = 1; Methanol). puts. The resin is suctioned off, the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is crystallized from a little water. After recrystallizing twice from water and then drying in vacuo over phosphorus pentoxide, 9.4 g of thiomorpholin-6 (D, L) -methyl-5-one-3 (L) -carbonyl-L-histidyl-L-prolin-methylamide are obtained Melting point 138-139 ° C. [a] 24D = -48.0 ° (c = 1; methanol).

Beispiel 2 Example 2

Man verfahrt wie in Beispiel ld, verwendet jedoch anstelle der Thiomorpholin-6(D,L)-methyl-5-on-3(L)-carbonsäure 11,4 g Orotsäure (wasserfrei). Der Abdampfrückstand des Eluates des Ionenaustauschers wird zweimal aus Äthanol/ Äther (4:1) und einmal aus Äthanol umgefallt. Die Fällung wird anschliessend in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Nach weiterer Trocknung über Phosphorpentoxid erhält man 5,4 g Orotyl-L-histidyl-L-prolin-methylamid. Der Schmelzpunkt is uncharakteristisch [a] 24D = — 46,6° (c = 1; Methanol). The procedure is as in Example 1d, but 11.4 g of orotic acid (anhydrous) is used instead of the thiomorpholin-6 (D, L) -methyl-5-one-3 (L) -carboxylic acid. The evaporation residue of the eluate of the ion exchanger is knocked over twice from ethanol / ether (4: 1) and once from ethanol. The precipitate is then taken up in water and freeze-dried. After further drying over phosphorus pentoxide, 5.4 g of orotyl-L-histidyl-L-prolin-methylamide are obtained. The melting point is uncharacteristic [a] 24D = - 46.6 ° (c = 1; methanol).

Die gesammelten Mutterlaugen werden eingedampft und mehrfach aus heissem Isopropanol umgefallt. Nach Trocknen im Vakuum erhält man weitere 3,6 g des gewünschten Produktes. The collected mother liquors are evaporated and repeatedly knocked over from hot isopropanol. After drying in vacuo, a further 3.6 g of the desired product are obtained.

Beispiel 3 Example 3

Man verfährt wie im Beispiel ld, verwendet jedoch anstelle von Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-methyl-amid 35 g (0,073 Mol) Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-pro-lin-cyclohexylamid und (wie in Beispiel 2) 11,4 g Orotsäure (wasserfrei). Die weitere Reinigung des wie in Beispiel ld mit Hilfe des Kationenaustauschers vorgereinigten Produkts erfolgt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule und Elution mit Äthanol-Wasser (5:1). Durch Eindampfen des Eluates erhält man in einer Ausbeute von 8,6 g Orotyl-L-hi-stidyl-L-prolin-cyclohexylamid[a]24D = — 54,3° (c = 0,3; Methanol). The procedure is as in Example 1d, but 35 g (0.073 mol) of benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-pro-lin-cyclohexylamide and (as in Example 2) are used instead of benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-methyl-amide. 11.4 g orotic acid (anhydrous). The further purification of the product pre-cleaned with the aid of the cation exchanger as in Example 1d is carried out by chromatography on a silica gel column and elution with ethanol-water (5: 1). Evaporation of the eluate gives a yield of 8.6 g of orotyl-L-hi-stidyl-L-proline-cyclohexylamide [a] 24D = - 54.3 ° (c = 0.3; methanol).

Beispiel 4 Example 4

a) Man verfahrt wie in Beispiel la, verwendet jedoch statt des Methylamins 20,0 ml n-Butylamin, die mit 69,2 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-N-hydroxysuccinimidester umgesetzt werden. Das Endprodukt wird aus Essigester-Petrol-äther (100:100) umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 49,8 g (82%) Benzyloxycarbonyl-L-pro-lin-n-butylamid vom Schmelzpunkt 84 - 85 °C [a] 25D = —48,9° (c = 1; Methanol). a) The procedure is as in Example 1a, but using 20.0 ml of n-butylamine instead of the methylamine, which are reacted with 69.2 g of benzyloxycarbonyl-L-proline-N-hydroxysuccinimide ester. The end product is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether (100: 100). After drying in vacuo, 49.8 g (82%) of benzyloxycarbonyl-L-pro-lin-n-butylamide with a melting point of 84-85 ° C. [a] 25D = —48.9 ° (c = 1; methanol) .

