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Chromanone-(4) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von teilweise neuen Chromanonen-(4).
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Es ist bekannt, 2-Arylchromanone-(4) durch Umsetzung von Benzaldehyden
mit o4iydroxyacetophenonen herzustellen.
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Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß Gemische verschiedener Verbindungen
entstehen und daß die Umsetzung bis zu 83 Tage dauert (Elderfield, Heterocyclic
Compounds, Volume 2, Seite 347).
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Ferner können Chromanone-(4) durch Umsetzung von Phenolen mit o(,ß-ungesättigten
Carbonsäurechloriden und nachfolgende Umlagerung hergestellt werden (Bull. Soc.
Chem. Belge 82, 705 (1973)). Nachteilig an diesem Verfahren ist der Einsatz eines
großen oberschusses an PolyphosphorsEure, die nicht wiederverwendet werden kann.
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E3 ist auch möglich, Chromanone-(4) durch Ringschluß von 8-Aryloxypropionsäuren
in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators herzustellen (Europan Journal of
Medicinai Chemistry, 1975, 257). Zur Durchführung dieses Verfahrens sind große Mengen
an Friedel-Crafts-Katalysator notwendig, dessen Entfernung aufwendig ist und eine
Belastung der Umwelt bedingt.
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Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von Chromanonen-(4) der Formel
worin R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls
substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl,
Carboxyl oder Aminoalkyl stehen, wobei R2 bis R4 auch für Amino oder Dialkylamino
stehen und worin R1 und R2 zu einem carbocyclischen oder heterocyclischen Ring geschlossen
sein können und R5 bis R8 gleich oder verschieden sind und fur Wasserstoff, Halogen,
Hydroxy, Nitro, Cyan, Carboxy oder für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl,
Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino
oder Acylamino stehen gefunden, bei dem o-Hydroxy-arylcarbonylverbindungen der Pormel
worin R4 bis R8 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Carbonylverbintlungen
der Forme]
worin R1 bis R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Aminen der
Formel R9 - NH - R10 ( IV ) worin R9 und R10 für Alkylgruppen stehen, die zusammen
mit dem N-Atom zu einem heterocyclischen Ring verbunden sein können, u'netzt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand der folgenden Reaktionsgleichung
für die Umsetzung von o-Hydroxy-acetophenon mit Cyclopentanon erläutert werden:
Als gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Alkenylreste (R1 bis R8 seien geradkettige
oder verzweigte Reste mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 12, besonders bevorzugt bis
zu 6, Kohlenstoffatomen genannt. Es ist auch möglich, daß die Alkenylreste
mehrere,
vorzugsweise bis zu vier Doppelbindungen enthalten.
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Als Alkyl- und Alkenylreste seien beispielsweise genannt: Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl-, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Hexyl, Nonyl, Decyl, Undecyl,
Octadecyl, Buten-(3)-yl, 4-Methylpenten-( 3)-yl, 4,8-I)imethylnondien-(3, 7)-yl
und 4,8,12-Trimethyltridecatrien- (3,7,1 1)-yl.
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Als gegebenenfalls substituierte Cycloalkylreste (R1 bis R ) kommen
beispielsweise solche mit 3 bis 18, bevorzugt mit 4 bis 12, insbesondere bevorzugt
mit 5 und 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclododecyl, Cycloheptadecyl und Cyclooctadecyl,
bevorzugt Cyclopentyl und Cyclohexyl, in Frage. Als gegebenenfalls substituierte
Cycloalkenylreste kommen cyclische Reste mit gleicher Kohlenstoffzahl in Frage,
bevorzugt 5- und 6-gliedrige Alicyclen mit einer Doppelbindung wie Cyclopentenyl,
Cyclohexen-(3)-yl, 4-Methylcyclohexen-(3)-yl.
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8 Als gegebenenfalls substituierte Arylreste (R1 bis R ) seien solche
mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen genannt, wie Phenyl, Naphthyl, Anthracyl, bevorzugt
Phenyl.
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Als gegebenenfalls substituierte Aralkylreste (R1 bis R8) kommen beispielsweise
solche mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, deren aliphatischer Teil 1 bis 8, bevorzugt
1 bis 4, Kohlenstoffe enthält und deren aromatischer Teil einen carbocyclischen
Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, in Frage.
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Beispielsweise seien die folgenden Aralkylreste genannt: Benzyl, Phenyläthyl,
Phenylpropyl, Phenylbutyl, Naphthylmethyl und Naphthyläthyl, bevorzugt Benzyl.
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Wenn R1 mit R2 unter Ausbildung eines gegebenenfalls substituierten
Ringes verbunden ist, kann dieser sowohl carbocyclisch als auch heterocyclisch sein.
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Als carbocyclische Ringe (R1/R2) kommen beispielsweise gesättigte
oder ungesättigte Kohlenwasserstoffglieder enthaltende Ringe, bevorzugt 3- bis 12-gliedrige
Ringe, in Frage.
