DE2558150A1 - Neue benzylpyrimidine - Google Patents

Neue benzylpyrimidine

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DE2558150A1
DE2558150A1 DE19752558150 DE2558150A DE2558150A1 DE 2558150 A1 DE2558150 A1 DE 2558150A1 DE 19752558150 DE19752558150 DE 19752558150 DE 2558150 A DE2558150 A DE 2558150A DE 2558150 A1 DE2558150 A1 DE 2558150A1
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diamino
dimethylamino
amino
ethyl acetate
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DE19752558150
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Ivan Dr Kompis
Gerald Dr Rey-Bellet
Guido Dr Zanetti
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Patentanwälte
Dr. Franz Lsdarar 2 3. Dez. 1975
DlpL-ing. Reiner F. Meyer.
München 80
tüäli-afahn-Str.22,Tel.(089)47294Z Z O O O I 0 U
RAN 4440/l^q
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Benzy!pyrimidine
Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der Formel
1 2
in der E und R unabhängig voneinander Amino, gegebenenfalls C-. „-Alky!-substituiertes Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR3, -U(R3)2, -MR4, -U(R3,R4), -HR3COOR3, -KHCOOR3, -NHCOHHR3, -HHCOEH2, oder -H(HO)R3; R3 C1-4-Alkyl oder C2_.-Alkenyl, R4 Acyl; Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder einen Rest R , OR oder H(R )?; A ein an eines der Ring-
Grn/12.9.1975 B09827/1Q33
stickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten, und deren Salze.
Die hier verwendeten Ausdrücke "C_ " und "C " bezeichnen Gruppen mit l*-4 bzw. 2-4 Kohlenstoffatomen. Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und AUcenyloxygrouppen können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten zweckmässig eine niedere C-Anzahl. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Aethoxy, Propoxy und Isopropoxy; Vinyl, Allyl, Vinyloxy und Allyloxy. Acylreste leiten sich vorzugsweise von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren ab. Bevorzugte Acylreste sind C .-aliphatische Monocarbonsäurereste, wie lOrmyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Aethoxyaeetyl; und aliphatische Sulfonsäurereste wie Mesyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I
1 2
sind diejenigen, in denen R und R Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -UHR5, -N(R5K, R5 C1 .-Alkyl oder C9 A-A1-kenyl; und Z Chlor, Brom,R oder OR bedeuten.
Weiterhin sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen η = 0 ist.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man
609827/1033
a) eine Verbindung der Formeln
CN
Ha
^V
.CN CH2- /
worin R6 und R1 Amino, gegebenenfalls C1 -Alkyl-substi-
3 tuiertes Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR , -N(R )2,
-NHR4, -N(R3,R4), -NR3COOR3, -NHCONE2, -NHCOOR3, -NHCONHR3; R^ nieder-Alkyl oder beide R zusammen nieder-Alkylen; Y
3 4 eine Abgangsgruppe undR ,R und Z dasselbe wie oben bedeuten,
mit Guanidin umsetzt, oder
b) eine Verbindung der Formel
III
worin X Chlor, Brom, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder -amino und mindestens ein X nicht Amino ist und Z, R und R' dasselbe wie oben bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder
609827/1033
in einer Verbindung der Formel
IV
-ι r cy
worin X Chlor, Brom oder Hydroxy, und R , E. sowie Z dasselbe wie oben bedeuten, den Substituenten X reduktiv entfernt, oder
d) eine Verbindung der Formel I, in der E. MHr ist und E. die obige Bedeutung hat, aber nicht Amino darstellt und Z, A und η die genannte Bedeutung haben, mit salpetriger Säure behandelt,οder
eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die Aminogruppe
■ζ ο
oder eine Gruppe -UHR umwandelbare Gruppe R oder in die Aminogruppe umwandelbare G-ruppe R in einer Verbindung der Formeln
Va
Vb
60 982 7/1033
Vc
12 9
worin R und R die obige Bedeutung haben, R Amino, Pyrro-
Io, Pyrrolidino, Piperidino, KER5, H(R5)2 oder R darstellt und die Gruppen R untereinander verschieden sein können,
in die Aminogruppe oder eine Gruppe -MHR umwandelt, oder
f) die Gruppe (n) -HER4 oder -KECOOR-5 in einer Verbindung derlbnnel
,11
Ia
NH2
NH2
worin R11 eine Gruppe -HER4 oder -KHCOOR5 darstellt und Z,R2, R5 und R4 die genannte Bedeutung haben, alkyliert oder alkenyliert, oder
eine Verbindung der Formel
VI
NH-
in der R12 und
Amino, Pyrrolo, KHR5, KER4, K(R5,R4), HR5COOE5,KECOOR5, HSCOlSHR5, HHCOHH9 oder H(HO)R5 und Z1 ■ Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, R oder OR darstellen und R und R die genannte Bedeutung haben,
der K-Oxydation
ψψ. -j 033
eine so erhaltene Verbindung der Formel I gewünsentenfalls in ein Salz überführt.
G-emäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel Ha oder Hb mit Guanidin kondensiert. In der Verbindung der Formel Hb stellt das Symbol Y eine Abgangsgruppe dar. Repräsentative Beispiele für solche Abgangsgruppen sind Aetherreste, z.B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, Thioätherreste, wie niedere Alkylthiogruppen, oder von primären oder sekundären Aminen abgeleitete Aminogruppen. Beispiele solcher Aminogruppen sind a) von primären aliphatischen, aryl-aliphatischen oder aromatischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Niederalkylamino, Benzylamino, Arylamino, wie Napthylamino, insbesondere aber Phenylamino (Anilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, oder b) von sekundären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Ν,Ν-Di-niederalkylamino, N-Niederalkyl-N-arylamino, z.B. N-Methy 1-N-phenylamino (N-Methylanilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino. Eine speziell bevorzugte Amino-Abgangsgruppe ist die Anilinogruppe.
Die Reaktion der Verbindung Ha bzw. Hb mit Guanidin kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden (siehe z.B. die belgischen Patentschriften No. 594 131» 671 982 und 746 846), z.B. in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrazolon, bei ungefähr 25° bis 200°, vorzugsweise 50° bis 1700C.
Die Verbindung der Formel Hb kann sich unter diesen Reaktionsbedingungen aus der tautomeren Verbindung
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lic
worin R°, R^, Z und Y obige Bedeutung haben,
in situ bilden. Die "Verbindungen der Formeln Hb und Hc können als eis- oder trans-Isomere oder als Gemische derselben vorliegen.
Me Verfahrensvariante (a) führt zu Verbindungen der Formel I, in der η = O ist, R1 und R2 einen Rest R6 oder R*7 darstellen und Z die genannte Bedeutung hat.
Gemäss Verfahrensvariante (b) wird eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak umgesetzt, wobei der Brom-, Chlor-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfonyl-substituent im lyrimidinrest des Moleküls durch eine Aminogruppe ersetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in alkanolischer, insbesondere methanolischer Lösung, z.B. wird als Reaktionspartner methanolisches Ammoniak verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa 80° und 2000C, insbesondere zwischen etwa 100° und 150°C. Da diese Temperaturen über dem Siedepunkt des Methanols liegen, wird die Reaktion in einem geschlossenen System, beispielsweise in einem Autoklaven durchgeführt.
Man erhält so Verbindungen der Formel I, wobei η = 0
12 f, 1J
ist, R und R einen Rest R° oder R' darstellen und Z die genannte Bedeutung hat.
Die Entfernung eines Brom- oder Chlor-Substituenten aus einer Verbindung IV (Verfahrensvariante (c)) kann durch Behandrlung mit Reduktionsmitteln, wie Jodwasserstoff oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. Pd in Alkohol; oder mit Zn/Bisessig
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oder amalgamiertem Zn/NaOH erfolgen. Palls X Hydroxy ist, setzt man "beispielsweise eine Verbindung IV mit l-Phenyl-5-chlortetrazol um und hydriert den so erhaltenen 1-Phenyltetrazol-5-yl-äther über Pd/C. Alternativ setzt man zunächst die Verbindung der Formel IV mit Bromcyan in Gegenwart von.Triäthylamin um und hydriert das Reaktionsprodukt über Palladiumkohle. Dabei werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin η = 0 ist, und R1 und R2
obige Bedeutung hat
ist, und R und R einen Rest R oder R darstellen und Z die
Die Umsetzung gemäss der Verfahrensvariante d) kann in an sich bekannter Weise mittels salpetriger Säure bzw. Nitrit und Säure erreicht werden. Als Lösungsmittel kommen für diese Reaktion wässrige Salzsäure in Betracht.