b) 60,8 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-n-butylamid werden wie in Beispiel lb in Gegenwart von 11,6 ml Eisessig hydriert, nach beendeter Hxdrogenolyse mit 50 ml 4n Salzsäure versetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Das nach dem Abdampfen des Äthanols ölig anfallende L-Prolin-n-butyl-amid-hydrochlorid wird nach dem Trocknen im Vakuum ohne weitere Bearbeitung in die nächste Stufe eingesetzt. b) 60.8 g of benzyloxycarbonyl-L-proline-n-butylamide are hydrogenated in the presence of 11.6 ml of glacial acetic acid as in Example 1b, mixed with 50 ml of 4N hydrochloric acid after completed hydrogen xolysis and worked up as described. The L-proline-n-butyl-amide hydrochloride, which is oily after evaporation of the ethanol, is used in the next stage after drying in vacuo without further processing.

c) Man verfährt wie in Beispiel lc, verwendet jedoch anstelle des dort eingesetzten L-Prolin-methylamid-hydro-chlorids das in Beispiel 4b aus 60,8 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-n-butylamid erhaltene L-Prolin-n-butylamid-hydro-chlorid. Der nach Eindampfen des filtrierten Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird mit Wasser und Ammoniak (bis pH 9,5) versetzt. Nun wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte werden mehrfach mit Wasser, 10%iger Sodalösung und wieder mit Wasser ausgeschüttelt. Aus der Essigesterlösung erhält man nach dem Trocknen über Natriumsulfat, dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Trocknen im Vakuum das Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-n-butylamidals schaumig erstarrte Masse. Ausbeute; 53 g (60%). [a]23 D = —47,6° (c = 1; Methanol). c) The procedure is as in Example 1c, but instead of the L-proline-methylamide hydrochloride used there, the L-proline-n-butylamide obtained in Example 4b from 60.8 g of benzyloxycarbonyl-L-proline-n-butylamide -hydrochloride. The residue obtained after evaporating the filtered reaction mixture in vacuo is mixed with water and ammonia (up to pH 9.5). Now it is extracted several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are shaken out several times with water, 10% sodium carbonate solution and again with water. After drying over sodium sulfate, evaporating the solvent and drying in vacuo, the ethyl acetate solution gives the benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-proline-n-butylamide as a foamy solidified mass. Yield; 53 g (60%). [a] 23 D = -47.6 ° (c = 1; methanol).

d) Man verfährt wie in Beispiel ld, verwendet jedoch 33,1 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-n-butylamid und (wie in Beispiel 2) 11,4 g Orotsäure. Das Eluat des Ionenaustauschers wird im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene schaumige Produkt wird durch Chromatographie über eine in Methanol bereitete Säule aus Kieselgel (Korn-grösse 0,063 - 0,200 mm) gereinigt. Eluiert wird mit Methanol. Man erhält auf diese Weise 10,8 g (33,4%) amorphes Orotyl-L-histidyl-L-prolin-n-butylamid. [a]22D = — 55,0°C (c = 0,5; Methanol). d) The procedure is as in Example 1d, but 33.1 g of benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-proline-n-butylamide and (as in Example 2) 11.4 g of orotic acid. The eluate from the ion exchanger is evaporated in vacuo. The foamy product obtained is purified by chromatography on a column of silica gel (grain size 0.063-0.200 mm) prepared in methanol. Is eluted with methanol. In this way, 10.8 g (33.4%) of amorphous orotyl-L-histidyl-L-prolin-n-butylamide are obtained. [a] 22D = - 55.0 ° C (c = 0.5; methanol).