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Es ist auch möglich, daß die carbocyclischen Ringe an einen oder mehrere
Reste aus der Benzolreihe anelliert sind.
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Als carbocyclische Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopropan,
Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Cyclononan, Cyclodecan, Cycloundecan,
Cyclododecan, Cyclollexen, Cycloocten, Cyclododecen und Tetralin.
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Als heterocyclische Ringe (R11R2) kommen beispielsweise 5- bis 12-gliedrige
Ringe, bevorzugt 5- und 6-gliedrige Ringe in Frage, die außer Kohlenwasserstoffgliedern
noch ein oder mehrere Heteroatome, wie beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff und/oder
Schwefel enthalten. Die heterocyclischen Ringe können 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten
und außerdem an einen oder mehrere Reste aus der Benzolreihe anelliert sein. Als
heterocyclische Reste seien beispielsweise genannt: Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran,
Tetrahydropyran und Tetrahydrothiopyran.
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Wenn die an NH stehenden Reste R9 und R10.der Formel (IV) einen Ring
bilden, so kann dieser beispielsweise sein: Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und
N-Methyl-piperazin.
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Die Alkyl- bzw. Arylreste der Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylamino-,
Dialkylamino-, Aryloxy- und der Aralkoxyreste entsprechen hinsichtlich ihrer Kohlenstoffzahl
dem vorstehend angegebenen Bedeutungsumfang.
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Als bevorzugte Alkoxygruppen seien solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert. Butoxy, genannt.
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Als bevorzugte Aryloxygruppen seien solche mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen,
wie Phenoxy und Naphthoxy, genannt.
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Als bevorzugte Aralkoxygruppen seien solche mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
wie Benzyloxy, Phenyläthoxy, Phenylpropoxy, Phenylisopropoxy, Phenylbutoxy, Phenylisobutoxy
und Ph>nyl-tert.-butoxy, genannt.
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Als bevorzugte Alknxycarbonylgruppen seien solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylrest, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl genannt.
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3 bevorzugte Alkyl- und Dialkylaminogruppen seien solche nit bis zu
3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino,
Dimethylamino, Diäthylamino, Dipropylamino und Diisopropylamino, genannt. Es ist
auch möglich, daß die beiden Alkylreste der Dialkylaminozu einem Ring geschlossen
sind, wie beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl.
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Die Acylaminogruppe (R5 bis R8) kann durch einen aliphatischen oder
aromatischen Rest substituiert sein, wobei der aliphatische und der aromatische
Rest den oben genannten Bedeutungsumfang haben. Als Acylaminogruppen seien beispielsweise
genannt: Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Valeroylamino und Benzoylamino.
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Als Halogene seien Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugt Brom und
Chlor, genannt.
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Als Substituenten der Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-,
Aralkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkylamino- und Dialkylaminogruppen der Reste R1 bis
R8 kommen Substituenten in Frage, die unter den Reaktionsbedingungen nicht verändert
werden.
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Beispielsweise seien die Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod,
die Cyangruppe, C1-C6-Alkylgruppe, die C1-C6-Alkoxygruppe, die C1 -C6-Alkoxycarbonylgruppe,
die C1 -C6-Alkoxycarbonylalkyl gruppe, die Aminogruppe, die C1-C6-Alkylamino- und
die C16 Dialkylaminogruppe, Arylreste aus der Benzolreihe oder die Carbonsäuregruppe
genannt.
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Bevorzugte o-Hydroxy-aryl-carbonylverbindungen der Formel II, die
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, sind Verbindungen
der Formel
worin R14 für Wasserstoff, C1 bis C6-Alkyl, Phenyl Naphthyl, C7 bis C 9-Aralkyl-
oder C2 bis C6-Dialkylamino und R15 bis R18 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff, Chlor, Brom, Hydroxy, C1 bis C6-Alkyl, Phenyl, C1 bis C6-Alkoxy, C7
bis Cg-Aralkoxy, Phenyloxy, Amino, C2 bis C6-Dialkylamino oder C1 bis C7-Acylamino
steht.
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Die o-Hydroxy-aryl-carbonylverbindungen, die für das erfindungsgemäße
Verfahren Verwendung finden können, sind bekannt (Beilstein, Band VIII, 85 ff).
