DE2642856C2

DE2642856C2 -

Info

Publication number: DE2642856C2
Application number: DE2642856A
Authority: DE
Inventors: Stefan Vosselaar Be Sanczuk; Hubert K. Fr. Gierle Be Hermans
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1975-09-23
Filing date: 1976-09-23
Publication date: 1990-06-21
Also published as: FI61482C; GR58469B; IL50522A; IE43802B1; CS222663B2; YU39973B; FR2325377B1; FI61482B; ATA702976A; ES451768A1; GB1539473A; NZ181972A; NO147672B; PL117323B1; NL7610513A; SE7610501L; IE43802L; FI762698A; DE2642856A1; PL192578A1

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.

Aus dem Stand der Technik sind Piperidinamide mit anti arrhythmischer Wirkung bekannt. In Chem. Abstr. Bd. 68, 87181k sind N-Aryl-β-(4-phenyl-4-heteroamincarbonylpiperi dino)-propionamide beschrieben, die zur Behandlung von Herz arrhythmien eingesetzt werden. Chem. Abstr. Bd. 78, 1973, 147752r offenbart Polymethyl-4-piperidinylamide, die u.a. als Antiarrhythmika verwendet werden. Chem. Abstr. Bd. 83, 1975, 164006w beschreibt aryl-substituierte Piperidin-N-carbonsäure anilide, die als Antiarrhythmika eingesetzt werden können.

Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die bei ihrer Verwendung zur Behandlung von Herz arrhythmien eine größere Wirksamkeit als bekannte Verbindun gen aufweisen.

Zur Lösung dieser Aufgabe eignen sich die in den Patentan sprüchen gekennzeichneten Verbindungen.

Die Alkylreste L können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 6, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, sein. Spe zielle Beispiele für diese Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, 1-Methyläthyl-, Propyl-, 1-Methylpropyl-, Butyl-, 2-Methylbutyl-, 1,1-Dimethyläthyl-, Pentyl- und Hexylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Bevorzugt ist das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, insbesondere das Chloratom.

Spezielle Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen For mel I sind N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(1-methyläthyl)-4-piperidi nyl]-phenylacetamid, N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidi nyl)-phenylacetamid und N-Phenyl-N-(1-cyclohexyl-4-piperidi nyl)-3-chlorphenylacetamid und deren Salze mit Säuren.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar, Ar¹ und X die vorstehende Bedeutung haben und L ein Wasserstoffatom darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, können aus Piperidinderivaten der allgemeinen Formel II, in der Ar und X die vorstehende Bedeutung haben und P eine Schutz gruppe darstellt, beispielsweise eine Phenylmethyl-, niedere Alkyloxycarbonyl- oder Phenylmethoxycarbonylgruppe, durch Acy lierung mit einem Arylacetylhalogenid der allgemeinen Formel III, vorzugsweise dem Chlorid, und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe P aus der erhaltenen Verbindung der allge meinen Formel IV hergestellt werden. Dieses Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

Die Acylierung kann nach an sich bekannten Methoden durchge führt werden, beispielsweise durch Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel und vorzugsweise in Gegenwart einer Base unter Rückflußkochen und Rühren. Beispiele für verwendba re Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Ben zol, Toluol und Xylol, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkali metallcarbonate und -bicarbonate, Alkalimetallamide, wie Na triumamid, und tertiäre organische Basen, wie Pyridin und Tri äthylamin.

Die Abspaltung der Schutzgruppe P erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise. Die Phenylmethyl- oder Phenylmethoxycarbonyl gruppe läßt sich durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, abspalten. Die Abspaltung einer niederen Alkyloxycarbonylgruppe erfolgt durch Hydrolyse mit einer Säure oder einer Base. Als Säuren können starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure, und als Basen Lösungen von Alkali hydroxiden in einem Alkohol, wie eine Lösung von Kaliumhydroxid in Isopropanol, verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar, Ar¹ und X die vorstehende Bedeutung haben und L die vorstehende Bedeu tung hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, wobei L durch L¹ wiedergegeben wird und die Verbindungen die allgemeine For mel I-b haben, können nach üblichen N-Alkylierungsverfahren aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I-a hergestellt werden.

Vorzugsweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel V

L¹-Y (V)

umgesetzt,
in der L¹ die vorstehende Bedeutung hat und Y den Rest eines re aktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogen atom oder eine Sulfonylgruppe, wie die Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe, darstellt. Die Umsetzung wird in übli cher Weise durchgeführt, beispielsweise durch Rückflußkochen und Rühren der Reaktionsteilnehmer in einem inerten organischen Lösungsmittel. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmit tel sind niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Ben zol, Toluol und Xylol, Ketone, wie 4-Methyl-2-pentanon, Äther, wie Dioxan, Glykole, wie Äthylenglykol, Dimethylformamid und Nitrobenzol. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Säureaccep tors, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicar bonat, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin, durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung, insbe sondere bei Verwendung von Chloriden oder Bromiden als reak tionsfähige Ester, wird eine geringe Menge eines Alkalimetall jodids, wie Kaliumjodid zugesetzt.

Wenn der Rest L¹ in den Verbindungen der allgemeinen Formel I-b einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclo pentyl- oder Cyclohexylrest oder den Cyclopropylmethylrest dar stellt und das am Piperidin-Stickstoffatom gebundene Kohlen stoffatom mindestens ein Wasserstoffatom trägt, kann die Ein führung des Restes L¹ auch durch katalytische Hydrierung eines Gemisches eines Aldehyds oder Ketons entsprechend dem Alkohol der allgemeinen Formel L¹-OH und einer Verbindung der allgemei nen Formel I-a in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium- auf Kohlenstoff, durchgeführt werden. Zur Verbesserung der Se lektivität der Hydrierung kann dem Reaktionsgemisch eine ge ringe Menge eines Katalysatorgifts, wie Thiophen, zugesetzt wer den.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Um setzung einer Verbindung der allgemeinen Formel L¹-Y mit einem Benzylpiperidin der allgemeinen Formel II-1 unter Bildung des quartären Piperidiniumsalzes der allgemeinen Formel VI und an schließende reduktive Abspaltung der Benzylgruppe hergestellt werden. Die Quaternisierungsreaktion kann beispielsweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt werden. Die Abspaltung der Benzyl gruppe kann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator durchgeführt wer den. Diese Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-b besteht in der Acylierung von N-Aryl- 1-L¹-4-aminopiperidinen der allgemeinen Formel VII mit einem Arylacetylhalogenid der allgemeinen Formel III nach dem vor stehend beschriebenen N-Acylierungsverfahren:

Spezielle Beispiele für die zur Herstellung der Salze der Ver bindungen der allgemeinen Formel I verwendeten Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, Essig säure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztrauben säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, α-Hydroxyphenylessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure und 4-Amino-2-hydroxy benzoesäure. Aus den Salzen können die freien Basen der Ver bindungen der allgemeinen Formel I wieder in Freiheit gesetzt werden.