Beispiel 5 Example 5

Man verfährt wie in Beispiel ld, verwendet jedoch 35,2 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-n-hexylamidund (wie in Beispiel 2) 11,4 g Orotsäure. Nach dem Abdampfen des Dimethylformamids wird der Rückstand in Methanol-Wasser (1:1) aufgenommen und wie in Beispiel ld mit einem Kationenaustauscherharz behandelt. Der Abdampfrückstand des Eluats des Ionenaustauschers wird mit 50 ml Wasser versetzt und durch Zugabe von 4n Salzsäure bis pH 3 gelöst. Eine geringe Trübung wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus mit Wasser gesättigtem n-Butanol umkristallisiert. Die so erhaltene Substanz wird in Wasser gelöst und diese Lösung wird dann mehrfach mit n-Butanol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum eingedampft und liefern nach dem Trocknen 7,9 g (21 %) Orotyl-L-histidyl-L-prolin-n-hexylamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180-185 °C. [a]30D = - 57,8 °C (c = 1; Methanol. The procedure is as in Example 1d, but 35.2 g of benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-proline-n-hexylamide and (as in Example 2) 11.4 g of orotic acid. After the dimethylformamide has been evaporated off, the residue is taken up in methanol-water (1: 1) and treated with a cation exchange resin as in Example Id. The evaporation residue of the eluate of the ion exchanger is mixed with 50 ml of water and dissolved by adding 4N hydrochloric acid to pH 3. A slight turbidity is filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo. The residue is recrystallized twice from n-butanol saturated with water. The substance thus obtained is dissolved in water and this solution is then extracted several times with n-butanol. The combined organic extracts are evaporated in vacuo and, after drying, yield 7.9 g (21%) of orotyl-L-histidyl-L-proline-n-hexylamide hydrochloride with a melting point of 180-185 ° C. [a] 30D = - 57.8 ° C (c = 1; methanol.

Die gesammelten Mutterlaugen werden eingedampft und der Gegenstromverteilung im System n-Butanol-Wasser unterworfen. So werden noch einmal 5,7 g (15%) des gewünschten Produkts gewonnen. The mother liquors collected are evaporated and subjected to countercurrent distribution in the n-butanol-water system. In this way, 5.7 g (15%) of the desired product are obtained again.

Beispiel 6 Example 6

a) Man löst 24,9 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran, gibt unter Rühren 13,9 ml Triäthylamin zu, kühlt auf —15 °C und tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 13 ml Chlorameisensäureisobutyl-ester in 50 ml absolutem Tetraliydrofuran zu, rührt noch 5 Minuten bei —15 °C weiter und tropft dann bei dieser Temperatur eine Lösung von 10,1 ml Piperidin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach weiterem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur engt man im Vakuum ein, nimmt in Essigester auf und extrahiert die Essigesterlösung mit Wasser, 5%iger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach dem Abdampfen der über Natriumsulfat getrockneten Essigesterlösung behandelt man den Rückstand mit Äther und kristallisiert ihn aus Essigester-Petroläther (50 : 75) um. Nach Trocknen erhält man 21,2 g (67%) Benzyloxycarbonyl-L-prolin-piperidid vom Schmelzpunkt 92 °C.[a]23D — a) 24.9 g of benzyloxycarbonyl-L-proline are dissolved in 150 ml of absolute tetrahydrofuran, 13.9 ml of triethylamine are added with stirring, the mixture is cooled to −15 ° C. and a solution of 13 ml of isobutyl chloroformate in 50 is added dropwise at this temperature ml of absolute tetraliydrofuran, stirring is continued for a further 5 minutes at −15 ° C. and then a solution of 10.1 ml of piperidine in 50 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise at this temperature. After stirring for a further 2 hours at room temperature, the mixture is concentrated in vacuo, taken up in ethyl acetate and the ethyl acetate solution is extracted with water, 5% potassium hydrogen sulfate solution, saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. After evaporation of the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate, the residue is treated with ether and recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether (50:75). After drying, 21.2 g (67%) of benzyloxycarbonyl-L-proline piperidide with a melting point of 92 ° C. are obtained. [A] 23D -

— 21,9°C (c = 1; Methanol). - 21.9 ° C (c = 1; methanol).