Man erhält so Verbindungen der Formel I in denen R und/oder R -N(NO)R^ darstellen, und Z, A und η die genannte Bedeutung haben.
O in
Ein Beispiel von Gruppen R oder R , die gemäss Verfahrensvariante (e) durch Hydrogenolyse in eine Aminogruppe übergeführt werden, ist Carbobenzoxyamino.
Die Umwandlung solcher Gruppen in eine Aminogruppe kann durch katalytische Hydrierung, z.B. mittels Hp und Palladium auf Kohle in einem Alkohol, z.B. Methanol, bei 10-500O, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Hydrolytisch in die Aminogruppe bzw. in die Gruppe -HEIEr umwandelbare gruppen R und R sind beispielsweise die Gruppen -NHR , -N=CHR, -N=C(R)2 und -N=CHOR3, -NHCOOR5, -NR3COOR5, -N(R5,R4) und Phthalimide», wobei R Alkyl,Alkenyl oder Aryl darstellt, und R und R obige Bedeutung haben.
Die Hydrolyse dieser Gruppen wird zweckmässig in saurem Medium, z.B. mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Mineralsauren, wie Salzsäure, durchgeführt. Alkalisch hydroIysierbare Gruppen sind die Gruppen -NR5COOR5, -NH-COOR3 und -NHCHO.
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Die alkalische Hydrolyse kann mit wässrigem oder wässrig-alkoholischem (methanolischem) Alkali erfolgen. Die Phthalimidogruppe kann, vorzugsweise, durch Hydrazinolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden.
Die Gruppen R sind zweckmässig hydrolysierbare Gruppen, wie Acetamino oder Formylamino; die Phthalimido- oder die Carbobenzoxyaminogruppe.
Die Verfahrensvariante (e) führt somit zu Verbindungen der
1 3 2
Formel I. in denen η = 0 ist, R Amino oder -EHR und R Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, NHR^ oder BT(Ir)2 darstellen und Z und R die genannte Bedeutung haben.
Die Alkylierung oder Alfcenylierung gemäss Verfahrensvariante (f) kann mit Alkyl- oder Alkeny!halogeniden, wie Methyljodid oder Allylbromid, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat oder Natriumhydrid, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid oder Dime thy lsulf oxid verwendet werden. Die Verfahrensvariante (f) führt zu Verbindungen der Formel I, worin η = O ist, R einen Rest -N(R^R4") oder -HR5COOR3 darstellt und Z,R2, Έ? und R4 die genannte Bedeutung haben.
Die Η-Oxydation (Variante g) kann nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung üblicher M-Oxydationsmittel durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind Perbenzoesäuren, und ganz speziell m-Chlor-perbenzoesäure.
Die Ei-Oxydation kann z.B. in inerten Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder in Alkoholen, wie Methanol oder Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder auch in Dioxan durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig in einem
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Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, zweckmässig zwischen ungefähr 10 und ungefähr 600C. Bevorzugt ist der Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 200C.
Die erhaltenen IT-Oxide können aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Art isoliert werden. Bei Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder Perbenzoesäure als N-Oxydationsmittel hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Reaktionslösung mit einer schwach alkalischen wässrigen Lösung (z.B. mit wässriger Eatriumbicarbonatlösung) auszuschütteln und den erhaltenen wässrigen Extrakt zunächst zwecks Ausfällung .der überschüssigen Säure sauer zu stellen und nach Abfiltrieren der letzteren das Filtrat neutral oder schwach basisch zu stellen.
Die F-0xydation führt in der Regel zu Gemischen von IL- und Ε,-Oxiden der Formeln
I-b
NH2
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Die Trennung und Reinigung dieser isomeren Reaktionsprodukte kann durch Chromatographie, z.B. Säulenchromatographie, und/oder Umkristallisation, vorzugsweise aus polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser etc. "bewerkstelligt werden.
Die in den Verfahrensvarianten verwendeten Ausgangsstoffe können, soweit ihre Herstellung nicht "bekannt oder im folgenden "beschrie"ben ist, in Analogie zu den in den Beispielen "beschriebenen Verfahren beziehungsweise gemäss den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden.
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co co ro
Ausgangsmaterial.
Hb Hc
Ha
hergestellt aus
CHO * CH2
lib
.CN
CH2Y
Reaktion
Kondensation in stark alkalischem Milieu
Alkoholaddition
Literatur
Belgische Patentschriften No. 594 131, 746 846
Ca) Ca>
• in Z
Halogenierung
gegebenenfalls
anschliessende
Umsetzung mit
Mercaptanen und
Alkali
Belgische Patentschrift No. 565 002
ro cn cn oo
cn
IV
CH2CH
CN
COOR
1) Kondensation mit Guanidin in alkalischem Milieu
2) Austausch des Hydroxyls
gegen Br oder Cl mit
Phosphor(oxy)halogeniden
DOS 2003578
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, SuIfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5>6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1:40 (Gewichtsteile) und 5:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1:5·
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bzw. einen ausgeprägten
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synergistisclien Effekt in Kombination mit Sulfonamiden und gute Verträglichkeit aus.
Die nachstellenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Eine lösung von 1,5 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol wurde mit 6,33 S Guanidin-hydroChlorid und 7,35 g α- (Anilinomethylen)—3,5-bis (dimethylamine) -4-me thy lhydr ο zimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde mit 180 ml Wasser verdünnt und das Aethanol im Vakuum entfernt. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-<3,5-bis-(dimethylamine)-4-methyIbenzyl >-pyrimidin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 191-192°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Bin Gemisch von 27 g 3,5-Diamino-4-methylbenzoesäuremethylester, 75,6 g Dimethylsulfat, 207 g trockenem Kaliumcarbonat und 1000 ml Aceton wurde 20 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung von anorganischen Salzen filtriert, das Aceton in Vakuum entfernt, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt, das ausgefallene OeI zweimal mit je 200 ml Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb ein OeI aus dem durch Säulenchromatographie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester (9:1) 3>5-Bis(dimethylamine)-4-methylbenzoesäuremethylester als OeI isoliert wurde. Das Bydrochlorid schmolz bei 216° (Aethanol-Aether).
Eine Suspension von 18,8 Dime thy Is ulf on und 3,6 g Natriumhydrid (50^ige Dispersion in OeI) in 80 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Eeuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 23,6 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methyl-
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benzoesäuremethylester zugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach. Umkristallisieren· des Rückstandes aus Methanol wurde 3',5' -Bis (dimethylamine) -4' -methyl-2- (methylsulfonyl)acetophenon vom Smp. 161-163° erhalten.
Eine Suspension von 4»75 g 3',5'-Bis(dimethylamine)-4'-methyl-2-(methylsulfonyl)acetophenon und 0,20 g Natriumborhydrid in 200 ml Aethanol, wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, gekühlt, der ausgefallene 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methylalpha-<(methylsulfonyl)methy^benzylalkohol abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 163-164°·
Eine Mischung von 1,8 g Natriummethylat, 4,8 g ß-Anilinopropionitril und 9,0 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methy1-alpha- <(methylsulfonyl)methyl>benzylalkohol in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 40° gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit dreimal 300 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand., alpha-(Anilinomethylen) -3,5-bis (dime thy lamino) -4-methyl-hydrozimtsäurenitril, wurde aus Methanol umkristallisiert und schmolz bei 151-152°.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,7 g Natrium in 110 ml absolutem Aethanol wurde mit 7,04 g Guanidin-hydrochlorid und 9,2 g 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'-(dimethylamino)-2'-methoxy-N-methylacetanilid versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.