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Beispielsweise seien genannt: o-Hydroxyacetophenon 3-Chlor-2-hydroxyacetophenon
5 -Chlor-2-hydroxyac etophenon
2,6-Dihydroxy-4-(N)-pyrrolidinylacetophenon
2,4-Dihydroxyacetophenon 2,5-Dihydroxyacetcphenon 2,6-Dihydroxyacetophenon 2,3-Dihydroxyacetophenon
2,4,6-Trihydroxyacetophenon 4-Pentyl-2,6-dihydroxyacetophenon 4-Heptyl-2,6-dihydroxyacetophenon
4-(1',1'-Dimethylphenyl)-2,6-dShydroxyacetophenon 3,1-Dimethoxy-6-methyl-2,=)-dihydroxyacetophenon
3, 4, 6-Trimethyl-2, 5-dihydroxyacetophenon 3-Methoxy-2-hydroxyacetophenon 4-Methoxy-2-hydroxyacetophenon
5-Methoxy-2-hydroxyacetophenon 6-Methoxy-2-hydroxyacetophenon 4-Benzyloxy-2-hydroxyacetophenon
5-Benxyloxy-2-hydroxyacetophenon 4-Acetylamino-2-hydroxyacetophenon 5-Acetylamino-2-hydroxyacetophenon
4-Phenoxy-2-hydroxyacetophenon 4-Cyclohexyl-2-hydroxyacetophenon 5-Phenyl-2-hydroxyacetophenon
3-ß-Phenyläthyl-2-hydroxyacetophenon 5-rPhe'nylbutyl-2-hydroxyacetophenon 3,5-Dibrom-2-hydroxyacetophenon
4-Äthoxy-2-hydroxyacetophenon 5-Äthoxycarboyl-äthoxy-2-hydroxyacetophenon 4-Methoxycarbonylmethoxy-2-hydroxyacetophenon
4-Carboxymethyl-2-hydroxyacetophenon 5-Nitro-2-hydroxyacetophenon 3 -C yan-2-hydroxyac
etophenon 4-Trifluormethyl-2-hydroxyacetophenon 5-Trifluormethyl-2-hydroxyacetophenon
3-Trifluormethyl-2-hydroxyacetophenon
3-Methoxycarbonyl-2-hydroxyacetophenon
5-Carboxy-2-hydroxyac etophenon 4-Amino-2-hydroxyacetophenon 3-Hexylamino-2-hydroxyacetophenon
5-Dimethylamino-2-hydroxyacetophenon 4-N-Piperidinyl-2-hydroxyacetophenon 3-Phenoxy-2-hydroxyacetophenon
4-p-Chlorphenoxy-2-hydroxyacetophenon h-p-Tolyl-2-hydroxyacetophenon 2-Hydroxypropiophenon
5-Methyl-2-hydroxy-1-phenylacetyl-benzol 2-Hydroxy-4-diäthylaminoacetophenon 2-Hydroxy-6-carboxy-butyrophenon
2-Hydroxy-5-phenoxyacetophenon Bevorzugte Carbonylverbindungen der Formel III, die
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, sind Verbindungen
der Formel
worin 31, R12, R13 gleich oder verschieden sind und für C1- bis C18-Alkyl, C1- bis
C18-Alkenyl, C5- und C6-Cycloalkyl, C5- und C6-Cycloalkenyl, Phenyl, C7- bis C1
0-Aralkyl, C2- bis C6-Dialkylamino oder Carboxyalkyl steht.
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Die Carbonylverbindungen, die für das erfindungsgemäße Verfahren Verwendung
finden können, sind bekannt. Beispielsweise seien genannt:
Acetaldehyd,
Propionaldehyd, n-Butyraldehyd, iso-Butyraldehyd, Heptanal, Undecylenaldehyd, Aceton,
Methyläthylketon, Undecanon-(2), Heptadecanon-(2), Octadecanon-(2), Nonadecanon-(2).
Diäthylketon, 6-Methylhepten-(5)-on-(2), Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cycloheptanon,
Cyclooctanon, ayclododecanon, 6, 10, 14-Trimethylpentadecanon-(2), 6,10, 14-Trimethyl-pentadecatrien-(5,9,
13)-on-(2), N-Methylpiperidinon, N-Benzylpiperidinon, N-Acetylpiperidinon, Phenylaceton,
Hydrozimtaldehyd, Phenylacetaldehyd, Tetralon-(2), Indanon-(2), Indanon-(l), 6-Methoxytetralon-(2),
5-Diäthylaminopentanon-(2), 4-N-Pyrrolidinylbutanon-(2), ß-Dimethylaminopropionaldehyd,
5-Hydroxypentanon-(2), 4,4,4-Trifluorbutanon-(2), 4-Phenylbutanon-(2), 4-p-Hydroxyphenylbutanon-(2),
4, 4-Dimethoxybutanon-( 2), 1-Acetoxyaceton, Brenztraubensäureäthylester, Lävulinsäure,
5-Ketohexancarbonsäure, 6-Ketoheptancarbonsäure, 6-Aldohexancarbonsäure, r>(-Acetylaminoaceton,
1,2,5, 6-Tetrahydrobenzaldehyd, 4-Carboxycyclohexanon, 4-Phenylcyclohexanon.
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Die Amine, die für das erfindungsgemäße Verfahren Verwendung finden,
sind bekannt. Beispielsweise seien genannt: Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin,
Norpholin, Dimethylamin, Diäthylamin, bevorzugt Pyrrolidin.
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Es ist auch möglich, anstelle der Formel III entsprechenden Carbonylverbindungen
und der Formel IV entsprechenden Amine, Folgeprodukte der beiden Komponenten in
das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzen, Als Folgeprodukte seien beispielsweise
Enamine der Formel
worin R1, R2, R3, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben und minale der
Formel
worin R2, R3, R9 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben genannt.