Die Zwischenprodukte, von denen eine Anzahl bekannt sind, kön nen folgendermaßen hergestellt werden:
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der X ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. die Verbindungen der allgemei nen Formel II-a, werden vorzugsweise folgendermaßen herge stellt. Ein 4-Piperidon der allgemeinen Formel VIII, das in der 1-Stellung eine Schutzgruppe P trägt, wird mit einem Arylamin der allgemeinen Formel IX kondensiert. Die Umsetzung erfolgt unter Rückflußkochen und Abtrennung des Reaktionswassers als azeotrop siedendes Gemisch mit einem organischen Lösungsmit tel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder Salzsäure. Die erhaltene Schiffbase der allgemeinen Formel X, die auch das Anil be zeichnet wird, wird mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium borhydrid reduziert oder durch katalytische Hydrierung, bei spielsweise in Gegenwart von Platinoxid, hydriert. Es werden die entsprechenden N-Aryl-4-aminopiperidine der allgemeinen Formel II-a erhalten. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII, in der X ein Wasserstoffatom bedeutet, d.h. die Verbindungen der allgemei nen Formel VII-a, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-a hergestellt. Zunächst wird in an sich bekannter Weise die Schutzgruppe P abgespalten. Es werden die N-Aryl-4- aminopriperidine der allgemeinen Formel XI erhalten. Sodann wird der L¹-Substituent auf die vorstehend beschriebene Weise eingeführt. Wenn der Rest L¹ in den Zwischenprodukten der all gemeinen Formel VII-a eine Methylgruppe darstellt, dann können diese Verbindungen der allgemeinen Formel VII-a-1 unmittelbar durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II-a, in der P einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet (II-a-2), mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, herge stellt werden. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktions schema erläutert:

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der X einen niederen Alkoxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II-b, können folgendermaßen hergestellt werden:

1-Benzyl-4-piperidon der Formel XII wird mit einem Arylamin der allgemeinen Formel IX und einem Alkalimetallcyanid, bei spielsweise Kaliumcyanid, in einer wäßrigen Lösung einer Car bonsäure, wie Essigsäure, oder in einer wäßrigen Lösung eines niederen aliphatischen Alkohols und in Gegenwart eines Äquiva lents einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, umgesetzt. Auf diese Weise wird eine Nitrilgruppe und eine Aminogruppe in die 4-Stellung des Piperidinrings eingeführt. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIII erhalten. Das Ni tril der allgemeinen Formel XIII wird sodann durch Behandlung mit einer Säure zum Amid der allgemeinen Formel XIV hydroly siert. Vorzugsweise wird hierfür eine konzentrierte wäßrige Mineralsäure, wie Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, verwendet. Das Amid der allgemeinen Formel XIV wird sodann in an sich bekannter Weise zur entsprechenden Carbonsäure der all gemeinen Formel XV hydrolysiert. Dies kann entweder mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder mit einer Base, wie Natronlauge oder Kalilauge, erfolgen. Die erhaltene Carbonsäure der allgemeinen Formel XV wird sodann durch Umsetzung mit einer basischen Alkalimetallverbindung, wie Natriumhydroxid, in das Metallsalz, vorzugsweise das Natrium salz der allgemeinen Formel XVI, überführt. Es ist nicht erfor derlich, die Carbonsäure der allgemeinen Formel XV zu isolie ren oder zu reinigen. Das Alkalimetallsalz fällt unmittelbar an, wenn die Hydrolyse des Carbonsäureamids der allgemeinen Formel XIV mit einem Akalimetallhydroxid durchgeführt wird.

Das Salz der allgemeinen Formel XVI wird hierauf durch Umset zung mit einem niederen Halogenalkan der allgemeinen Formel XVII in einem Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphorsäuretri amid, in das entsprechende Benzylpiperidin-Derivat der allge meinen Formel II-b-1 überführt.

Die Ester der allgemeinen Formel II-b-1 können auch durch Über führung der Carbonsäure der allgemeinen Formel XV in das Säure halogenid der allgemeinen Formel XVIII, beispielsweise durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, und anschließende Umsetzung des Säurehalogenids mit einem nie deren aliphatischen Alkohol oder durch Umsetzung der Carbon säure mit dem Alkohol in Gegenwart einer Säure hergestellt werden. Die vorstehend beschriebenen Verfahren werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II-b, in der P einen niederen Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-2, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-1 hergestellt. Zunächst wird die Benzylgruppe abgespalten und in die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XIX in an sich bekannter Weise ein niederer Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest eingeführt, beispielsweise durch Um setzung mit einem Halogenameisensäurealkylester oder Halogen ameisensäurebenzylester, oder unmittelbar durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-1 mit einem niederen Halogenameisensäurealkylester oder Halogenameisensäurebenzyl ester. Hierbei wird die Benzylgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-b-1 durch die entsprechende niedere Alk oxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt. Dieses Ver fahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII, in der X einen niederen Alkoxycarbonylrest darstellt, d.h. die Verbin dungen der allgemeinen Formel VII-b, werden vorzugsweise durch Einführung der Gruppe L¹ in ein Zwischenprodukt der allgemei nen Formel XIX auf die vorstehend beschriebene Weise herge stellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und VII, in der X einen niederen Alkoxymethylrest darstellt, d.h. die Verbin dungen der allgemeinen Formel II-c und VII-c, können folgen dermaßen hergestellt werden:

Ein niederer Alkylester der allgemeinen Formel II-b wird mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)- aluminiumhydrid (Red-Al) in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit Lithiumborhydrid, zum 4-Piperidinmethanol der allgemeinen Formel XX reduziert. Diese Verbindung wird so dann mit einem Alkylierungsmittel, wie einem niederen Halogen alkan oder niederen Dialkylsulfat, in einem organischen Lö sungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Triäthylben zylammoniumchlorid, durchgeführt. Es wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II-c erhalten. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII-c können durch Abspaltung der Schutz gruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II-c und anschließende Einführung des Restes L¹ in die Verbindung der allgemeinen Formel XXI auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt werden.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII-c können auch durch Reduktion des Akylesters der allgemeinen Formel VII-b zum entsprechenden 4-Piperidinmethanol der allgemeinen Formel XXII und anschließende Verätherung auf die vorstehend beschrie bende Weise hergestellt werden. Diese Verfahren werden durch fol gende Reaktionsschemata erläutert:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Pharmakotherapie von Herzarrhythmien verwendet werden können. Diese Wirkung wurde gemäß Arch. Int. Pharmacodyn. 231 (1978), S. 104-130 durch Versuche an Hunden festgestellt. Der Versuch wird unter Neuroleptanalgesie (1 ml/10 kg Körpergewicht Fentanyl (0,4 mg/ml) und Droperidol (20 mg/ml)) durchgeführt. Etwa 16 Stunden nach der Ligatur des hinteren absteigenden Astes der linken Herzkranzarterie zeigen die Hunde eine multifokale Ventrikelarrhythmie. Die zu untersuchenden Verbindungen wer den intravenös nach einer Kontrollzeit von 30 Minuten gegeben. Die Auswertung erfolgte nach folgenden Kriterien:

0:
Keine Wirkung
+:	Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der Herzschläge um mindestens 30% im Vergleich zum Kontrollwert.
++:	Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der normalen Herzschläge um mindestens 50% im Vergleich zum Kontrollwert.
+++:	Normalisierung des Herzrhythmus oder Abnahme der Zahl der vorzeitigen Herzschläge und Zunahme der Zahl der normalen Herzschläge um mindestens 75% im Vergleich zum Kontrollwert.

Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I zusammengefaßt.

Zusätzlich wurden die folgenden Toxizitätswerte von N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl]-phenyl- acetamid-hydrochlorid (F. 263°C) (Bezeichnung: Lorcainid) bestimmt:

LD₅₀ (Ratte)
= 19 mg/kg Körpergewicht (i.v.)
	395 mg/kg Körpergewicht (o.)
LD₅₀ (Hund)	= 15 mg/kg Körpergewicht (i.v.)
	70 mg/kg Körpergewicht (o.)

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Zwischenprodukten und der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Teile beziehen sich auf das Gewicht.

A) Herstellung von Zwischenprodukten Beispiel 1

Ein Gemisch von 19 Teilen 1-Benzyl-4-piperidon, 11,8 Teilen 3-Aminopyridin, 120 Teilen Toluol und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser durch azeotrope Destillation abgetrennt. Nach beendeter Umset zung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rück stand in 800 Teilen Diisopropyläther gelöst und erneut einge dampft. Es hinterbleiben 27 Teile N-[1-(Benzyl)-4-piperidi nyliden]-3-aminopyridin-Schiffbase als gelbbraunes Öl.

Eine Lösung von 27 Teilen der Schiffbase in 40 Teilen Äthanol wird anteilsweise und unter Rühren mit 3,8 Teilen Natriumbor hydrid versetzt und auf 50°C erwärmt. Danach wird das Lösungs mittel abdestilliert, der ölige Rückstand in 150 Teilen 1 n Salzsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, fil triert und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Diisopro pyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 14 Teile N-[1-(Ben zyl)-4-piperidinyl]-3-aminopyridin vom F. 131 bis 133°C als gelbbraunes amorphes Pulver.

Ein Gemisch von 20 Teilen des 3-Aminopyridins, 160 Teilen Me thanol, 30 Teilen Wasser und 12 Teilen konzentrierter Salzsäu re wird bei Normaldruck und bei 22 bis 39°C in Gegenwart von 7 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Kataly sators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasser stoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit wäßriger Ammoniak lösung alkalisch gemacht, mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und sodann mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der feste Rück stand wird aus einem Gemisch von 40 Teilen Benzol und 32 Tei len Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3 Teile N-(4-Pipe ridinyl)-3-aminopyridin vom F. 127 bis 129°C.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 171,2 Teilen 4-Oxo-1-piperidincarbonsäureäthyl ester, 159,5 Teilen p-Chloranilin, 1520 Teilen wasserfreiem Toluol und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure wird 7 Stun den unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser als azeotrop siedendes Gemisch mit Toluol abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird das Reak tionsgemisch eingedampft und der ölige Rückstand unter vermin dertem Druck destilliert. Ausbeute 192 Teile 4-[(4-Chlorphenyl)- imino]-1-piperidincarbonsäureäthylester vom Kp. 171 bis 176°C/ 53,3 Pa.

Beispiel 3

Beispiel 2 wird mit einer äquivalenten Menge des entsprechen den aromatischen Amins anstelle von p-Chloranilin wiederholt. Es werden folgende Schiffbasen erhalten:

Beispiel 4

Ein Gemisch von 171 Teilen 4-Oxo-1-piperidincarbonsäure äthylester, 162 Teilen 2,6-Dichloranilin, 800 Teilen Xylol und 1 Teil p-Toluolsulfonsäure wird unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswas ser abgetrennt. Nach beendeter Umsetzung wird das Rekationsge misch eingedampft. Es hinterbleiben 250 Teile 4-[(2,6-Dichlor phenyl)-imino]-1-piperidincarbonsäureäthylester.

Beispiel 5

Eine warme Lösung von 192 Teilen 4-[(4-Chlorphenyl)-imino]- 1-piperidincarbonsäureäthylester in 560 Teilen Methanol wird anteilsweise innerhalb einer Stunde bei 50°C mit 23,5 Teilen Na triumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Ge misch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit 600 Teilen Wasser erhitzt und das Produkt mit Benzol extra hiert. Der Benzolextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand verfestigt sich beim digerieren mit Diisopropyläther. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 122 Teile 4-[(4-Chlor phenyl)-amino]-1-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 115 bis 118°C.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden 4-Arylimino-1-piperidincarbonsäure äthylesters, werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 7

Ein Gemisch von 250 Teilen 4-[(2,6-Dichlorphenyl)-imino]-1- piperidincarbonsäureäthylester in 160 Teilen Methanol und 160 Teilen Isopropanol wird unter Rückfluß erhitzt und ge rührt und anteilsweise mit 30 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch noch eine weitere Stunde unter Rück fluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das warme Reaktionsge misch in Wasser gegossen und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rück stand wird aus einem Gemisch von 160 Teilen Diisopropyläther und 160 Teilen Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 96 Teile 4-[(2,6-Dichlorphenyl)-amino]-1-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 107,2 bis 116,6°C.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 45 Teilen 4-(2,6-Dimethylphenyl)-imino]-1- piperidincarbonsäureäthylester und 0,3 Teilen Platindioxid in 160 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei 24 bis 35°C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird destil liert. Ausbeute 30 Teile 4-[(2,6-Dimethylphenyl)-amino]-1- piperidincarbonsäureäthylester vom Kp. 148 bis 153°C/1,3 Pa. Aus der freien Base wird durch Umsetzung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther das Hydrochlorid hergestellt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 28,5 Teile vom F. 195,5°C.