b) 63,2 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-piperidid werden wie in Beispiel lb in Gegenwart von 11,6 ml Eisessig mit Wasserstoff behandelt, nach beendeter Hxdrogenolyse mit 50 ml 4n Salzsäure versetzt und wie beschrieben aufgearbeitet. Das nach dem Abdampfen des Äthanols ölig anfallende L-Prolin-piperidid-hydrochlorid wird nach dem Abdampfen des Äthanols ölig anfallende L-Prolin-piperidid-hydrochlorid wird nach dem Trocknen direkt in die nächste Stufe eingesetzt. b) 63.2 g of benzyloxycarbonyl-L-prolin-piperidide are treated with hydrogen as in Example 1b in the presence of 11.6 ml of glacial acetic acid, 50 ml of 4N hydrochloric acid are added after the hydrogenolysis has ended and the mixture is worked up as described. The L-proline-piperidide hydrochloride, which is oily after the ethanol has been evaporated, is used after the ethanol has evaporated, and the L-proline-piperidide hydrochloride, which is oily, is used directly in the next stage after drying.

c) Man verfährt wie in Beispiel lc, verwendet jedoch anstelle des dort eingesetzten L-Prolinmethylamid-hydro-chlorids das in Beispiel 6b aus 63,2 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-piperidid erhaltene L-Prolinpiperidid-hydrochlorid. c) The procedure is as in Example 1c, but instead of the L-proline methylamide hydrochloride used there, the L-proline piperidide hydrochloride obtained in Example 6b from 63.2 g of benzyloxycarbonyl-L-proline piperidide is used.

8 8th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Der nach Eindampfen des filtrierten Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird analog Beispiel 4c aufgearbeitet. Das nach dem Eindampfen der Essigesterlösung anfallende Öl wird in wenig Methanol gelöst und durch Zugabe von Äther wieder ausgefallt. Nach Abdekantatiön der überstehenden Lösung und Entfernung der anhaftenden Lösungsmittelreste im Vakuum erhält man das Benzyloxy-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-piperidid als schaumig erstarrte Masse. Ausbeute: 46,5 g (51%). [a]23D = — 51,3° (c = 1; Methanol). The residue obtained after evaporating the filtered reaction mixture in vacuo is worked up analogously to Example 4c. The oil obtained after evaporation of the ethyl acetate solution is dissolved in a little methanol and precipitated again by adding ether. After decanting the supernatant solution and removing the adhering solvent residues in vacuo, the benzyloxy-carbonyl-L-histidyl-L-proline piperidide is obtained as a foamy solidified mass. Yield: 46.5 g (51%). [a] 23D = - 51.3 ° (c = 1; methanol).

d) Man verfährt wie in Beispiel ld, verwendet jedoch 33,6 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-piperidid und (wie in Beispiel 2) 11,4 g Orotsäure (wasserfrei). Das Eluat des Ionenaustauschers wird im Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie über eine in Äthanol bereitete Säule aus Kieselgel. Es wird mit Äthanol eluiert. Man erhält auf diese Weise 10,9 g (32%) amorphes Orotyl-L-histidyl-L-prolin-pi-peridid. [a]24D = —62,5° (c = 0,5; Methanol). d) The procedure is as in Example 1d, but 33.6 g of benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-proline piperidide and (as in Example 2) 11.4 g of orotic acid (anhydrous) are used. The eluate of the ion exchanger is concentrated in vacuo and freeze-dried. Further purification is carried out by chromatography on a column of silica gel prepared in ethanol. It is eluted with ethanol. In this way, 10.9 g (32%) of amorphous orotyl-L-histidyl-L-prolin-pi-peridide are obtained. [a] 24D = -62.5 ° (c = 0.5; methanol).

Beispiel 7 Example 7

a) Man verfährt wie in Beispiel 6a, verwendet jedoch anstelle des Piperidins 11,2 ml Benzylamin. Zur Reinigung wird mehrmals aus Essigester-Petroläther (150 : 150) umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 24,3 g (72%) Benzyloxycarbonyl-L-prolin-benzylamid vom Schmelzpunkt 93 - 94 °C. [a]23D = —43,5° (c = 1; Methanol). a) The procedure is as in Example 6a, but 11.2 ml of benzylamine are used instead of the piperidine. For cleaning, it is recrystallized several times from ethyl acetate-petroleum ether (150: 150). After drying in vacuo, 24.3 g (72%) of benzyloxycarbonyl-L-proline-benzylamide with a melting point of 93-94 ° C. are obtained. [a] 23D = -43.5 ° (c = 1; methanol).