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Als Enamine seien beispielsweise genannt: 1-Pyrrolidinylhexen, 1-Pyrrolidinyl-4-phenylcyclohexen,
1-Pyrrolidinyl-4-äthylcyclohexen, 1-Pyrrolidinyl-cyclohexencarbonsäure-(4)-äthylester,
3-Pyrrolidinylpenten-(2), 1-Pyrrolidinyl-cycloocten, 1-Pyrrolidinyl-cyclododecen,
2-Pyrrolidinyl-1,3-diphenylpropen, - «- 13-Pyrrolidinylcyclohexenyl-(-propionsäuremethylester,
B-[1-Pyrrolidinylcyclohexenyl-(6)0-propionsäureisobutylester, ß-[1-Pyrrolidinylcyclohexenyl-(6)]-propionsäuremethylester,
B- E-Pyrrolidinylcyclohexenyl-(6)0-propionsäurenitril 1-Pyrrolidinylcyclohexen.
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Als Aminale seien beispielsweise genannt: 1,1-Bis-(N-pyrrolidinyl-)-butan,
1,1-Bis-(N-piperidinyl-)-hexan.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im allgemeinen
die o-Hydroxycarbonylverbindungen und die Carbonylverbindung bzw. das Enamin oder
das Aminal in äquimolaren Mengen eingesetzt. i'ür die Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist es jedoch ohne Bedeutung, wenn ein größerer Überschuß einer Komponente
eingesetzt wird.
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Die Menge des eingesetzten Amins ist nicht kritisch. Im allgemeinen
verwendet man 0,05 1, Mol, bevorzugt 0,1 bis 1 Mol des Amins, bezogen auf 1 Mol
der o-Hydroxy-carbonylverbjndung. Falls die Auegangskotnponenten durch sauer reagierende
Gruppen, wie z.B. Carboxygruppen, substituiert sind, kann es zweckmäßig sein, lurch
einen Überschuß des Amins die sauren Gruppen zu neutralisieren.
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Verwendet man anstelle der Carbonylverbindungen und Amine die entsprechenden
Enamine oder Aminale, so kann zwar zusätzlich noch eine weitere Menge des entsprechenden
oder eines anderen Amins eingesetzt werden, jedoch ist dies im allgemeinen weder
notwendig noch zweckmäßig.
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Es ist auch möglich, nicht die gesamte äquimolare Menge der Carbonylverbindung
als Enamin oder Aminal einzusetzen, sondern nur den Teil der Gesamtmenge, der der
zum Einsatz gewählten Aminmenge äquivalent ist, und den Rest als die Carbonylverbindung
selbst. Z.B. kann man auf ein Mol der o-Hydroxy-carbonylverbindung 0,2 bis 0,5 Mol
Enamin oder Aminal und 0,8 bis 0,5 Mol Carbonylverbindung als solche einsetzen.
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Infolge der Verwendung der entsprechenden Enamine oder Aminale kann
es vorteilhaft sein, 1 oder 2 Mol des Amins, bezogen auf 1 Mol der o-Hydroxycarbonylverbindung
einzusetzen, man kann Jedoch bei Verwendung der Carbonylverbindung selbst auch weniger,
z.B. 0,2 bis 0,5 Mol Amin, in vielen Fällen mit gleichem Erfolg verwenden.
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Das erfindungsgemße Verfahren kann bei einer Temperatur von -30 bis
+1500C, bevorzugt von 10 bis 1200C1 durchgeführt werden.
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Der Druck ist für die Durchfahrung des erfindungsgemäßen Verfahrens
ohne Bedeutung. Das Verfahren kann bei vermindertem, normalem oder erhöhtem Druck,
vorzugsweise bei Normaldruck, durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit oder ohne Lösung mittel durchgeführt
werden. Zur Durchführung des Verfahrens kommen Lösungsmittel in Betracht, die gegenüber
den Ausgangskomponenten und dem Endprodukt inert sind. Als Lösungsmittel seien beispielsweise
genannt: aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Petroläther, Benzol,
Toluol oder Xylol, aliphatische oder aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie
Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, äther, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther, Anide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid
und N-Methylpyrrolidon.
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Ester, wie Essigsäureäthylester, Nitrile,.wie Acetonitril, Propionnitril,
und Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Glykolmonomethyläther.
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Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt ausgeführt:
Die Ausgangsverbindungen werden bei der gewählten Reaktionstemperatur, gegebenenfalls
in einem Lösungsmittel, gelöst und mit dem Amin versetzt. Durch die exotherme Reaktion
steigt die Rsaktionstemperatur im allgemeinen an, so daß eine weitere Erwärmung
nicht notwendig ist. Man läßt dann das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Reaktion
ohne weitere Erwärmung stehen.
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In einer anderen Reaktionsvariante erhitzt man das Reaktionsgemisch
auf etwa 10000 und destilliert das Reaktionswasser ab.