Ein Gemisch von 10 Teilen 4-[(2,6-Dimethylphenyl)-amino]-1- piperidincarbonsäureäthylester und 135 Teilen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird auf 80 bis 110°C erhitzt und gerührt, bis die Kohlendioxidentwicklung abgeklungen ist. Dies erfor dert etwa eine Stunde. Danach wird das rot gefärbte Reaktionsge misch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 56 Teilen Toluol gelöst und nochmals eingedampft. Hierauf wird der Rückstand in einem Gemisch von 24 Teilen Aceton und 40 Teilen Toluol gelöst und erneut eingedampft. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird in 80 Teilen heißem Aceton digeriert. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und nacheinander mit wenig wasserfreiem Äthanol und Aceton ge waschen und getrocknet werden. Ausbeute 13 Teile N-(2,6-Dime thylphenyl)-4-aminopiperidin-dihydrobromid vom F. <300°C.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 165 Teilen 4-(2-Pyridinylimino)-1-piperidin carbonsäureäthylester und 736 Teilen Methanol wird in einem Eisbad abgekühlt und unter Rühren anteilsweise mit 29,5 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Ge misch 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 460 Teilen Was ser suspendiert und die Suspension mit konzentrierter Salzsäu re angesäuert. Sodann wird die saure Lösung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Bernsteinsäure in einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther in das Salz über führt. Das Salz wird abfiltriert, mit Diisopropyläther gewa schen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 38 Teile 4-(2-Pyridinylamino)-1-piperidincarbonsäureäthylester succinat.

Ein Gemisch von 90 Teilen 4-(2-Pyridinylamino)-1-piperidin carbonsäureäthylester, 90 Teilen Kaliumhydroxid und 720 Teilen Isopropanol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und ge rührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rück stand mit 1000 Teilen Wasser versetzt und das Produkt mit Me thylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird ge trocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristalli siert aus Diisopropyläther. Ausbeute 13 Teile N-(4-Piperidi nyl)-2-aminopyridin.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 32,5 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4- piperidincarbonsäuremethylester und 200 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Diisopro pyläther. Das Produkt wird abfiltriert und unter verminder tem Druck getrocknet. Ausbeute 20 Teile (85% d. Th.) 4-(Phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester vom F. 139,1°C.

Beispiel 11

Eine Lösung von 58 Teilen 4-[(4-Chlorphenyl)-amino]-1-pipe ridincarbonsäureäthylester in 240 Teilen Benzol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 40 bis 70°C tropfenweise mit einer Lösung von 46,2 Teilen Phenylacetylchlorid in 80 Teilen Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch wei tere 6¼ Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, da nach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewa schen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 47 Teile 4-[N-(4-Chlorphenyl)-N-(phenylacetyl)-amino]-1-piperi dincarbonsäureäthylester vom F. 108°C.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 11 jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden 4-Arylamino-1-piperidincarbonsäureäthyl esters und des Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 13

Eine Lösung von 8 Teilen 4-[(2,6-Dimethylphenyl)-amino]-1- piperidincarbonsäureäthylester in 4 Teilen Pyridin und 80 Tei len Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 7,7 Teilen Phe nylacetylchlorid in 40 Teilen Benzol versetzt und nach be endeter Zugabe wird das Gemisch noch 3¾ Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Die Benzollösung wird mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und ein gedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in Diäthyläther. Ausbeute 5 Teile 4-[N-(2,6-Dimethylphenyl)- N-(phenylacetyl)-amino]-1-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 106°C.

Beispiel 14

Eine Lösung von 15 Teilen 4-[(4-Chlorphenyl)-amino]-1-piperi din-carbonsäureäthylester, 5,4 Teilen Triäthylamin und 160 Tei len Benzol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 32 bis 40°C tropfenweise mit 11,07 Teilen 4-Methoxyphenylacetylchlo rid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach abgekühlt und fil triert. Das Filtrat wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, fil triert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 56 Teilen Diäthyläther und 40 Teilen Hexan umkristallisiert. Das erhaltene kristal line Rohprodukt wird abfiltriert und nochmals aus einem Ge misch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3 Teile 4-{N-(4-Chlorphenyl)-N-[(4-methoxyphenyl)-acetyl]- amino}-1-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 137°C.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 20 Teilen 4-[N-(2-Chlorphenyl)-N-(phenylace tyl)-amino]-1-piperidincarbonsäureäthylester und 300 Teilen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 70 Minuten unter Rück fluß erhitzt und gerührt. Danach wird die Bromwasserstoffsäu re unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zunächst mit Wasser und sodann mit Natronlauge versetzt. Die entstandene freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft und der feste Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 10,6 Teile (N-(2-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)- phenylacetamid vom F. 135,5°C.

Beispiel 16

Gemäß Beispiel 15, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden 4-[N-Aryl-N-(arylacetyl)-amino]-1- piperidincarbonsäureäthylesters, werden folgende Endprodukte (B) hergestellt:

Beispiel 17

Ein Gemisch von 5 Teilen 4-[N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(phenyl acetyl)-amino]-1-piperidincarbonsäureäthylester in 60 Teilen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird erwärmt, bis die Kohlendioxidentwicklung abgeklungen ist. Danach wird das Re aktionsgemisch noch 15 Minuten auf 80 bis 120°C erhitzt. Hier auf wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der feste Rück stand nacheinander mit Toluol und Aceton gewaschen und ge trocknet. Ausbeute 4,1 Teile N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(4-pipe ridinyl)-phenylacetamid-hydrobromid vom F. 251,5°C.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 10 Teilen 4-[N-(4-Chlorphenyl)-N-(phenylace tyl)-amino]-1-piperidincarbonsäureäthylester und 125 Teilen Eisessig wird zunächst mit Bromwasserstoffgas gesättigt und sodann unter Rühren 9¾ Stunden auf 62°C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird in 150 Teilen Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Chlo roformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der ölige Rückstand wird in 56 Teilen Diäthyläther digeriert. Die entstandene feste freie Base wird abfiltriert und in an sich bekannter Weise mit einer Lösung von Chlorwas serstoff in Diäthyläther und Aceton in das Hydrochlorid über führt. Ausbeute 4 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)- phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 206,5°C.