b) Man löst 67,7 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-benzyl-amid in 300 ml Eisessig, fügt zu dieser Lösung 240 ml einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und durch Zugabe von Äther wieder ausgefällt. Nach dem Abdekantieren der überstehenden Lösung wird der Rückstand zweimal mit Äther verrieben und dann im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene L-Prolin-benzylamid-hydrobromid wird ohne weitere Bearbeitung in die nächste Stufe eingesetzt. b) 67.7 g of benzyloxycarbonyl-L-proline-benzyl-amide are dissolved in 300 ml of glacial acetic acid, 240 ml of a 40% solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid are added to this solution, and the mixture is stirred for 90 minutes at room temperature. It is then evaporated in vacuo. The residue is dissolved in a little methanol and precipitated again by adding ether. After decanting off the supernatant solution, the residue is triturated twice with ether and then dried in vacuo. The L-proline-benzylamide hydrobromide thus obtained is used in the next step without further processing.

c) Der Ansatz wird analog Beispiel lc durchgeführt; man verwendet jedoch anstelle des L-Prolinmethylamidhydro-chlorids das in Beispiel 7b aus 67,7 g Benzyloxycarbonyl-L-prolin-benzylamid erhaltene L-Prolin-benzylamidhydro-bromid. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes geschieht wie in Beispiel 4c beschrieben. Man erhält das Benzyloxy-carbonyl-L-histidyl-L-prolinbenzylamid nach dem Eindampfen der Essigesterlösung und dem Trocknen im Vakuum als schaumig erstarrte Masse. Ausbeute : 80,7 g (85%). [a)23D = -39,1° (c = 1; Methanol). c) The approach is carried out analogously to Example 1c; however, the L-proline-benzylamide hydrobromide obtained in Example 7b from 67.7 g of benzyloxycarbonyl-L-proline-benzylamide is used instead of the L-proline methylamide hydrochloride. The reaction mixture is worked up as described in Example 4c. After evaporation of the ethyl acetate solution and drying in vacuo, the benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolinbenzylamide is obtained as a foamy mass. Yield: 80.7 g (85%). [a) 23D = -39.1 ° (c = 1; methanol).

d) Man verfahrt wie in Beispiel ld, verwendet jedoch s 35,6 g Benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-prolin-benzylamid und (wie in Beispiel 2) 11,4 g Orotsäure. Der Abdampfrückstand des Eluats des Ionenaustauschers wird, wie in Beispiel 4d beschrieben, durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält auf diese Weise 11,7 g (33,3%) amorphes Orotyl-io L-histidyl-L-prolinbenzylamid.[a]23 D = —50,5° (c = 1; Methanol). d) The procedure is as in Example 1d, but 35.6 g of benzyloxycarbonyl-L-histidyl-L-proline-benzylamide and (as in Example 2) 11.4 g of orotic acid are used. The evaporation residue of the eluate of the ion exchanger is, as described in Example 4d, purified by column chromatography. 11.7 g (33.3%) of amorphous orotyl-io L-histidyl-L-prolinbenzylamide are obtained in this way. [A] 23 D = -50.5 ° (c = 1; methanol).

Nach den vorstehend beschriebenen, insbesondere den aus den Beispielen ersichtlichen Vorgehensweisen kann man u.a. auch folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I 15 erhalten. (Soweit dabei keine Konfigurationsangaben gemacht werden, können in diesen Verbindungen alle von Aminosäuren abgeleiteten Gruppen, d.h. der Prolinrest, der Histidinrest sowie der Rest der Säure der Formel II, jeweils als Racemat, in der L- oder D-Form vorliegen, jedoch wird 20 in allen Fällen die L-Konfiguration bevorzugt). Orotyl-L-histidyl-L-prolin-morpholid L-2-Oxo-imidazolidin-4-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-me- According to the procedures described above, in particular the one shown in the examples, one can also get the following compounds of general formula I 15. (As far as no configuration information is given here, all groups derived from amino acids, i.e. the proline residue, the histidine residue and the residue of the acid of the formula II, in each case as a racemate, can be present in the L or D form in these compounds, but 20 the L configuration is preferred in all cases). Orotyl-L-histidyl-L-prolin-morpholide L-2-oxo-imidazolidin-4-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-me-