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Anschließend werden das Amin und das Lösungsmittel abgetrennt und
das Reaktionsaemisch zur Isolierung des erfindungsgemäßen Chromanonderivats destilliert.
Die Abtrennung des Amins kann durch Destillation oder durch Ausschütteln mit wäßrigen
Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, erfolgen. Es kann zweckmäßig sein, die
Destillation der Chromanone-(4) unter vermindertem Druck und niedriger Temperatur
vorzunehmen. Im allgemeinen sieden die Chromanone-(4) so hoch, daß der Druck bei
der Destillation zweckmäßig unter 10 Torr, bevorzugt zwischen 0,001 und 1 Torr,
gewählt werden kann.
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Selbstverständlich ist es möglich, die erfindungsgemäßen Chromanone-(4)
außer durch Destillation noch durch andere an sich bekannte Aufarbeitungsmethoden
zu isolieren und zu reinigen. Beispielsweise kann man man die Reaktionslösung einengen
und den Rückstand durch Umkristallisation reinigen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Chromanonen-(4)
in einfacher Weise und mit hohen Aus beuten. Die Abtrennung des Amins, das bei der
Reaktion nicht umgesetzt wird, ist einfach und ermöglicht die mehrmalige Verwendung.
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Vorteilhafterweise läßt sich das Verfahren ohne eine Belastung der
Umwelt durch nicht umgesetzte Verbindungen durchführen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können neue Chromanone-(4) der
Formel
worin R4 bis R8 die oben genannte Bedeutung haben, und m eine Zahl von 4 bis 12
ist, und der ?
worin R2 bis R8 die oben angegebene Bedeutung haben n eine Zahl von 1 bis 18 ist
und R19 für Wasserstoff, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder die
Gruppe -C00R20 worin R20 für Wasserstoff oder einen Alkylrest, steht,
sowie
der Formel
worin R4 bis R8 die oben angegebene Bedeutung haben R21 für Wasserstoff oder eine
C1-C18-Alkylgruppe, 22 für gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aralkyl oder Alkoxycarbonyl
oder für Dialkylamino oder eine der
und
worin R24 Alkylen und R25, R26 und R27 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und R23
für Wasserstoff oder Alkyl stehen, hergestellt werden.
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Eine weitere, bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Chromanone-(4)
entspricht der Formel
worin R28 für eine C1-C18 Alkenyl-Gruppe oner einen C1-C6-Alkylcarbonsäure-Rest,
R29 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl 30 für Wasserstoff oder Methyl R31 für Hydroxy,
Halogen oder Methyl R32 und R33 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff
oder Methyl stehen.
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Als neue Chromanone-(4) der Formel X seien beispielswetse genannt:
2,2-Tetramethylenchromanon-(4) 7-Hydroxy-2,2-tetramethylenchromanon-(4) 6-Hydroxy-2,2-tetramethylenchromanon-(4)
8-Methoxy-2,2-tetramethylenchromanon-(4) 6-Äthoxy-2, 2- tetramethylenchromanon-(4)
7-Benzyloxy-2,2-tetramethylenchromanon-(4) 7-Chlor-2,2-tetramethylenchromanon-(4)
5-Brom-2,2-tetramethylenchromanon-(4) 5,7-Dihydroxy-2,2-tetramethylenchromanon-(4)
6,8-Dihydroxy-2,2-tetramethylenchromanon-(4) 5,8-Dihydroxy-2,2-tetramethylenchromanon-(4)
5, 7, 8-Trihydroxy-2,2-tetramethylenchromanon-(4) 5-Rydroxy-7-pentyl-2,2-tetramethylen-chromanon-(4)
5-Hydroxy-7-pentyl-2,2-undecamethylen-chromanon-(4) 2, 2-Pentamethylenchromanon-(
4) 2,2-Pentamethylen-7-hydroxychromanon-(4) 2,2-Pentamethylen-6-hydroxychromanon-(4)
2,2-Pentamethylen-6-methoxychromanon-(4) 2,2-Pentamethylen-7-methoxychromanon-(4)
7-Acetylamino-2,2-pentamethylenchromanon-(4) 6-Cyclohexyl-2,2-pentamethylenchromanon-(4)
5-Chlor-7-phenyl-2,2-pentamethylenchromanon-(4) 7-Alkyloxy-2,2-pentamethylenchromanon-(4)