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Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, der Feststoff abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Das 5!-^(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl)-5 '-(dimethylamino)-2'-methoxy-]J-methylacetanilid schmolz "bei 220-222°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 29,4 g 3»5-Diamino-4H0iethoxybenzoesäuremethylester, 57,3 ml Dimethylsulfat, 207 g trockenem Kaliumcarbonat ■ und 1000 ml Aceton wurde 16 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung von anorganischen Salzen filtriert, das Aceton im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 200 ml ¥asser versetzt, das ausgefallene OeI zweimal mit je 300 ml Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb ein OeI,aus dem durch Säulenchromatögraphie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester (9:1) 3-(Dimethylamino)-5-(methylamino)-p-anissäuremethylester und 3,5-Bis(dimethylamino)-p-anissäuremethylester isoliert wurden.
25 g 3-(Dimethylamine)-5- (methylamino)-p-anissäuremethylester und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Der Ueberschuss an Anhydrid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Der 3-(Dimethylamino)-5-(N-me±hy!acetamido)-panissäuremethylester schmolz bei 88-89°·
Eine Suspension von 7,05 g Dimethylsulfon und 2,4g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) in 18 ml Dirnethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsansschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 6,95 g 3-(Dimethylamino)-5-(N-niethylacetamido)-p-anissäuremethylester hinzugegeben und die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit
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100 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure sauer gestellt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol schmolz das 3'-(Dimethylamino)-2' -methoxy-IT^aethyl-5 '-^(methylsulf onyl)acetyl} acetanilid "bei 174-176°.
Eine Suspension von 10,9 g 3 ' - (Dimethylamine) -2' -methoxyli-methyl-5T-<(methy!sulfonyl)acetyl)acetanilid und 0,40 g Natriumborhydrid in 50 ml 85^igem wässerigem Aethanol wurde anderthalb Stunden bei 20° gerührt, mit Essigsäure neutral gestellt und in Vakuum eingeengt. Das ausgefallene OeI wurde mit Essigester extrahiert , die Essigesterlösung eingedampft und der Rückstand aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Das 3' - (Dimethylamino) -5 ' -0—hydroxy-2- (methylsulf onyl)äthyl>2'-methoxy-H-methylacetanilid schmolz bei 118-119°.
Eine Mischung von 10,6 g 3'-(Dimethylamino)-5 '-^1-hydroxy-2-(methylsulfonyl)äthyl>-2'-methoxy-li-methylaceta£iilid, 1,8 g Natriummethylat und 4,8 g ß-Anilinopropionitril in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther wurde das 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl) -3 ' - (dime thy lamino) -2' -methoxy-U-methylacetanilid vom Smp. 176-178° erhalten.
Beispiel 3
4,0 g 5'-<(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl>-3'-(dimethy lamino)-2'-methoxy-H-methylacetanilid, (vgl. Beispiel 2), und 100 ml 1ΪΤ Salzsäure wurden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
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lach. Neutralisation und Eindampfen im Vakuum, Reinigen des Rückstandes über Silikagel mit Methylenchlorid-Propanol (8:2) und Umkristallisieren aus Aethanol wurde das 2,4-Diamino-5-^3-(dimethylamino)-4-methoxy-5-(methylamino)benzyl)pyrimidin vom Smp. 183° erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1,7 g Natrium in 110 ml absolutem Aethanol wurde mit 7,04 g Guanidinhydroehlorid und 8,5 g alpha-(Anilinomethylen) -3,5-bis (dimethylamine) -4-methoxyhydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die feste Ware abgesaugt und aus Aethanol umkris— tallisiert. Das 2,4-Diamino-5-(3»5-bis(dimethylamine)-4-methoxybenzyl^pyrimidin schmolz bei 207-208°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 3,6 g Natriumhydrid (50%±ge Dispersion in OeI) und 9,4 g Dimethylsulfon in 40 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 12,6 g 3,5-Bis(dimethylamine)-p-anissäuremethy1-ester (erhalten in Beispiel 2) hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester-Petroläther schmolz das 3'»5'-Bis(dimethylamine)-4'-methoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon bei 103-104°·
Eine Suspension von 5*04 g 3'»5'-Bis(dimethylamine)-4'-methoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon und 0,20 g Natriumborhydrid in 10 ml 70^igem wässerigem Aethanol wurde anderthalb Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt, der Feststoff
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abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methoxy -alpha {(methylsulfonyl )methyr>benzy IaI-koho.1 schmolz bei 161-162°.
Eine Mischung von 9,76 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methoxyalpha-^(methylsulfonyl)methy!^benzylalkohol, 1,8 g Natriummethylat und 4,8 g ß-Anilinopropionnitril in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus hochsiedendem Petroläther wurde das alpha- (Anilinomethylen)-3,5-bis(dimethylamino)-4-methoxyhydrozimtsäurenitril vom Smp. 103-105° erhalten.
Beispiel 5
Eine lösung von 1,7 g Natrium in 110 ml absolutem Aethanol wurde mit 7,04 g G-uanidin-hydrochlorid und 8,6 g alpha-(Anilinomethylen) -4-chlor-3,5-bis (dimethy lamino )hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert . Das 2,4-Diamino-5- <4-chloro-3,5-bis(dimethylamino)-benzyl >pyrimidin schmolz bei 202-203°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 22,5 g 3,5-Diamino-4-chlorbenzoesäuremethylester, 50 ml Dimethylsulfat, 155 g trockenem Kaliumcarbonat und 750 ml Aceton wurde 16 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurden die anorganischen Salze abfiltriert, das Aceton in Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch
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Säulenchromatographie des Reaktionsproduktes über Siükagel mit Methylenchlorid: Essigester (9:1) wurden 4-Chlor-3,5-Ms(dimethylamino)benzoesäuremethylester, Ep. 0,01/100°, und 4-Chlor-3-(dimethylamine)-5-(methylamino)-benzoesäuremethylester, Kp. 0,01/110° erhalten.
Eine Suspension von 7,05 g Dimethylsulfon und 2,4 g Natriumhydrid (50fo±ge Dispersion in OeI) in 17 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 6,35 g 4-Chlor-3,5-bis (dimethylamino)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei 20° gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aetnanol, schmolz das 4'-Chlor-3',5'-bis-(dimethy!amino)-2-(methylsulfonyl)acetophenon bei 150°.
Eine Suspension von 25,45 g 4'-Chlor-3' ,5 '-bis(dimethylamino)-2-(methylßulfonyl) acetophenon und 1,0 g Natriumborhydrid in 150 ml 20 tigern wässerigem Aethanol wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eis gekühlt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Der 4-Chlor-3,5-bis (dimethylamino) -alpha- <(methylsulfonyl)methyl> benzylalkohol schmolz bei 168°.
Eine Mischung von 15,7 g 4-Chlor-3,5-bis (dimethylamino)-alpha- <(methylsulfonyl)methyl>benzylalkohol, 2,8 g Natriummethylat und 7,1 g ß-Anilinopropionitril in 31 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuehtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther wurde das alpha-(Ani-
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linomethylen)-4-chlor-3,5-bis (dimethylamino )hydrozimtsäurenitril vom Smp. 168° erhalten.
Beispiel 6
Bine Lösung von 0,9 Natrium in 60 ml absolutem Aethanol wurde mit 3>7 g Gruanidin-hydrochlorid und 4,3 g alpha-(Anilinomethylen) -4-ChIOr-?- (dimethylamino) -5- (methylamino) -hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-<4-chlor-3-(dimethylamino)-5-(methylamino)benzyl)pyrimidin schmolz bei 215-216°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 7,05 g Dimethylsulfon in 18 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 5,77 g 4-Chlor-3-(dimethylamino)-5-(methylamino)benzoesäuremethylester (erhalten im Beispiel 5) hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, die wässerige lösung mit Essigester gewaschen, und mit EsS1IgSaUTe leicht sauer 'gestellt. Nach 18 Stunden Stehen bei 4° wurde das ausgefallene 4-Chlor-3- (dimethylamino) -5- (methylamino) -2- (methylsulfonyl)-acetophenon abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 152°.
Eine Suspension von 4,85 g 4-Chlor-3-(dimethylamino)-5-(methylamino)-2-(methylsulfonyl)acetophenon und 0,20 g Natriumborhydrid in 30 ml 20$igem wässerigem Aethanol wurde 1 Stunde bei 20° gerührt, mit Eis gekühlt, der 4-Chlor-3-(dimethylamino)-
5- (methylamino) -alpha- <(methylsulf onyl)methyl>benzylakohol abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.