Beispiel 19

Gemäß Beispiel 18, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden 4-[N-Aryl-N-(arylacetyl)-amino]-1- piperidincarbonsäureäthylesters, werden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid, F. 128°C;
N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid-hydro chlorid, F. 201,5°C;
N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-4-chlorphenylacetamid hydrochlorid, F. 222°C;
N-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamid, F. 121°C.

Beispiel 20

Ein Gemisch von 48 Teilen 1-(1-Methyläthyl)-4-piperidon, 1 Teil p-Toluolsulfonsäure und 540 Teile Toluol werden unter Rückfluß und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 30 Teilen Anilin in 90 Teilen Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das entstehende Reaktionswasser wird abgetrennt. Da nach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Es hinterbleiben 72 Teile N-[1-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyliden]-anil (Schiffbase mit Anilin).

Eine auf 30 bis 40°C erwärmte Lösung von 72 Teilen des Anils in 480 Teilen Methanol wird unter Rühren anteilsweise mit 20 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reak tionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salz säure angesäuert. Die wäßrig-saure Phase wird mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und das Produkt mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird mit Was ser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rück stand wird destilliert. Das Produkt siedet bei 135 bis 140°C/ 26,7 Pa. Das Destillat wird aus Petroläther zur Kristallisa tion gebracht. Ausbeute 21 Teile 1-(1-Methyläthyl)-N-phenyl- 4-aminopiperidin vom F. 69,3°C.

Beispiel 21

Eine 40°C warme Lösung von 12 Teilen Kaliumhydroxid in 240 Tei len Isopropanol wird rasch mit 21 Teilen 4-{N-(4-Chlorphenyl)- N-[(4-methoxyphenyl)-acetyl]-amino}-1-piperidincarbonsäure äthylester versetzt und das Gemisch wird 21 Stunden unter Rück fluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch ab gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung mit ver dünnter Salzsäure angesäuert. Die salzsaure Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 10 Teile N-(4-Chlor phenyl)-4-methoxy-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamid vom F. 129,5°C.

Beispiel 22

Eine 40°C warme Lösung von 12 Teilen Kaliumhydroxid in 200 Tei len Isopropanol wird rasch mit 21 Teilen 4-{N-(4-Chlorphenyl)- N-[(3-methoxyphenyl)-acetyl]-amino}-1-piperidincarbonsäure äthylester versetzt und 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Diäthyläther gewaschen und die wäß rig saure Phase mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 7,8 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)-3-methoxyphenyl acetamid vom F. 85,7°C.

Beispiel 23

Ein Gemisch von 52 Teilen Isopropylbromid, 19 Teilen N-(4-Pi peridinyl)-3-aminopyridin, 33,3 Teilen Natriumcarbonat, 3 Teilen Kaliumjodid und 720 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Eluat wird eingedampft. Der Rück stand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,5 Teile N-[1-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyl]-3-aminopyridin vom F. 100,7°C.

Beispiel 24

Gemäß Beispiel 23, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Bromids und 4-(Arylamino)-4-X-piperidins, werden folgende Verbindungen als freie Base oder nach Behand lung mit Salzsäure als Hydrochloride erhalten:

Beispiel 25

Ein Gemisch von 15 Teilen N-(4-Chlorphenyl)-4-aminopiperidin und 12 Teilen Triäthylamin in 130 Teilen Benzol wird tropfen weise und unter Rühren mit einer Lösung von 10,3 Teilen Allyl bromid in 70 Teilen Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch zunächst 20½ Stunden bei Raumtemperatur und weitere 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Hier auf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Fil trat eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Danach wird die Aktivkohle ab filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 2,9 Teile N-(4-Chlorphenyl)-1-(2-propenyl)-4-aminopiperidin vom F. 90°C.

Beispiel 26

Ein etwa 40°C warmes Gemisch von 5 Teilen N-(2,6-Dimethyl phenyl)-4-aminopiperidin, 5 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 120 Teilen Benzol wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 5,1 Teilen n-Propyljodid in 80 Teilen Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, danach abgekühlt und mit 50 Teilen Wasser versetzt. Die orga nische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermin dertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird destil liert. Ausbeute 10,2 Teile N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-propyl-4- aminopiperidin vom Kp. 135°C/26,7 Pa.

Beispiel 27

Eine Lösung von 2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 120 Teilen Diäthyläther wird unter Rückflußkochen und Rühren tropfenwei se mit einer Lösung von 13 Teilen 4-[N-(2,6-Dimethylphenyl)- amino]-1-piperidincarbonsäureäthylester in 40 Teilen Diäthyl äther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 5°C abgekühlt und mit 7 Teilen Wasser versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, der Fil terrückstand mit Diäthyläther gewaschen und das Filtrat und die Waschlösung eingedampft. Der ölige Rückstand wird destil liert. Ausbeute 5,8 Teile N-(2,6-Dimethylphenyl)-1-methyl-4- aminopiperidin vom Kp. 90 bis 93°C/0,4 Pa. Das Destillat verfestigt sich beim Stehen. Das Produkt schmilzt bei 45°C.

Beispiel 28

Ein Gemisch von 50 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4-piperi dincarboxamid und 600 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 400 Teile einge dampft. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 43 Teile 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4-piperidincarbonsäure-dihydrochlo rid vom F. 261 bis 263°C (Zers.).

Ein Gemisch von 19 Teilen der erhaltenen Verbindung, 14,4 Teilen Schwefelsäure und 65 Teilen Äthanol wird 16 Stunden unter Rück fluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel dekan tiert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lö sung mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit einem Gemisch von Toluol und Diisopropyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 Teilen Diisopropyläther gelöst, und in die Lösung wird Chlor wasserstoffgas eingeleitet. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeu te 11,5 Teile 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4-piperidincarbonsäure äthylester-dihydrochlorid vom F. 212 bis 214,4°C.