6-AthOxyearbonylmethoxy-292-pentamethylenchromanon-(4) 6-Nitro-2,2-pentamethylenchromanon-(4)
5-Cyan-2,2-pentamethylenchromanon-(4) 7-Trifluormethyl-2,2-pentamethylenchromanon-(4)
6-Carboxy-2,2-pentamethylenchromanon-(4) 7-Methoxyearbonyl-2,2-pentamethylenchromanon-(4)
6-Butyramido-2,2-pentamethylenchromanon-(4) 7-Amino-2,2-pentamethylenchromanon-(4)
5-Hydroxy-7-pentyl-2,2-pentamethylen-chromanon-t4)
Als neue Chromanone-(4)
der Formel XI seien beispielsweise genannt: 2-Methyl-2-(γ-diäthylaminopropyl)-chromanon-(4)
2-Methyl-2-(ß-carboxyäthyl)-chromanon-(4) 2-Methyl-2-nonyl-7-hydroxy-chromanon-(4)
2-Methyl-2-(ß-N-pyrrolidinyläthyl)-chromanon-(4) 2-Methyl-2-(#-carboxybutyl)-chromanon-(4)
2-Isopropyl-3-phenyl-6-methyl-chromanon-(4) 2, 3, 6-Trimethyl-chromanon-(4) 6-Dimethylamino-2-isopropyl-chromanon-(4)
7-Acetamino-2-isopropyl-chrc:anon-(4) 7-Chlor-2-propyl-chromanon-( 4) 6-Hexylamino-2-methyl-2-nonyl-chromanon-(4)
5-Hydroxy-7-heptyl-2-methyl-2-nonyl-chromanon-(4) 5-Methyl-7-hydroxy-2-methyl-2-#-carboxybutyl-chromanon-(4)
6-Hydroxy-2-methyl-2-6 carboxybutyl-chromanon-( 4) 7-Hydroxy-2-jcarboxybutyl-chromanon-(4)
5-Rydroxy-7-pentyl-2-methyl-2-ß-carboxyäthyl-chromanon-(4) 6-Hydroxy-2-methyl-2-B,ß,ß-trifluoräthyl-chromanon-(4)
7-Rydroxy-2-methyl-2-diäthylaminopropyl-chromanon-(4) 2-Methyl-2-N-pyrrolidinylpropyl-chromanon-(4)
2-Methyl-2-benzyl-chromanon-(4) 2-Hydroxybutyl-chromanon-(4) 2, 5, 7, 8-Tetramethyl-6-hydroxy-2-(4',
8', 12')-trimethyltridecatrien-(3',7',11')-ylchromaton-(4)24-Keto-o(-tocotrienog
Die erfindungsgemäßen Chromanone-(4) haben pharmazeutische, herbizide und antioxidante
Wirkung. Sie können vorteilhafterweise im Materialschutz eingesetzt werden. Aus
2,5,7,8-Tetramethyl-6-hydroxy-2-(4', 8' 12')-trimethyltridecatrien-(3', 7', 11')-ylchromanon-(4)[4-Keto-α-tocotrieno]
kann man durch Reduktion der Keto- und Olefingruppen Vitamin-E (α-Tocopherol)
erhalten.
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BeisPiele 1 bis 30 Verfahren A: Ein Gemisch von 600 g o-Hydroxy-acetophenon,
1 1 Methanol und 630 g 1-N-Pyrrolidinylcyclopenten wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur
erwärmt und dann eingeengt.
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Der Rückstand liefert bei der fraktionierten Destillation neben einem
Vorlauf 770 g (86 der theoretischen Ausbeute) 2,2-Tetramethylenchromanon-(4); Siedepunkt
100 - 105OC/0,05 Torr.
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Verfahren B: Ein Gemisch von 680 g o-Hydroxy-acetophenon, 1 1/2 1
Toluol und 550 g Cyclopentanon wird mit 100 g Pyrroled in versetzt, 1 Tag bei 250
stehen gelassen und anschließend 5 Stunden an einem Wasserabscheider erhitzt. Nach
dem Abkühlen schüttelt man die organische Phase mit 250 ml 2n-NaOH, 700 ml 2n-HCl
und 500 ml Wasser aus, trocknet die Toluol-Lösung über Natriumsulfat, engt ein und
destilliert. Bei einer Siedetemperatur von 110 - 1200C bei 0,1 Torr erhält man 860
g (85 p der theoretischen Ausbeute) 2,2-Tetramethylenchromanon-(4).
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Die nach beiden Varianten erhaltenen 2,2-Tetramethylenchromanone-(4)
sind identisch; sie zeigen im Kernresonanzspektrum die erwarteten Signale und im
Infrarotspektrum eine starke Bande bei 1680 - 1690 1 cm.
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Die in der folgenden Tabelle angeführten Chromanone-(4) sind nach
Variante A oder B hergestellt.
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Nach Variante A wird ein Mol einer o-Hydroxy-arylcarbonylverbindung
der Formel
in der 2,5-fachen Volummenge des angegebenen Lösungsmittels mit einem Enamin der
Formel
umgesetzt. In der folgenden Tabelle sind die Jeweiligen Substituenten angegeben.