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Schmelzpunkt 147-148°.
Eine Mischung von 9,48 g 4-Chlor-3-(dimethylamine)-5-(methylamino) -alpha- <(methylsulfonyl)methyl>benzylakoh.ol, 1,8 g Natriummethylat und 4,8 g ß-Anilinopropionitril in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, in 200 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert,die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Reaktionsproduktes über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Aethanol, wurde das alpha-(Anilinomethylen)-4-chlor-3-(dimethylamine)-5-(methylamino)-hydrozimtsäurenitril vom Smp. 173-174° erhalten.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,53 g Natrium in 36 ml absolutem Aethanol wurde mit 2,16 g Guanidin-hydroclilorld und 3,2 g alpha-(Anilinomethylen)-3,5-bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methylhydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-<3>5-bis(2,5-dimethylpyrroll-yl )-4-methyIbenzyl>pyrimidin schmolz bei 205-206°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 10,8 g 3,5-Diamino-4-methylbenzoesäuremethylester und 30 g Acetonylaceton wurde 17 Stunden bei 200° unter Stickstoff erwärmt. Am folgenden Tag wurde die feste Reaktionsmasse in Benzol gelöst, die Benzollösung über Aluminiumoxid gereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der 3,5-bis(2,5-dimethy!pyrrol-l-yl)-4-methylbenzoesäuremethylester schmolz bei 163-165°.
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Eine Suspension von 6,25 g Dimethylsulfon und 2,4 g Natriumhydrid (5O$Lge Dispersion in OeI) in 30 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 11,2 g 3»5-Ms(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methylbenzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei 20° gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester (9:1) das 3',5'-Bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4'-methyl-2-(methy!sulfonyl) acetophenon vom Smp. 173° isoliert.
Eine Suspension von 1,9 g 3f»5'-Bis(2,5-dimethylpyrroll-yl) -4' -methy 1-2- (methylsulfonyl) acetophenon und 0,40 g Natriumborhydrid in 50 ml 90$igem wässerigem Aethanol wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt, der Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Der 3,5-Bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methyl-alpha-^(methylsulfonyl)methyl >benzylalkohol schmolz bei 207-208°.
Eine Mischung von 4>95 g 3»5-Bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methyl-alpha- <(methylsulfonyl)methyl>benzylakohol, 0,95 g Natriummethylat und 2,16 g ß-Anilinopropionitril in 13 ml Dimetnylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Essigester, und Umkristallisieren aus Essigester wurde das alpha-(Anilinomethylen)-3,5-bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methylhydrozimtsäurenitril vom Smp. 252° erhalten.
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Beispiel 8
Eine Lösung von 0,94 g Natrium in 65 ml absolutem Aethanol wurde mit 3,85 g G-uanidinhydr ο Chlorid und 6,6 g 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss und unter Stickstoff gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert . Das N-(alpha^-(2,4~Diamino-5-pyrimidinyl)-3-(pyrrol-1-yl)-2,5-xylyl)acetamid schmolz bei 110°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Mischung von 18 g 3,5-Diamino-4-methylbenzoesäuremethylester, 0,7 g p-Toluolsulfonsäure, 8,2 g Natriumacetat, 32 g Diaethoxytetrahydrofuran, 10 ml Eisessig, 100 ml Aethanol und 100 ml Wasser wurden 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt und, der Rückstand mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung würde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Bssigester und Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther wurde der 3-Amino—4—methyl-5-(pyrrol-l-yl)benzoesäuremethylester vom Smp. 112° erhalten.
Eine Suspension von 4,6 g 3-Amino-4-methyl-5-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester in 15 ml Eisessig wurde mit 2,1 g Acetanhydrid versetzt. Unter Selbsterwärmung entstand zuerst eine klare Lösung und bald darauf begannen sich Kristalle abzuscheiden. Es wurde noch 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und darauf abgekühlt. Die Kristalle wurden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 3-Acetamido-4-methyl-5-(pyrroll-yl)benzoesäuremethylester schmolz bei 184-185°.
Eine Suspension von 1,44 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 3,7 g Simethylsulfon in 20 ml Dimethylsulfoxid
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wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 5,45 g 3-Acetamido-4-methyl-5-(pyrrol-l-yl)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung mit Essigester gewaschen, mit Essigsäure leicht sauer gestellt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Am folgenden Tag wurde der niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Das 5'-<(Methylsulfonyl)aeetyl>-3'-(pyrrol-l-yl)-o-acetotoluidid schmolz bei 212-214°.
Eine Suspension von 1,6 g 5 '-^(Methylsulfonyl) acetyl) 3'-(pyrrol-l-yl)-o-aceto-boluidid und 0,40 g Natriumborhydrid in 50 ml 50^igem wässerigem Aethanol wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der Aethanol wurde im Vakuum entfernt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Essigester-Petrolather umkristallisiert. Das 5'-£L-Hydroxy-(2-methylsulfonyl)äthyl>-3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid schmolz bei 167-168°.
Eine Mischung von 1,35 g 5'-(l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl -3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid, 0,43 g Natriummethylat und 1,1 g ß-Anilinopropionitril in 12 ml Dimethy lsulf oxid wurde unter Feuchtigkeitsaussschluss 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Bssigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenehromatographie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester ·(9il) und Umkristallisieren aus Aethanol wurde das 5!-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'-(pyrrol-l-yl)-o-acetotoluidid vom Smp. 218-220° erhalten.
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Beispiel 9
2,0 g lT-<3.1pha'7-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-3-(pyrrol-lyl)-2,5-xyIyI)acetamid, (vgl. Beispiel 8), und 70 ml UJ Salzsäure wurden 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Mach dem Erkalten wurde die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, der Niederschlag abgenutscht und aus Aethanol-Petroläther umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-C-amino-4-methyl-5-(pyrrol-l-yl)benzyl >pyrimidin schmolz bei 202-204°·
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,33 g Natrium in 30 ml absolutem Aethanol wurde mit 1,43 g G-uanidin-hydrochlorid und 1,9 g alpha- (Anilinomethylen) -4-methoxy-3,5-di (pyrrol-1-yl)hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-^4-methoxy-3,5-di(pyrrol-1-yl)benzyl) pyrimidin schmolz bei 182-183°·
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Mischung von 19,6 g 3>5-Diajnino-4-methoxybenzoesäuremethy!ester, 100 ml Eisessig und 36 g Diäthoxytetrahydrofuran wurde 30 Minuten bei 100° gerührt. Der Eisessig wurde im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wurde nach Reinigen über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Methanol der 4-Methoxy-3,5-di(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester vom Smp. 55-57° erhalten.
Eine Suspension von 5,8 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 15 g Dimethylsulfon in 80 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Peuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 23,6 g 4-Methoxy-3,5-di(pyrrol-l-yl)benzoesäure-
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methylester hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung mit Essigsäure schwach sauer gestellt, der Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Das 4'-Methoxy-2-(methylsulfonyl)-3',5'-di(pyrrol-l-yl)acetophenon schmolz bei 155-156°.
Eine Suspension von 3,4 g 4'-Methoxy-2-(methylsulfonyl)-3',5'-di(pyrrol-l-yl)acetophenon und 0,8 g Natriumborhydrid in 70 ml 90%igem Aethanol wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 4-Methoxy-alpha-^(methylsulfonyl)methyl>3,5-di(pyrrol-l-yl)benzylalkohol schmolz bei 185-186°.
Eine Mischung von 1,8 g 4-Methoxy-alpha-<(methylsulfonyl)-methyl >-3,5-di(pyrrol-l-yl)benzylakohol, 0,41 g Natriummethylat und 1,1 g ß-Anilinopropionitril in 12 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 3Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, die Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther wurde das alpha-(Anilinomethylen)-4-methoxy-3 ,5-di(pyrrol-1-yl)hydrozimtsäurenitril vom Smp. 152° erhalten.