Eine Lösung von 101,4 Teilen 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4- piperidincarbonsäureäthylester in 640 Teilen wasserfreiem Ben zol wird unter Rückflußkochen und Rühren tropfenweise mit 172 Teilen einer 70prozentigen Lösung von Natrium-bis(2-meth oxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol in 160 Teilen wasser freiem Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2½ Stunden bei 80°C gerührt. Danach wird das Reak tionsgemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol und Diäthyläther in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert, in Isopro panol aufgekocht und nach dem Abkühlen abfiltriert. Das Salz wird nochmals in Acetonitril aufgekocht und nach Abkühlen erneut abfiltriert. Die Base wird in üblicher Weise in Freiheit gesetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 56,6 Teile 4-(Phenylamino)-1-(benzyl)-4-piperidinmethanol als Öl.

Eine Lösung von 32 Teilen des Öls in 90 Teilen Benzol wird mit 0,2 Teilen Triäthylbenzylammoniumchlorid und 150 Teilen 60prozentige Natronlauge versetzt. Nach kräftigem Rühren werden 10,9 Teile Dimethylsulfat bei einer Temperatur unterhalb 30°C eingetropft. Danach wird das Gemisch zunächst 2½ Stunden bei Raumtemperatur und nach Zusatz einer weiteren Menge von 2,6 Teilen Dimethylsulfat 1½ Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser abgekühlt und mit 200 Teilen Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem an Ammoniak gesättigten Gemisch von Chloroform und 3% Methanol als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 24,8 Teile 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-1-(benzyl)-4-aminopipe ridin.

Ein Gemisch von 10 Teilen der erhaltenen Verbindung und 200 Teilen Essigsäure wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Teilen eines 10prozentigen Palladium-auf- Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechne ten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, abgekühlt und mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroform extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und ein gedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit einem mit Ammoniak gesättigten Gemisch von Chloroform und Methanol (90 : 10) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die pro dukthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 4,5 Teile 4-(Methoxymethyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin als Öl.

Ein Gemisch von 10 Teilen Isopropylbromid, 9 Teilen 4-(Methoxy- methyl)-N-phenyl-4-aminopiperidin, 4,9 Teilen Triäthylamin und 72 Teilen Dimethylacetamid wird 10¼ Stunden unter Rück fluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das entstan dene Triäthylamin-hydrobromid abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet, fil triert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (90 : 10) als Lauf mittel chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Frak tionen werden aufgefangen und eingedampft. Ausbeute 4,7 Teile (42,6% d. Th.) 4-(Methoxymethyl)-1-(1-methyläthyl)-N-phenyl-4- aminopiperidin als Öl.

B) Herstellung von Endprodukten Beispiel 29

Eine Suspension von 5 Teilen des gemäß Beispiel 16 hergestellten N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperi dinyl)-phenylacetamids 5 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Butanol wird bei Raumtem peratur unter Rühren tropfenweise mit 4 Teilen Isopropylbro mid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann werden nochmals 4 Teile Isopropylbromid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus der öligen freien Base wird durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyl äther und Aceton das Hydrochlorid hergestellt. Das auskristal lisierte Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Ace ton und Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 2 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl]-phenyl- acetamid-hydrochlorid vom F. 263°C.

Beispiel 30

Gemäß Beispiel 29, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Bromids und des entsprechenden N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamids, werden folgende Ver bindungen als Hydrochloride hergestellt:

Beispiel 31

Ein 40°C warmes Gemisch von 5 Teilen des gemäß Beispiel 16 hergestellten N-(4-Chlorphenyl)-N- (4-piperidinyl)-phenylacetamids, 5 Teilen Natriumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid und 200 Teilen n-Butanol wird unter Rühren mit 3,75 Teilen Cyclopentylbromid versetzt und 21½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden weitere 5 Teile Cyclopropylbromid zugegeben, und das Gemisch wird noch mals 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerie ren in Diäthyläther. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,1 Teile N-(4-Chlor phenyl)-N-(1-cyclopentyl-4-piperidinyl)-phenylacetamid vom F. 139,5°C.

Beispiel 32

Gemäß Beispiel 31, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden Bromids und des entsprechenden N-Aryl-N-(4- piperidinyl)-arylacetamids, werden folgende Verbindungen er halten.

Beispiel 33

Ein Gemisch von 5 Teilen des gemäß Beispiel 16 hergestellten N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)- phenylacetamids, 5 Teilen Natriumbicarbonat und 200 Teilen Ben zol wird unter Rückflußkochen und Rühren anteilsweise mit 6,7 Teilen Cyclopropylmethylbromid versetzt und 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abge kühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der halbfeste Rückstand in einem Gemisch von Benzol und Diäthyl äther gelöst. Die ausgefällten Verunreinigungen werden abfil triert, und das Filtrat wird eingedampft. Aus der öligen freien Base wird das Hydrochlorid hergestellt und aus einem Gemisch von Chloroform und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,5 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(cyclopropylmethyl)-4-piperi dinyl]-phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 224°C.

Beispiel 34

Eine Lösung von 5 Teilen des gemäß Beispiel 16 hergestellten N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)- phenylacetamids und 3,8 Teilen Triäthylamin in 200 Teilen Ben zol wird unter Rühren anteilsweise mit 5 Teilen Allylbromid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 21 Stunden auf 50 bis 60°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch ab gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit Was ser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rück stand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyl äther und Aceton in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute 4 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-[1(2-propenyl)-4-piperidinyl]- phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 225,5°C.

Beispiel 35

Gemäß Beispiel 34 jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamids, werden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-2- thiophenacetamid-hydrochlorid, F. 203,5°C (Nr. 1);
N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]-phenyl acetamid-hydrochlorid, F. 214°C (Nr. 2).