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Nach Variante B wird ein Mol einer o-Hydroxy-arylcarbonylvertirflurg
der Formel
in der 2,5-fachen Volummenge des angegebenen Lösungsmittels mit einer Carbonylverbindung
der Formel
in Gegenwart von Pyrrolidin umgesetzt. In der folgenden Tabelle sind die Jeweiligen
Substituenten angegeben. Außerdem ist in der Tabelle die molare Menge des Pyrrolidins
bezogen auf die o-Hydroxy-arylcarbonylverbindung angeführt.
| Bei- R¹ - R8 Verfahren Lösungs- Zeit/ Amin Ausbeute Sdp./Torr |
| spiel mittel Temperatur (Menge) (Schmp.) |
| 2 R¹+R²=-(CH2)4- A Methanol 24 Stunden/25° 89,3 % 130°/0,1 |
| 2 Stunden/70° |
| 3 R¹+R²=-(CH2)4- B Toluol 6 Stunden/25° Pyrrolidin 74 % 140°/0,2 |
| 2 Stunden/115° (1 Mol) |
| 4 R¹+R²=-(CH2)6- A Xylol 3 Stunden/145° 20 % 170°/0,1 |
| 5 R¹+R²=-(CH2)6- B Toluol 6 Stunden/25° Pyrrolidin 67 % 170°/0,1 |
| 5 Stunden/115° (1 Mol) |
| 6 R¹+R²=-(CH2)10- B Toluol 20 Stunden/25° Pyrrolidin 53 % 220°/0,1 |
| 2 Stunden/115° (1 Mol) [93-5°] |
| 7 R¹+R²=-CH2-CH2-N-CH2 A Methanol 2 Stunden/70° 96 % 135°/0,1 |
| # |
| CH3 |
| 8 R¹+R²=-CH2-CH2-CH-CH2 A Methanol 24 Stunden/25° 55 % 190°/0,1 |
| # |
| COOC2H5 |
| 9 R6=Cl; R¹+R²=-(CH2)4- A Methanol 24 Stunden/25° 72 % 155°/0,05 |
| 10 R8=Cl; R¹+R²=-(CH2)4- A Methanol 24 Stunden/25° 69 % 160°/0,05 |
| 11 R6=CH3O-; R¹+R²=-(CH2)4- A Methanol 2 Stunden/70° 92 % 150°/0,05 |
| 12 R8=CH3O; R¹+R²=-(CH2)4- A Methanol 2 Stunden/70° 84 % 165°/0,05 |
| 13 R², R³=CH3 A Methanol 20 Stunden/25° 91 % 110°/0,1 |
| 14 R², R³=CH3 B Toluol 2 Stunden/115° Pyrrolidin 93 % 110°/0,1 |
| (1 Mol) |
| 15 R²=CH3-#- A Methanol 2 Stunden/70° 15 % (118-20°) |
| Bei- R¹ - R8 Verfahren Lösungs- Zeit/ Amin Aus- Sdp./Torr |
| spiel mittel Temperatur (Menge) beute (Schmp.) |
| 16 R², R¹=-CH3; R4=CH3; R7=Cl A Toluol 21/2 Stunden/100° 70
% 130°/0,1 |
| 17 R¹+R²=-(CH2)4- A Methanol 24 Stunden/25° 85 % (100-102°) |
| R7=C6H5CH2O- |
| 18 R², R³, R6=CH3; R4=C6H5 A ohne Lö- 3 Stunden/120° 71 % (75-6°) |
| sungsmittel |
| 19 R¹=CH3 B Toluol 5 Stunden/25° Pyrrolidin 50 % (88-9°) |
| 2 Stunden/80° (1 Mol) |
| 20 R²=C6H5-CH2 B Toluol 20 Stunden/25° Pyrro-(1 Mol) 56 % 185°/0,1 |
| 1 Stunden/115° lidin (0,1 Mol) 34 % |
| 21 R²=C6H5-CH2 B Toluol 2 Stunden/110° Pyrrolidin 35 % 155°/0,1 |
| (1 Mol) |
| 22 R²=C6H5 B Toluol 5 Stunden/25° Pyrrolidin 48 % 120°/0,05 |
| 2 Stunden/Rfl. (1 Mol) |
| 23 R¹=C6H5 B Toluol 5 Stunden/105° Pyrrolidin 14 % 160°/0,1 |
| (1 Mol) |
| 24 R²=n-Pentyl B Toluol 2 Stunden/110° Pyrrolidin 52 % 155°/0,1 |
| (1 Mol) |
| 25 R1=n-Nonyl B Toluol 2 Stunden/110° Pyrrolidin 63 % 175°/0,07 |
| (1 Mol) |
| 26 R¹=-CH2-CH2-N(C2H5)2 B Toluol 4 Stunden/110° Pyrrolidin
49 % 180°/0,2 |
| (0,3 Mol) |
| 27 R¹+R²=(CH2)3 B Toluol 20 Stunden/25° Pyrrolidin 41 % 210°/0,2 |
| R7=C2H5OOC-CH2O- 2 Stunden/105° (0,2 Mol) |
| 28 R¹=-(CH2)4-COOH B Toluol 24 Stunden/25° Pyrrolidin 46 %
205°/0,1 |
| 2 Stunden/105° (1,2 Mol) |
| 29 R¹=n-Nonyl; R7=OH B Toluol 24 Stunden/25° Pyrrolidin 42
% 240°/0,1 |
| 2 Stunden/105° |
| 30 R¹=CH2-COOC2H5 A ohne Lö- 2 Stunden/180° 25 % 195°/0,1 |
| sungsmittel |
Beispiel 31 304 g 2,4-Dihydroxy-acetophenon und 142 g Pyrrolidin
werden in 1 1 Toluol verrührt. Anschließend versetzt man mit 320 g 1-N-Pyrrolidinyl-cyclohexen,
verrührt 3 Stunden bei 250 und dann weitere 3 Stunden bei RUckflußtemperatur. Nach
dem Abkühlen rührt man in die dunkle Lösung 1 kg Eis und 1 1 4n-HCl ein. Nach kurzer
Zeit fällt aus der organischen Phase das 2,2-Pentamethylen-7-hydroxychromanon-(4)
aus, das man absaugt und mit Wasser nachwäscht. Aus dem Filtrat trennt man das Toluol
ab und engt auf ca. 400 ml ein, wobei eine weitere Fraktion ausfällt. Gesamtausbeute
339g (73 % der theoretischen .4usbelltc); Schmelzpunkt: 170 - 1710.