Beispiel 11
Eine Lösung von 690 mg Natrium in 100 ml abs. Aethanol wurde mit 5,4 g Guanidin-carbonat und 3,2 g α-(Anilinomethylen)-3»5-bis(dimethylamino)-hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum abgedampft. Nach 1 Std. Stehen bei 25° wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5-0>5-bis(dimethyl-
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amino)benzyl)-pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Essigester umkristallisiert. Smp. 198-199°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
24,9 g 3,5-Diaminobenzoesäuremethylester, 75,6 g Dimethylsulfat und 207 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 1 1 Tetrahydrofuran unter Rühren und Feuchtigkeitsaussehluss 20 Std. am Rückflusskühler gekocht, !fach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser versetzt und das ausgefallene OeI mit 400 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester-Methylenchlorid (1:9) an 500 g Kieselgel chromatographiert, wobei der 3,5-Bis(dimethylamino)benzoesäuremethylester vom Smp. 86-88° erhalten wurde.
line Suspension von 3,6 g Matriumhydrid (5O?£ige Dispersion in OeI) und 9,4 g Dimethylsulfon in 50 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde unter Eeuchtigkeitsausschluss 2 1/2 Std. bei 50° gerührt und darauf mit 11,1 g 3,5-Bis (dimethyl amino)benzoesäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 600 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester lieferte 3',5'-Bis(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon vom Smp. 151-153°.
Eine Suspension von 7,4 g 3',5'-Bis(dimethylamine)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon und 3,8 g Natriumborhydrid in 100 ml Aethanol wurde 20 Std. bei 25° gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum entfernt und die zurückgebliebene wässerige Suspension mit 400 ml Essigester extrahiert.
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Die Essigesterphasen wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, "über Magnesiumsulfat getrocknet und im.Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethanol ergab 3,5-Bis (dimethylamino)-a-[ (methylsulfonyl)-methyl]-"benzylalkohol vom Smp. 142-143°·
Eine Mischung von 1,6 g JSatriummethylat, 2,3 S ß-Anilinopropionitril und 4,3 g 3,5-Bis(dimethylamino)-a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 20 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde unter Peuchtigkeitsausschluss 4 Std. bei 50° gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Aethanol gelöst. Fach 20 Std. Stehen bei 4° wurde das auskristallisierte a-fAnilinomethylen)-3,5-bis(dimethylamino)-hydrozimtsäurenitril abgesaugt mit Aethanol gewaschen und getrocknet. Smp. 128-130°.
Beispiel 12
Eine Lösung vom 4,1 g Natrium in 600 ml Aethanol wurde mit 32,4 g G-uanidin-carbonat und 17,8 g a-(Anilinomethylen)-3,5-bis (methylamino) -hydrozimtsäurenitril versetzt und unter Stickstoffbegasung 20 Std. unter Bückfluss gekocht. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum abgedampft. Bach 2 Std. Stehen bei 25° wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5-[3,5-bis(methylamino)-benzyl]-pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, Smp. 209°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Mischung von 134 g 3,5-Diaminobenzoesäuremethylester, 870 ml Essigsäureanhydrid und 870 ml abs. Pyridin wurde 20 Std. bei 25° gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene einge--
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dampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester lieferte 3>5-Bis(acetamido)benzoesäuremethylester vom Smp. 220-221°.
Eine Suspension von 88 g Natriumhydrid (5O$ige Dispersion in OeI) in 800 ml abs. Dimethylformamid wurde unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 191 g 3>5-Bis(acetamido )benzoesäuremethylester in 800 ml abs. Dimethylformamid versetzt. Nach 1 Std. Rühren bei 25° wurden unter Eiskühlung 650 g Methyljodid tropfenweise dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Std. bei 25° gerührt, mit 4 1 Wasser versetzt und 6mal mit je 5 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 3 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester-Öyclohexan ergab 3>5-Bis(F-methylacetamido)-benzoesäuremethylester vom Smp. 106°.
Eine Suspension von 19,2 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 56,1 g Dimethylsulfon in 200 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Std. bei 50° gerührt und darauf bei 25° mit 41,8 g 3>5-Bis(N-methylacetamido)-benzoesäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei 25° gerührt, mit 2 1 Wasser verdünnt mit Eisessig auf pH = 7 eingestellt und mit 9 1 Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wurde mit 3 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethanol lieferte 3',5'-Bis(methylamino)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon vom Smp. 144-146°.
Eine Suspension von 7,6 g Hatriumborhydrid und 12,8 g 3',5'-Bis(methylamino)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon in 200 ml Aethanol wurde 18 Std. bei 25° gerührt. Fach Zugabe von,50 ml Wasser wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Essigester zum Sieden erhitzt. Das unlösliche Material wurde abgetrennt und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren des Rückstan-
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des aus Aethanol ergab 3,5-Bis(methylamino)-α-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol vom Smp. 106°.
Eine Mischung von 8,6 g Natriummethylat, 12,4 g ß-Anilinopropionitril und 20,4 g 3,5-Bis(methylamino)-a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 100 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde 1 Std. bei 50° gerührt und darauf mit 1 1 Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde mit 3 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 1 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid-Essigester (3:1) an 1 kg Kieselgel chromatographiert, wobei das a-(Anilinomethylen)-3,5-bis-(methylamino)-hydrozimtsäurenitril als bräunlich gefärbtes OeI erhalten wurde.
Beispiel 13
Eine Lösung von 8 g Natrium in 300 ml abs. Aethanol wurde mit 62 g G-uanidin-carbonat und 40 g 5 '-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-E,2'-dimethyl·^'-(methylamino)acetanilid 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Each Zugabe von 500 ml Wasser wurde
der Alkohol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte α (2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-N-methyl-3'-(methylamino)-2,5-acetoxylidid wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 237°.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Eine Lösung von 36 g 3,5-Diamino-p-toluylsäuremethylester in 600 ml abs. Pyridin wurde unter Rühren mit 200 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise versetzt. Nach 5 Std. Rühren bei 25° wurde der ausgefallene 3»5-Bis(acetamido)-p-toluylsäuremethylester abgesaugt, mit 300 ml Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. >260°.
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Eine Suspension von 28,8 g Natriumhydrid (5O$ige Dispersion in OeI) in 800 ml abs. Dimethylformamid wurde portionenweise mit 66 g 3,5-Bis(acetamido)-p-toluylsäuremethylester versetzt. Nach 20 Std. Rühren bei 50° wurde das Reaktionsgemisch mit Bis gekühlt. 105 g Methyljodid wurden tropfenweise dazugegeben und das Reaktionsgemisch 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum bei 60° entfernt und der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde mit 3 1 Essigester extrahiert* Die Essigesterlösung wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton an 1 kg Kieselgel chromatögraphiert, wobei der 3,5-Bis (N-methylacetamido) -p-toluylsäuremethylester vom Smp. 163-164° erhalten wurde.
Eine Suspension von 3»8 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 11,2 g Dimethylsulfon in 40 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde 3 Std. bei 50° gerührt. Nach Abkühlung auf 25° wurden 8,8 g 3*5-Bis(N-methylacetamido)-p-toluylsäuremethylester hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei 25° gerührt, mit 500 ml Eiswasser verdünnt, mit Eisessig auf pH = 7 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und mit 2 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert, dabei wurde das N-Methy1-3'-(methylamino)-5'-[ (methylsulfonyl)-acetyl]-o-acetotoluidid vom Smp. 182° erhalten*
Eine Suspension von 56g Natriumborhydrid und 116 g N-Methy1-3'-(methylamino)-5'-[ (methy!sulfonyl)-acetyl]~o-acetotoluidid in 1 1 Aethanol wurde 20 Std. bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2 1 Wasser versetzt und mit 9 1 Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wurde mit 1 1 Wasser gewaschen, übef Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Umkristallisieren
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des Rückstandes aus Aethanol lieferte 5'-[l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl]-N,2'-dimethyl-^'-(methylamino)-acetanilid vom Smp. 191-192°.
Eine Mischung von 27 g Natriummethylat, 41 g ß-Anilinopropionitril, und 79,5 g 5'-[l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl]- *r,2!-dimethyl-3l-(methylamino)-acetanilid in 350 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde 1 Std. bei 50° gerührt, darauf mit 2 1 Wasser verdünnt und mit 6 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 1 1 Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester-Methylenchlorid (1:1) an 2 kg Kieselgel chromatographiert, wobei das 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-N,2'-dimethyl-3'-(methylamino)-acetanilid als OeI erhalten wurde.