Beispiel 36

Eine Suspension von 5 Teilen des gemäß Beispiel 16 hergestellten N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)- phenylacetamids, 5 Teilen Natriumcarbonat und einigen Kristal len Kaliumjodid in 200 Teilen n-Butanol wird bei 30 bis 40°C mit 4 Teilen tert.-Butylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 140 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Während dieser Zeit werden weitere 35 Teile tert.-Butylchlo rid zugegeben, und zwar nach 15 Stunden 4 Teile, nach 8 Stun den 10 Teile, nach 16 Stunden 11 Teile und schließlich nach 47 Stunden 10 Teile. Nach beendeter Umsetzung wird das Reak tionsgemisch abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der halb feste Rückstand wird in einem Gemisch von Toluol, Dimethoxy äthan und Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird von einigen Verun reinigungen abfiltriert und das Filtrat erneut eingedampft. Aus dem öligen Rückstand wird durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther das Hydrochlorid herge stellt. Das rohe Hydrochlorid wird aus Aceton umkristalli siert. Ausbeute 0,9 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(1,1-dime thyläthyl)-4-piperidinyl]-phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 221°C.

Beispiel 37

Ein Gemisch von 4 Teilen Äthyljodid, 5 Teilen des gemäß Beispiel 16 hergestellten N-(2,6-Dimethyl phenyl)-N-(4-piperidinyl)-phenylacetamids, 5 Teilen Natriumcar bonat und einigen Kristallen Kaliumjodid in 200 Teilen Benzol wird 23 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 2 Teile N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-phenylacet amid vom F. 86,5°C.

Beispiel 38

Gemäß Beispiel 37, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacet amids, werden folgende Verbindungen hergestellt:

N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-2-phenylacetamid hydrochlorid, F. 234,6°C; (Nr. 1)
N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-3-methylphenyl acetamid, F. 78,5°C; (Nr. 2)
N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-4-methylphenyl acetamid, F. 50°C; (Nr. 3)
N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-4-fluorphenylacet amid, F. 62,3°C; (Nr. 4)

Beispiel 39

Ein Gemisch von 5 Teilen des gemäß Beispiel 19 herge stellten N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)- 4-chlorphenylacetamids, 5 Teilen Natriumcarbonat, 0,4 Teilen Kaliumjodid und 200 Teilen Butanol wird unter Rückflußkochen und Rühren mit 4,7 Teilen n-Propyljodid versetzt und 22 Stun den unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden weitere 4,5 Teile n-Propyljodid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 27½ Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat ein gedampft. Der halbfeste Rückstand wird in Toluol gelöst. Die Toluollösung wird von einigen Verunreinigungen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther bei -10°C zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 0,9 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-propyl-4-piperidinyl)-4-chlorphenyl acetamid vom F. 118,6°C.

Beispiel 40

Eine Lösung von 4 Teilen des gemäß Beispiel 16 hergestell ten N-(4-Chlorphenyl)-N-(4-piperidinyl)- phenylacetamids und 3 Teilen Triäthylamin in 200 Teilen Benzol wird unter Rühren anteilsweise mit 4 Teilen n-Propyljodid ver setzt und 47 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. So dann werden weitere 4 Teile n-Propyljodid zugegeben, und das Gemisch wird weitere 20 Stunden und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrock net und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus der öligen freien Base wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Di äthyläther das Hydrochlorid hergestellt. Das Salz wird abfil triert und getrocknet. Ausbeute 3,5 Teile N-(4-Chlorphenyl)- N-(1-propyl-4-piperidinyl)-phenylacetamid-hydrochlorid vom F. 233,5°C.

Beispiel 41

Gemäß Beispiel 40, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Jodalkans und des entsprechenden N-Aryl-N-(4-piperidinyl)-arylacetamids, werden folgende Ver bindungen hergestellt:

N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-2-thiophen acetamid-hydrochlorid, F. 258°C; (Nr. 1)
N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacetamid- hydrochlorid, F. 220,5°C; (Nr. 2)
N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-phenylacetamid- hydrochlorid, F. 215,5°C; (Nr. 3)
N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-äthyl-4-piperidinyl)-4-chlorphenyl acetamid-hydrochlorid, F. 224°C; (Nr. 4)
N-(4-Chlorphenyl)-N-(1-propyl-4-piperidinyl)-2-thiophenacet amid, F. 241°C, (Nr. 5).

Vergleichsbeispiel 42

Ein Gemisch von einer zu 4,5 Teilen N-(1-Cyclopentyl-4- piperidinyl)-2-aminopyrimidin äquivalenten Menge des ent sprechenden N-Aryl-4-aminopiperidins und einer zu 3,4 Teilen 3-Methylphenylacetylchlorid äquivalenten Menge des entspre chenden Arylacetylchlorids und 2 Teilen Natriumcarbonat in 180 Teilen Xylol wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann werden weitere 9 Teile Arylacetyl chlorid eingetropft. Danach wird das Gemisch weitere 67 Stunden unter Rückfluß erhitzt und ge rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Was ser versetzt und die organische Phase mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit Benzol gewaschen und mit verdünnter Natronlauge unter Kühlung in einem Eisbad alkalisch gemacht. Das Produkt wird zweimal mit Chloro form extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden ge trocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und zunächst aus Äthanol und sodann aus Methanol umkristallisiert.

Gemäß dem Beispiel 42, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden N-Aryl-4-amino- piperidins und des entsprechenden Arylacetylchlorids werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit der entsprechenden Säure als Salz erhalten.

Beispiel 43

Ein Gemisch von 5 Teilen des gemäß Beispiel 24 herge stellten 1-(1-Methyläthyl)-4-(phenylamino)-4- piperidincarbonsäuremethylesters, 24 Teilen 4-Chlorphenylace tylchlorid und 4 Teilen Natriumcarbonat in 180 Teilen Xylol wird 32 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünnter Natronlau ge gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Es wer den drei Schichten erhalten. Das Öl und die wäßrige Phase wer den vereinigt und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Ex trakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und ein gedampft. Der Rückstand wird mit Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristal lisiert. Ausbeute 5 Teile (48% d. Th.) 4-[N-(4-Chlorphenyl)- acetyl-N-phenylamino]-1-(1-methyläthyl)-4-piperidincarbonsäu remethylester-succinat vom F. 154,2°C.

Beispiel 44

Gemäß Beispiel 43, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden 4-Arylamino-4-piperidincarbonsäureesters und des entsprechenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines Salzes erhalten:

Beispiel 45

Ein Gemisch von 4 Teilen des gemäß Beispiel 20 hergestellten 1-(1-Methyläthyl)-N-phenyl-4-amino- piperidins, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 180 Teilen Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 5 Teilen Phenylacetylchlo rid versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden unter Rück fluß erhitzt und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch ab gekühlt, nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumcarbonatlö sung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und einge dampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasser stoff in Diisopropyläther und Isopropanol in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,5 Teile N-[1-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-phenyl- acetamid-hydrochlorid vom F. 184,4°C.