thylamid(5-iso-Propyl-orotyl)-histidyl-prolin-äthylamid 2-Oxo-5,5-dimethyl-imidazolidin-4-carbonyl-histidyl-pro-25 lin-methylamid 2-Oxo-4,5-dimethyl-imidazolidin-4-carbonyl-histidyl-proIin-methylamid. thylamide (5-iso-propyl-orotyl) -histidyl-proline-ethylamide 2-oxo-5,5-dimethyl-imidazolidine-4-carbonyl-histidyl-pro-25 lin-methylamide 2-oxo-4,5-dimethyl- imidazolidin-4-carbonyl-histidyl-proIin-methylamide.

2-Oxo-5-äthyl-imidazolidin-4-carbonyl-histidyl-prolinäthyl-amid 2-oxo-5-ethyl-imidazolidine-4-carbonyl-histidyl-prolinethyl-amide

30 2-Oxo-5-methyl-5-äthyl-imidazolidin-4-carbonyl-histidyl-prolin-isopropylamid 5-Oxo-2,2,6-trimethyl-thiomorpholin-3-carbonyl-histidyl- 30 2-oxo-5-methyl-5-ethyl-imidazolidine-4-carbonyl-histidyl-proline-isopropylamide 5-oxo-2,2,6-trimethyl-thiomorpholine-3-carbonyl-histidyl-

prolin-methylamid 5-Oxo-2,3,6-trimethyl-thiomorpholin-3-carbonyl-histidyl-35 prolinpyrrolidid 5-Oxo-6,6-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonyl-histidyl-pro- prolin-methylamide 5-oxo-2,3,6-trimethyl-thiomorpholine-3-carbonyl-histidyl-35 proline-pyrrolidide 5-oxo-6,6-dimethyl-thiomorpholine-3-carbonyl-histidyl-pro-

lin-methylamid 5-Oxo-morpholin-3-carbonyl-histidyl-prolinbenzylamid 5-Oxo-6-methyl-morpholin-3-carbonyl-histidyl-prolinme-40 thylamid lin-methylamide 5-oxomorpholine-3-carbonyl-histidyl-prolinbenzylamide 5-oxo-6-methyl-morpholine-3-carbonyl-histidyl-prolinme-40 thylamide

5-Oxo-2,6-dimethyl-morpholin-3-carbonyl-histidyl-prolin-methylamid 5-oxo-2,6-dimethyl-morpholine-3-carbonyl-histidyl-prolin-methylamide

Thiomorpholin-5-on-6(D,L)-methyl-3(L)-carbonyl-L-hi-stidyl-L-prolin-n-hexylamid 45 5-Oxo-thiomorpholin-3-carbonyl-histidyl-prolinmethylamid 5-Oxo-thiomorpholin-3-carbonyl-histidyl-prolinbenzylamid 5-Oxo-thiomorpholin-3-carbonyl-histidyl-L-prolin-mor-pholid-. Thiomorpholin-5-one-6 (D, L) -methyl-3 (L) -carbonyl-L-hi-stidyl-L-proline-n-hexylamide 45 5-oxothiomorpholine-3-carbonyl-histidyl-proline methylamide 5 -Oxo-thiomorpholine-3-carbonyl-histidyl-prolinbenzylamide 5-oxo-thiomorpholine-3-carbonyl-histidyl-L-prolin-mor-pholid-.