Beispiel 14
Eine Iiösung von 0,53 g Natrium in 600 ml absolutem
Aethanol wurde mit 2,16 g Guanidinhydrochlorid und 3,95 g α-(Anilinomethylen)-4-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamino) hydrocinnamonitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, das ausgefallene 2,4-Diamino-5- ζA-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamino) benzyl/ pyrimidin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 266-267°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
20 g 4-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzoesäure J.Org. Chem. 19_, 87-102 (1954), und 100 ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum enfernt, der Rückstand in 100 ml Aceton gelöst und diese Lösung unter Rühren in 100 ml Methanol getropft. Das G-anze wurde noch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, das Methanol wegdestilliert, der Rückstand in Benzol gelöst, die benzolische lösung mit· Natriumcarbonatlösung, dann mit
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Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Each Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurde 4-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzoesäuremethy!ester vom Smp. 115-117° erhalten.
28,2 g 4-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzoesäuremethylester, gelöst in 200 ml Methanol,wurden in Gegenwart von 2 g Palladium-Kohle 5$ unter normalem Druck und "bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Aluminiumoxyd gereinigt, wobei 3,5-Diamino-4-tert-"butyl'benzoesäuremethylester, der nach Umkristallisieren aus Benzol-Petrolaether bei 71-73° schmolz, erhalten wurde.
Ein G-emisch von 25 g 3,5-Diamino-4-tert-butyibenzoesäuremethylester, 50 ml Dimethylfulfat, 155 g trockenem Kaliumcarbonat und 750 ml Aceton wurde 22 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung filtriert, das Aceton in Yacuum entfernt und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei 4-tert-Butyl-?-3,5-bis( dime thy lamino) benzöesäuremethylester vom Smp 80-82° erhalten wurde.
Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (50^ige Suspension in OeI) und 7,05 g Dimethylsulfon in 17,5 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 6,9 g 4-tert-Butyl-3,5-bis( dimethylamino)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml Eiswasser verdünnt, dieausgefallene feste Ware abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 4'-tert-Butyl-3', 5' -bis (dimethy lamino) -2- (me thy !sulfonyl)- acetophenon
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in 200 ml Aethanol wurde mit einer Lösung von 2,3 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei 20° gerührt. Nach Verdünnen mit 250 ml Eiswasser wurde der ausgefallene 4-tert-Butyl-3,5-bis (dimethylamino)-«- \(methylsulfonyl)methyl/ benzylalkohol abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Smp 202-204°.
Eine Mischung von 4,66 g 4~tert-Butyl-3,5-bis (dimethylamine)-α- ζ (methylsulfonylMethyl} benzylalkohol, 1,28 g Natriummethylat und 3,3 g ß-Anilinopropionitril in 35 ml Dimethylsulfoxyd wurde 60 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Aethanol wurde das cc-(Anilinomethylen)-4-tert-butyl-3,5-bis(dimethylamine) hydrocinnamonitril vom Smp. 150° erhalten.
Beispiel 15
Eine Lösung von Oy53 g Na in 60 ml absolutem Aethanol wurde mit 2,16 g G-uanidinhydrochlorid und 3,8 g cc- (Anilinomethylen) -3,4,5-tris (dimethylamino) hydrocinnamonitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, das ausgefallene 2,4-Diamino-5- ^3,4,5-tris (dimethylamino)benzyl^ pyrimidin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 203-204°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 27 g 4-Dimethylamino-3,5- dinitrobenzoesäuremethyl-
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ester,(Rec. trav. chim. 22.» 68 (1954))gelöst in 300 ml Methanol, wurden in Gegenwart von 3 S Palladium-Kohle 5$ unter normalem Druck und "bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand 3,5-Diamino-4- (dimethylamino )benzoesäuremethylester, wurde als Monohydrochlorid charakterisiert. Smp.222-223°(aus Aethanol-Aether).
Ein Gemisch von 37 g 3,5-Diamino-4-(dimethylamino) benzoesäuremethylester 113 ml Dimethylsufat 350 g trockenem Kaliumcarbonat und 14 ml Aceton wurde 18 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erhalten wurde die Lösung filtriert, das Aceton
in Vakuum entfernt, der Rückstand in Benzol gelöst, über Aluminiumoxyd gereinigt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei 3,4,5-Tris( dimethylamino )benzoesäuremethylester vom Smp. 61-63° erhalten wurde.
Eine Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (5Gfolge Emulsion in OeI) 14,1 g Dimethylsulfon in 35 ml Dime thy 1-sulfoxyd wurde unter Stickstoff und. Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 13,2 g 3,4,5-Tris (dimethylamino)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 300 ml Eiswasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml siedendem Methanol versetzt , gekühlt und abgenutscht. Durch Umkristallisieren der festen Ware aus Essigester-Petrolaether wurde 3',4',5f-Tris(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)acetophenon vom Smp. 108° erhalten.
Eine Suspension von 15 g 3'> 4', 5' -Tris (dimethylamino) 609827/1033
2-(methylsulfonyl)acetophenon in 4OO ml Aethanol wurde mit einer Lösung von 4 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser versetzt und 7 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 5 OQ ml Wasser wurde der ausgefallene 3, 4» 5-Tris(dimethylamino)-a- (, (methylsulfonyl)methyl^ benzylalkohol abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp 160-162°.
Bine Mischung von 8,96 g 3, 3,4i5-Iris(dimethylamine)-a-^(methylsulfonyl)methyl^ benzylalkohol, 2,56 g Natriummethylat und 6y6 g ß-Anilinopropionitril in 70 ml Dimethylsulfoxyd wurde 50 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 500 ml Biswasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Aethanol wurde das α-(Aniünomethylen) -3,4,5-tris (dimethylamine)hydorcinnemonitril vom Smp. 179-181° erhalten.
Beispiel 16
Eine lösung von 1,22 g Natrium in 110 ml absolutem Aethanol wurde mit 5,26 g Guanidinhydrochlorid un 7,0 g α- (Aniünomethylen)-3,5 bis (dimethylamino) -4-piperidinohydrocinnamonitril versetzt und 24 Stunden unter Rückfluss- und unter Stickstoff gekocht. Da» Aethanol wurde unter vermindertem. Druck entfernt der Rückstand in Wasser aufgenommen, das ausgefallene 2,4-Diamino-5- ^ 3»5-bis (dimethylamino)-4-piperidinobenzyl) pyrimidin abgenutscht mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert* Smp. 216-218°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
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15145 g 3,5-Dinitro-4-pipei"idinolDerLzoesäuremeth.ylester,(Rec. trav. chim. JJ5, 68 (1954)),gelöst in 200 ml Methanol, wurden in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle 5f° unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung vom Katalysator filtriert und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester-Petrolaether wurde der 3,5-Diamino-4-piperidinobenzosäuremethalester vom Smp. 133-134° erhalten.
Ein Gemisch von 42 g 3,5-Diamino-4-piperidino"benzoesäuremethylester, 75 ml Dimethylsulfat, 232,5 g trockenem Kaliumcarbonat und 1125 ml Aceton wurde 20 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erhalten wurde die Lösung filtriert, das Aceton in
Vacuum entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,5-Bis(dimethylamino)-4-piperidinobenzoesäuremethylester vom Smp 103-105° erhalten wurde.
Eine Suspension von 2,9g Natriumhydrid (50$ige Emulsion in OeI) und 3,7 g Dimethylsulfon in 20 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter FeuchtigkeitsausSchluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 6,1 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-piperidinobenzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Eiswasser verdünnt, die ausgefallene Ware abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert,wobei 3',5'-Bis(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-4'-piperidinoacetophenon vom Smp. 165° erhalten wurde.
Eine Suspenison von 8,9 g 3',5'-Bis(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-4'-piperidinoacetophenon in 250 ml Aethanol wurde mit einer Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 50 ml
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Wasser versetzt und 4 Stunden bei 20° gerührt. Nach Verdünnen mit 350 ml Eiswasser wurde der ausgefallene 3,5-Bis (dimethylamine» )-q- \ (me thylsulf onyl )me thyl} -4-piperidinobenzylalkohol abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 179-180°.