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Beispiel 32 41 g o-Hydroxyacetophenon, 100 ml Toluol und 51 g 1-N-Plperldinyl-cyclohexen
werden 5 Stunden auf 115°C erwärmt. Nach dem Abkühlen schüttelt man die Lösung mit
200 ml 2n-HCl und mit wasser aus, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und destilliert.
Man erhält 36 g (56 % der theoretischen Ausbeute) 2,2-Pentamethylen-chromanon-(4)
(Siedepunkt: 1300/0,05), das mit dem in den Beispielen 2 und 3 erhaltenen Produkt
identisch ist.
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Beispiel 33 Eine Lösung von 41 g o-Hydroxyacetophenon, 25 g Lävulinsäure
und 100 ml Toluol wird bei unter 300 vorsichtig mit 24 g Pyrrolidin versetzt. Man
läßt 3 Tage bei 250 stehen und schüttelt die Lösung mit 150 ml konz. Natriumcarbonat-Lösung
aus. Die wäßrige Phase wird mit 2n-RCl angesäuert, dann mit Äther ausgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird eingeengt und destilliert, wobei man 14 g (20 der theoretischen
Ausbeute) 2-MEthyl-2-ß-carbonyläthyl-chromanon-(4) erhält; Siedepunkt: 2300/0,1
Torr.
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Beipiel 34 Ein Gemisch aus 40 g 2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylacetophenon,
55 g Farnesylaceton, 150 ml Toluol und 20 g Pyrrolidin wird einen Tag lang bei 25
0C und anschließend 4 Stunden lang bei Rückflußtemperatur am Wasserabscheider gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml 2N-HCl versetzt und eine
Stunde nachgerührt. Nach dem Absitzen wird die organische Phase abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
-
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man durch fraktionierte
Destillation im Siedebereich 270 bis 275 0C/O,1 Torr 65 g (73 % der Theorie) 2,5,7,8-Tetramethyl-6-hydroxy-2-(4',
8', 12')-trimethyltridecatrien-(3t,7',11')-yl-chromanon-(4) E4-Keto--tocotrieno.
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Beispiel 35 Eine Lösung von 68 g 5-Chlor-2-hydroxy-acetophenon, 60
g 5-Keto-hexancarbonsäure, 150 ml Toluol und 40 g Pyrrolidin wird nach 1-tEgigem
Stehen bei 25 0C 2 1/2 Stunden bei Rückflußtemperatur am Wasserabscheider erhitzt.
Nach Abkühlung wird mit 2N-HCl auf pH = 1 angesäuert, wobei sich eine ölige organische
Phase abscheidet. Nach Abtrennung von der wässrigen Lösung wird das Öl destilliert.
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Im Siedebereich 240 bis 2450C/0,15 Torr erhält man 76 g (64 % der
Theorie) 2-Methyl-2-(4')-carbaybutyl-6-chlorchromanon-(4).
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Beispiel 36 Eine Lösung von 80 g 2,5-Dihydroxy-3,4,6-trimethylacetophenon,
112 g 6,10,14-Trimethylpentadecanon-(2), 250 ml Toluol und 50 ml Pyrrolidin wird
einen Tag lang bei 25°C und anschließend 4 Stunden lang bei Rückflußtemperatur am
Wasserabscheider
gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit 150 ml 2N-HCl versetzt und eine Stunde nachgerührt. Nach dem Absitzen wird die
organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
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Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man durch fraktionierte
Destillation im Siedebereich 275 bis 2800C/ 0,12 Torr 147 g (82 % der Theorie) 2,5,7,8-Tetramethyl-6
hydroxy-2(4',8',12')-trimethyltridecanyl-chromanon-(4) (4-Keto-E -tocopherol, 4-Keto-vitamin
E).