Claims (3)

632737 632737 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of the general formula /P>5 / P> 5 R, R, / / ^ c ^ c H H CO - NH - CH- CG - N CO - NH - CH - CG - N CO - N CO - N /R1 / R1 worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind, where Rj and R2 are the same or different, darstellen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für mit der Massgabe, dass nicht beide Reste Ri und R2 gleich- 20 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zeitig Wasserstoff bedeuten können, und für Wasserstoff oder für Alkyl- oder Cycloalkylreste mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für den Benzylrest stehen oder - zusammengenommen mit dem diese Reste tragenden Stickstoffatom - einen heterocyclischen 5- bis 7gliedrigen Ring oder zusammengenommen für eine zusätzliche Bindung zwischen den beiden diese Reste tragenden Kohlenstoffatomen stehen, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z für eine NH-Gruppe 25 oder eine Gruppe der Formeln represent, R3 and R4 are the same or different and with the proviso that not both R 1 and R 2 are the same - 20 hydrogen atoms, alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms can mean hydrogen at the same time, and for hydrogen or for alkyl or cycloalkyl radicals each with up to represent 6 carbon atoms or the benzyl radical or - taken together with the nitrogen atom bearing these radicals - a heterocyclic 5- to 7-membered ring or taken together for an additional bond between the two carbon atoms bearing these radicals, R5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 3 Carbon atoms means Z for an NH group 25 or a group of the formulas OH OH I I. l\! = C — l \! = C - R, R, R, R, bzw. — WH —> CO—, —C — S— oder — C- or - WH -> CO—, —C - S— or - C- I f I f R, R, R, R, ■ 0 — ■ 0 - steht, worin R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und Salzen dieser Verbindungen mit pharmazeuN: in which R6 and R7 are the same or different and denote hydrogen or alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms and salts of these compounds with pharmacy: NH NH CH„ CH " tisch anwendbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass 35 man a) eine Verbindung der Formel Table applicable acids, characterized in that 35 a) a compound of the formula H21M - CH - CO - N H21M - CH - CO - N CO — N CO - N /Ri / Ri R, R, III III worin Rj und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 1-bzw. 3-Stel- where Rj and R2 have the same meaning as above, optionally with intermediate protection of the 1- or 3-digit lung der Imidazolgruppe im Histidylrest, mit einer Carbonsäure der Formeln the imidazole group in the histidyl radical, with a carboxylic acid of the formulas 0 0 n /R5 C n / R5 C ^COOH ^ COOH II bzw. II or Rc Rc N X 5 N X 5 c c Xl\ Xl \ ,/R3 , / R3 J I\1 x COÜH J I \ 1 x COÜH ! ! Y Y IIa worin R3 bis R5 und Z die gleiche Bedeutung wie oben ha- IIa in which R3 to R5 and Z have the same meaning as above 65 65 nem funktionellen Derivat einer Säure der Formel II bzw. nem functional derivative of an acid of formula II or ben und Y eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe darstellt, IIa umsetzt und anschliessend gegebenenfalls vorhandene in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels oder mit ei- Schutzgruppen abtrennt, oder ben and Y represents a group which can be split off by hydrogenolysis, IIa is reacted and then, if appropriate, separated off any which are present in the presence of a water-binding agent or with egg protecting groups, or 3 3rd 632 737 632 737 b) eine Verbindung der Formel f b) a compound of formula f V V CHP 1 < CHP 1 < CO - IMH - CH - COOH CO - IMH - CH - COOH worin R3 bis R5 und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben und X für ein Wasserstoffatom oder für die oben definierte Gruppe Y steht, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 1- bzw. 3-Stellung der Imidazolgruppe, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, oder ein funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel wherein R3 to R5 and Z have the same meaning as above and X represents a hydrogen atom or the group Y defined above, optionally with intermediate protection of the 1- or 3-position of the imidazole group, in the presence of a water-binding agent, or a functional Derivative of a compound of formula IV with a compound of formula IM IN THE HN HN CO - IM CO - IM Rr i5 worin Rj und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abtrennt, Rr i5 in which Rj and R2 have the same meaning as above, and subsequently separating any protective groups which may be present, c) eine Verbindung der Formel zr5 c) a compound of the formula zr5 ,C c , C c 0^ 0 ^ / / f f CO - NH - CH - CO - IM- CO - NH - CH - CO - IM- CO - u CO - u VI VI worin R3 bis R5 sowie X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben und W eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe, einen p-Nitrophenoxy-, Tri- oder Pentachlorphenoxy-, Pentafluorphenoxy-, Pyridyloxy-, Phenylmercapto-, p-Nitrophenylmercapto- oder Cyanomethyloxyrest oder den Rest des N-Hydroxysuccinimids bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 1-bzw. 3-Stellung der Imidazolgruppe, mit einem Amin der Formel VII wherein R3 to R5 and X and Z have the same meaning as above and W is a hydroxy or an acyloxy group, a p-nitrophenoxy, tri- or pentachlorophenoxy, pentafluorophenoxy, pyridyloxy, phenylmercapto, p-nitrophenylmercapto or cyanomethyloxy radical or the rest of the N-hydroxysuccinimide means, optionally with intermediate protection of the 1- or. 3-position of the imidazole group, with an amine of formula VII HN HN /R1 / R1 V V Uli Uli 35 worin Rj und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben umsetzt und anschliessend, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abtrennt, oder d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen Z für -N=C(OH)- bzw. -NH-CO- steht, Rt und 40 R2 mit Ausnahme des Benzylrestes die gleiche Bedeutung wie oben haben, R3 und R4 zusammengenommen für eine zusätzliche Bindung zwischen den diese Reste tragenden Kohlenstoffatomen und R5 für ein Wasserstoffatom stehen, eine Verbindung der Formel III, in der Rj und R2 mit Aus-45 nähme des Benzylrestes die gleiche Bedeutung wie oben haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 1-bzw. 3-Stellung der Imidazolgruppe im Histidylrest mit einer Säure der Formel 35 in which Rj and R2 have the same meaning as above and then, if appropriate, separates any protective groups present, or d) for the preparation of those compounds of the formula I in which Z for -N = C (OH) - or -NH-CO- Rt and 40 R2 with the exception of the benzyl radical have the same meaning as above, R3 and R4 taken together for an additional bond between the carbon atoms bearing these radicals and R5 represent a hydrogen atom, a compound of the formula III in which Rj and R2 also Except for the benzyl radical have the same meaning as above, optionally with intermediate protection of the 1- or. 3-position of the imidazole group in the histidyl radical with an acid of the formula H-N H-N Hai Shark N ^ COOH I N ^ COOH I H H worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, where shark is chlorine or bromine, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure umsetzt, dann aus dem erhaltenen Zwischenprodukt, gegebenenfalls nach Abtrennung von Schutzgruppen des Histidylrestes, das Halogenatom durch Hydrogenolyse entfernt, wobei gegebenenfalls vorhandene hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen des Histidylrestes gleichzeitig entfernt werden in the presence of a water-binding agent or with a functional derivative of such an acid, then the halogen atom is removed by hydrogenolysis from the intermediate product obtained, if appropriate after removal of protective groups from the histidyl radical, any hydrogenolytically removable protective groups of the histidyl radical present being removed simultaneously OH OH Hai Shark HO HO Ulli Ulli 'CGDH 'CGDH und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren überführt. and optionally converting the compounds of formula I obtained into salts with pharmaceutically acceptable acids. 65 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die 1- bzw. 3-Stellung der Imidazolgruppe im Histidylrest in Form eines durch Umsetzung mit einem von einem Trialkylsilanol oder Dialkylsilandiol mit 1 bis 3 Kohlenstoff 2. The method according to claim 1, characterized in that the 1- or 3-position of the imidazole group in the histidyl radical in the form of a reaction with one of a trialkylsilanol or dialkylsilane diol with 1 to 3 carbon 632737 632737 atomen in jedem der Alkylreste abgeleiteten Silylierungsmit-tel erhaltenen Silylderivates intermediär geschützt wird. atoms in each of the alkyl residues derived silylating agent obtained silyl derivative is intermediately protected. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserbindendes Mittel bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II bzw. IIa und III oder der Formeln III und VIII ein Carbodiimid verwendet wird. 3. The method according to claim 1, characterized in that a carbodiimide is used as water-binding agent in the reaction of the compounds of formulas II or IIa and III or formulas III and VIII. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung des Halogenatoms aus dem durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und VIII erhaltenen Zwischenprodukt mit katalytisch aktiviertem Wasser-5 stofif durchgeführt wird. 4. The method according to claim 1, characterized in that the cleavage of the halogen atom from the intermediate product obtained by reaction of the compounds of the formulas III and VIII is carried out with catalytically activated water.