Eine Mischung von 7,4 g 3,5-Bis(dimethylamino)-a- ^(methylsulfonyl)methyl/-4-piperidinolDenzylalkohol, 1,64 g Natriummethylat und 4,4 g ß-Anilinopropionitril in 40 ml Dimethylsulfoxyd wurde 2 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt mit Essigester extrahiert, die Essigesterlö'sung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Patrolaether wurde α- (Anilinomethylen)-3,5-bis (dimethylamine) -4-piperidinohydrocinnamonitril vom Smp. 200-202° erhalten.
Beispiel 17
Eine lösung von 0,85 g Natrium in 55 ml absolutem Aethanol wurde mit 3,4 g Öuanidinhydrochlorid und 3,8 g α- (Anilinamethylen)-4-chlor-3,5-bis (methylamino) hydro cinnamonitril versetzt und 24 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, Der Rückstand in Wasser aufgenommen, das ausgefallene 2,4-Diamino-5- ^4-chlor-3,5—bis(methylamino) benzyl^ pyrimidin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert Smp. 230°.
Das Ausgangsmaterial wurde "wie folgt hergestellt:
16 g 3,5-Diamino-4-chlorobenzoesäuremethylester wurden in 100 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 40 ml
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Acetanhydrid versetzt. Nach zwei Stunden stehen bei Zimmertemperatur und weitere zwei Stunden im Kühlschrank wurde der ausgefallene 3,5-Diacetamido-4-chlorbenzoesäuremethylester abgenutscht mit Essigester gewaschen, und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 282?.
Zu einer Suspension von 4,4 g Natriumhydrid (5O?£ige Suspension in OeI) in 80 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 21,7 g 3,5-Diacetamido-4-chlorbenzosäuremethylester in 240 ml Dimethylformamid bei Zimmertemperatur zugetropft. Nach einer Stunde wurden 65,1 g Methyliodid tropfenweise zugegeben und das Ganze 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene Produkt mit Essigester extrahiert, und die Essigesterlösung eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und über Aluminiumoxyd gereinigt, wobei 4-Chlor-3,5-bis-(iT-methylacetamido) benzoesäuremethylester erhalten wurde,der nach Umkristallisieren aus Essigester-Petrolaether bei 162-164° schmolz.
Eine Suspension von 3,8 g Natriumhydrid (50$ige Suspension in OeI) und 11,2 g Dimethylsulfon in 40 ml Dimethylsulfoxyd wurde 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei 50° gerührt. Darauf wurden 9,4 g 4-Chlor-3,5-bis (N-methylacetamido)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 80° gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Eiswasser verdünnt, die ausgefallene Ware mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Aluminiumoxyd gereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei das 4'-0η1θΓ-3',5'-bis (methylamino) -2- (methylsulfonyl)acetophenon vom Smp. 165-167° erhalten wurde.
Eine Suspension von 1,4 g 4l-Chlor-3l,5'-bis(methyl-609827/1033
amino )-2-(methylsulf onyl)acetophenon in 50 ml Aethnaol wurde mit einer lösung von 0,40 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei 20° gerührt. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser behandelt, der unlösliche 4-Chlor-3,5-bis (methylamino) -α- ζ (methylsulf onyl )methyl / benzylakohol abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 180-182°.
Eine Mischung von 13,2 g^4-Chlor-3,5-bis (methylamido)-α- ^.(methylsulfonyl)methyl} benzylalkohol, 3,6 g Natriummethylat und 9,6 g ß-AniIinopropionitril in 80 ml Dimethylsulfoxyd wurde 5 Stunden unter Stickstoff bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petrolaether wurde das a-(Anilinomethylen)-4-Chlor-3,5-bis(methylamino)hydrocinnamonitril vom Smp 142-147° erhalten.
Beispiel 18
Eine lösung von 0,33 g Natrium in 30 ml absolutem Aethanol wurde mit 1,43 g Gu_anidinhydrochlorid und 2,2 g 41 - (3-Anilino-2-cyanoalkyl) -2 ·, 4' -bis (dime thylamino ) -N-methylacetanilid versetzt und 24 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde unter ver* mindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen das ausgefallene a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-21,6'-bis (dimethylamine)-N-methylacetotolu±did abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristalüsiert. Smp. 267°.
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Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Eine Suspension von 10 g 4-(Methylamino)-3,5-dinitrobenzoesäuremethylester in 50 ml Acetanhydrid wurde mit 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure "behandelt. Nach kurzer Zeit löste sich die feste Ware vollständig und nach 30 Minuten "begann das Reaktionsprodukt zu kristallisieren. Es wurde abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Der 4- (N-Methy !acetamido) -3,5-dinitrobenzoesäuremethylester schmolz bei 156-157°.
9,7 g 4-(N-Methylacetamido)-3,5-dinitrobenzoesäuremethylester in 100 ml Methanol wurden in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle 5f° unter normalem Druck und "bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der Theorie an Wasserstoff wurde die Lösung vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei der 3,5-Diamino-4-(N-methylacetamido)benzoesäuremethylester vom Smp. 221-222° erhalten wurde.
Ein Gemisch von 50 g 3,5-Mamino-4-(N-methylacetamido) benzoesäuremethylester 720 g trockenem Natriumcarbonat, 1 500 ml Aceton und 212 g Dimethylsulfat wurde 24 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erhalten wurde die Lösung filtriert, das
Aceton in Vakuum eingedampft und aus dem Rückstand durch Kochen mit hochsiedendem Petrolaether der 3,5-Bis(dimethylamino)-4-(N-methylacetamido)benzoesäuremethylester vom Smp 120° extrahiert.
Eine Suspension von 0,77 g Natriumhydrid (50^ige Suspension in OeI) und 2,28 g Dimethyl-Sulfon in 28 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter !Feuchtigkeitsausschluss und unter Stickstoff 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden
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2 g 3,5-Bis(dimethy!amino)-4-(N-methy!acetamido)benzoesäuremethylester zugegeben, die Mischung kurz auf 70° erwärmt und ohne Heizung noch zwei Stunden gerührt. Die lösung wurde mit 100 ml Eiswasser verdünnt mit 100 ml tiefsiedendem Petrolaether gewaschen, das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petrolaether wurde das 2',6·-Bis(dimethylamino)-N-methyl-41- \ (methylsulfonyl)acetyl/ acetanilid vom Smp. 130° erhalten.
Eine Suspension von 1,4 g 2',6'-Bis(dimethylamino)-N-methyl-41-((methylsulfonyl)acetyl) acetanilid in 50 ml Aethanol wurde mit einer Lösung von 0,4 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Aethanol wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt, das ausgefallene 2',6'-Bis (dimethylamino)-4 \l-hydroxy-2-(methylsulfonyl)aethyl/ -N-methylacetanilid abgenutscht und aus Essigester-Petrolaether umkristallisiert. Smp. 120°.
Eine Mischung von 1,23 g Natriummethylat, 5,31 g 2 ·, 6 '-Bis (dimethylamine)-4' - (l-hydroxy-2- (methylsulfonyl) aethyl/ -N-methylacetanilid und 3,3 g ß-Anilinoproionitril in 40 ml Dirnethylsulfoxyd wurde 5 Stunden unter Sitckstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petrolaether wurde das 4'-(3-Anilino-2-cyanoalkyl)-2',6'-bis(dimethylamino)-N-methylacetanilid vom Smp. 190-200° erhalten.
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Beispiel 19
Zu einer Lösung von 0,2 g Natrium in IO ml absolutem Methanol wurden 4,6 g 3,5-Bis (dimethylamino)-4-piperidinobenzaldehyd und 17 g ß-Methoxypropionitril gegeben und das Ganze 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wurde eine Lösung von 1,23 g Natrium und 5,15 g Guanidin-hydrochlorid hergestellt, filtriert und zu dem Reaktionsgemisch, gegeben. Danach wurde 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei ungefähr die Hälfte des Methanols abdestilliert wurde. Nach dem Erhalten wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5- (*3,5-bis (dimethylamine) -4-piperidinobenzyl) pyrimidin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 216-218°.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydofuran wurde eine Lösung von 25 g 3,5-Bis-(dimethylamino)-4-piperidinobenzoesäuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und das Ganze 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erhalten wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid vorsichtig mit 100 ml Essigester dann mit 3 ml Wasser zersetzt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, das ölige Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert und die Essigesterlösung getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrolaether erhielt man 3,5-Bis (dimethylamino-4-piperidinobenzylalk:ohol vom Smp. 90-92°.