Beispiel 46

Gemäß Beispiel 45, jedoch unter Verwendung äquvialenter Mengen des entsprechenden N-Aryl-4-aminopiperidins und des entspre chenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines Salzes erhalten.

Beispiel 47

Eine Suspension von 1,25 Teilen Natriumamid in 56 Teilen Ben zol wird unter Stickstoff als Schutzgas auf 40°C erwärmt und gerührt. Sodann wird eine Lösung von 6 Teilen des entsprechend Beispiel 20 hergestellten N-(4-Chlorphe nyl)-1-(1-methyläthyl)-4-aminopiperidins in 56 Teilen Benzol eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 16¾ Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und mit einer Lösung von 7,8 Teilen 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid in 88 Teilen Ben zol versetzt. Hierauf wird das Gemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann abgekühlt und mit 80 Tei len Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die wäßrig-saure Phase abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und die freie Base mit Chloroform extra hiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 80 Teilen Diäthyläther und 120 Teilen Hexan gelöst. Die Lösung wird 15 Stunden bei -10°C stehengelassen, von einigen Verunreinigun gen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 120 Teilen Diäthyläther gelöst, mit Aktiv kohle behandelt, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird bei -10°C aus Hexan zur Kristallisation ge bracht. Ausbeute 2,2 Teile N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(1-methyl äthyl)-4-piperidinyl]-3,4-dichlorphenylacetamid vom F. 101,7°C.

Beispiel 48

Gemäß Beispiel 47, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen des entsprechenden N-Aryl-4-aminopiperidins und des entspre chenden Arylacetylchlorids, werden folgende Verbindungen in Form der freien Base oder nach Umsetzung mit einer Säure in Form eines Salzes erhalten:

N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl]-4-brom phenylacetamid, F. 118,1°C; (Nr. 1)
N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-[1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl]-4- chlorphenylacetamid-hydrochlorid, F. 268,2°C; (Nr. 2).

Beispiel 49

5 Teile des gemäß Beispiel 32 hergestellten N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl]- 4-chlorphenylacetamids werden in einem Gemisch von 60 Teilen Diäthyläther und 16 Teilen Aceton gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Iso propanol angesäuert. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfil triert und getrocknet. Ausbeute 7,5 Teile N-(4-Chlorphenyl)- N-[1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl]-4-chlorphenylacetamid- hydrochlorid vom F. 266,6°C.

Beispiel 50

Aus 6 Teilen des gemäß Beispiel 46 hergestellten N-[1-(1-Methyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-2- thiophenacetamid-fumarats wird mit verdünnter Natronlauge die Ba se in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, fil triert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Bernsteinsäure in Isopropanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,2 Teile vom F. 167,4°C.

Beispiel 51

Aus einer wäßrigen Lösung von 2,8 Teilen des entsprechend Beispiel 46 hergestellten N-(2,6-Dimethylphe nyl)-N-(1-propyl-4-pipderidinyl)-2-thiophenacetamid-dihydrochlo rids wird mit Natriumbicarbonat die Base in Freiheit gesetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird ge trocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 56 Tei len Hexan gelöst und bei -10°C zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 1,6 Teile N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(1-propyl-4-piperidinyl)-2- thiophenacetamid vom F. 62,5°C.

Beispiel 52

Aus 3,9 Teilen des gemäß Beispiel 42 hergestellten N-(1-Cyclopentyl-4-piperidinyl)-3-methyl-N-(3-pyridinyl)- phenylacetamid-fumarats wird mit verdünnter Natron lauge die Base in Freiheit gesetzt und mit Diisopropyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lö sung von Bernsteinsäure in Äthanol in das Succinat überführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3 Teile Succi nat vom F. 192,6°C.

Beispiel 53

Ein Gemisch von 5,5 Teilen der gemäß Beispiel 28 erhaltenen Verbindung in 56 Tei len Benzol wird bei 26 bis 32°C tropfenweise mit einer Lösung von 13,8 Teilen Phenylacetylchlorid in 45 Teilen Benzol ver setzt. Danach wird das Gemisch zunächst 1 Stunde bei 26 bis 32°C und weitere 3 Stunden und 35 Minuten bei 38 bis 55°C ge rührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Produkt abfil triert und in einem Gemisch von Isopropanol und Aceton (5 : 1) in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und in wasserfreiem Äthanol gelöst. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Produkt abfiltriert, mit wenigen Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,05 Teile N-[4-(Methoxymethyl)-1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl phenylacetamid-hydrochchlorid vom F. 249,1°C.

Claims

1. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamide der allgemei nen Formel I in der L ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest-, den Cyclopropylmethyl- oder Allylrest, Ar eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome oder Methylgruppen substituier te Phenylgruppe, eine Pyridinylgruppe, Ar¹ eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Halogenatome oder die Methyl- oder Methoxy gruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe und X ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Äthoxycarbonyl- oder Methoxymethylgruppe darstellt und ihre Salze mit Säuren.

2. N-(4-Chlorphenyl)-N-[1-(1-methyläthyl)-4-piperidinyl]- phenylacetamid und seine Salze mit Säuren.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekann ter Weise

(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-a aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV die Schutzgruppe P abspaltet oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For mel I-b in der L¹ die gleiche Bedeutung wie L hat, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, die Verbindung der allgemei nen Formel I-a mit einem reaktionsfähigen Ester der all gemeinen Formel L¹-Y, in der Y einen reaktionsfähigen Esterrest darstellt, in einem inerten organischen Lö sungsmittel in Gegenwart einer Base N-alkyliert oder
(c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b, in der L¹ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, einem Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder den Cyclopropylmethylrest darstellt und das Kohlenstoff atom am Piperidin-Stickstoffatom mindestens ein Wasser stoffatom trägt, ein Gemisch aus einem Aldehyd oder Ke ton entsprechend dem Alkohol L¹-OH und einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a in Gegenwart eines Katalysa tors katalytisch hydriert oder
(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-b aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VI die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung abspaltet oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit dem entsprechenden Arylacetylhalogenid der allge meinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmitteln in Gegen wart einer Base acyliert und gege benenfalls die gemäß (a) bis (e) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Herzarrhythmien.