12,9 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-piperidinobenzy!alkohol, 17,1 g aktiviertes Mangandioxyd und 80 ml Chloroform wurden zusammen gegeben und 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und das Chloroform eingedampft. Nach Reinigen über Aluminium-
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oxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Aethanol erhielt man 3»5-Bis (dimethylamino) -4-piperidino"benzaldehyd vom Smp. H4-1160.
Beispiel 20
Eine Tablette kann folgende Zusammensetzung auf-■weisen
2,4-Diamino-5- < 4-chlor-3-
(dimethylamino)-5-(methylamino)
Tpenzyl^ pyrimidin 60 mg
SuIfamethoxazol 225 mg
Maisstärke 100 mg
Talkum 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Milchzucker 233 mg
Gelatine 12 mg
Total 650 mg
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    pl
    An
    CH2 — (( \\—ΝΗ2
    >=Ν
    H2N
    12
    in der R und R unabhängig voneinander Amino,
    gegebenenfalls C, --Aitkjrl-substituiertes Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -IiHR5, -N(R5 )2, -NHR4, -F(R5,R4), -ITR5GOOR5, -NHCOOR5, -NHCONHR5, -NHCONH9, oder -N(NO)R5 ; R? 0χ_.-Alkyl oder C2 .-Alkenyl, R4 Acyl ; Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder einen Rest R , OR ,oder N(R^)_; A ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten,
    und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man-
    a) eine Verbindung der Formeln
    R6 ^-CH2- GN OR5 I
    Γη/     OR5     Z- \ R7
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    H2- C
    CN
    'CHY
    lib
    f\ 7
    worin R und R Amino, gegebenenfalls CL _-Alkylsubstituiertes Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -MIR5, -N(R5)2, -HHR4, -N(R3,R4), -NR3GOOR5, NHCONH2, -NHCOOR3, -NHCONHR3 ; R5 nieder-Alkyl oder beide R5 zusammen nieder-Alkylen ; Y eine Abgangsgruppe und R ,
    R und Z dasselbe wie oben bedeuten, mit Guanidin umsetzt, oder
    b) eine Verbindung der Formel
    ,6
    III
    worin X Chlor, Brom, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder Amino und mindestens ein X nicht Amino ist und
    r rj
    Z, R und R dasselbe wie oben bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder
    in einer Verbindung der Formel
    IV
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    _ 50 -
    worin
    X Chlor, Brom oder Hydroxy, und R , E.'
    sowie Z dasselbe wie oben bedeuten, den Substituenten X reduktiv entfernt, oder
    13 d) eine Verbindung der Formel I, in der R NHR ist und R die obige Bedeutung hat, aber nicht Amino darstellt und Z, A und η die genannte Bedeutung haben, mit salpetriger Säure behandelt, oder
    eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die Aminogruppe
    rz ο
    oder eine Gruppe -KHR umwandelbare Gruppe R oder in die Aminogruppe umwandelbare Gruppe R in einer Verbindung der Formeln
    -f \\-R10
    Vb
    Vc
    12 9
    worin R und R die obige Bedeutung haben, R Amino,
    Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, NHR5, U(R5) 0 oder
    O in ^
    R darstellt und die Gruppen R untereinander ver-
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    schieden aein können,
    in die Aminogruppe ader eine Gruppe -KBR umwandelt, oder
    f) die Gruppe(ft) -NHR4 oder -SHCOOE? in einer Verbindung der Formel
    worin B. eine G-ruppe -EHR4 oder -HECOOR5 darstellen und ZRjR-5 und R4 die genannte Bedeutung haben, alkyliert oder alkenyliert, oder.
    g) eine Verbindung der Formeln
    B12
    in der R12 und R15 Amino, Pyrrolo, EHR5, EHR4, ;E(R5,R4),
    HR5COOR5, EHCOOR5, EHCOEHR5 ,< ■ EHCOEH0 oder N(EO)R5, darstel-
    1 ■. £ ,5 ,
    len, und Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, R oder OR darstellen und R und R die genannte Bedeutung haben, der Ε-Oxydation unterwirft, und
    eine so erhaltene Verbindxing der Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1-, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R und R2 Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -EHR5, -E(R5)gf R5 C1-4-AUyI oder C2_4-Älkenyl; und Z Chlor, Brom,R5 oder OR5 bedeuten.' ■'': ' " '■'- : :i 1 - z ''- -
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    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen η = O ist.
    4. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antibakterieller Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch! 1, gegebenenfalls zusammen mit einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern vermischt.
    5. Präparate mit antibakterieller Wirkung, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1, und gegebenenfalls ein antibakteriell wirksames"Sulfonamid.
    609 8 27/1033
    2558'15Q
    /■'
    Verbindungen der Formel
    1 2
    in der R und R unabhängig voneinander
    Amino, gegebenenfalls C_ ^-Alky!-substituiertes Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino,
    3 _wcτ?3^ f _msfit _N(R5 fip), -HR5COOR5,
    -HHCOOR5, -HHCOHHR5, -HHCOHH0, oder -H(HO)R5; Br C1 .-Alkyl oder Cg.-Alfcenyl, R^ Acyl;
    Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, Morphoüno oder einen Rest
    R5, OR oder H(R5)2j A ein an eines der Ringstickst off atome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten,
    und deren Salze.
    7. Verbindungen gemäss Anspruch 6 , in denen R und R Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -HHR5, -H(R5)„, R C__.-Alkyl oder C2 .-Alkenyl; und Z Chlor, Brom, R^ oder OR^ bedeuten.
    8. Verbindungen gemäss Anspruch 6 oder η , in denen η = 0 ist.
    9 . 2,4-I>iamino~5- (3 > 5-bis- (dime thylamino) -4-methylbenzyl > -pyrimidin.
    IO .' 5 f-<(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl>-3 '-609827/1033
    -= 54 ι
    (dimethylamine») -2 '-methoxy-N-methylacetanilid.
    IX 2,4-Diamino-5-(3- (dimethylaml.no) -4-methoxy—5-(methylamino)benzyl)pyrimidin.
    12· 2,4-Diamino-5-(3t 5-bis(dimethylamino)-4-methoxybenzyl) pyrimidin.
    13. 2,4-Diamino-5-{4-chloro-3,5-bis (dimethylamino)-benzyl^pyrimidin.
    14. 2,4-Diamino-5-{4-chlor-3-(dimethylamino)-5-(methylamino) benzyl) pyrimidin.
    15. 2,4-Diamino-5-{3 f 5-bia (2,5-dimethylpyrrol-l-yl) 4-methylbenzyl)pyri mi, din.
    16. ΪΓ-(alpha -(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-3-(pyrrol-1-yl)-2,5-xylyl)acetamid.
    17. 2,4-Diamino-5-Ö-amino-4-methyl-5- (pyrrol-1-yl) benzyl)pyrimidin.
    18. 2,4-Diamino-5- (4-methoxy-5,5-di (pyrrol-l-yl) benzyl^pyrimidin.
    19. 2,4-Diamino-5-(3♦ 5-bis(dimethylamino)benzyl)-pyrJ.Tni.din.
    2d 2,4-Diamino-5-[ 3,5-bis (methylami tip )-benzyl]-pyrimidin.
    23» α -(2,4-DiaTnino-5-pyrimidinyl)-U-methyl~3'-(methylamino)-2,5-acetoxylidid.
    609827/1033
    22. 2,4-DIaIIiIiIO-S- <4-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamine )benzyl)pyrimidin.
    23. 2,4-Diamino-5-(3,4,5-tris(dimethylamine» )benzyl,> pyrimidin.
    24. 2 , 4-Diamino-5- (3,5-bis ( dimethylamino ) -4-piperidinobenzyl)pyrimidin.
    25, 2^-Diaiiiino-S- (4-cnlor-3,5-bis (methylamino)benzyl)pyri mi din.
    26. α- (2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-2',6'-bis(dimethylamino)-H-methylacetotolaidid.
    609827/1033
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