DE2558150A1 - NEW BENZYL PYRIMIDINE - Google Patents
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Description
PatentanwältePatent attorneys
Dr. Franz Lsdarar 2 3. Dez. 1975Dr. Franz Lsdarar 2 Dec. 3, 1975
DlpL-ing. Reiner F. Meyer.DlpL-ing. Reiner F. Meyer.
München 80
tüäli-afahn-Str.22,Tel.(089)47294Z Z O O O I 0 UMunich 80
tüäli-afahn-Str. 22, Tel. (089) 47294Z ZOOOI 0 U
RAN 4440/l^qRAN 4440 / l ^ q
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland
Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der FormelThe invention relates to new benzylpyrimidines of the formula
1 21 2
in der E und R unabhängig voneinander Amino, gegebenenfalls C-. „-Alky!-substituiertes Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR3, -U(R3)2, -MR4, -U(R3,R4), -HR3COOR3, -KHCOOR3, -NHCOHHR3, -HHCOEH2, oder -H(HO)R3; R3 C1-4-Alkyl oder C2_.-Alkenyl, R4 Acyl; Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder einen Rest R , OR oder H(R )?; A ein an eines der Ring-in which E and R independently of one another are amino, optionally C-. "-Alky! -Substituted pyrrolo, pyrrolidino, piperidino, -NHR 3 , -U (R 3 ) 2 , -MR 4 , -U (R 3 , R 4 ), -HR 3 COOR 3 , -KHCOOR 3 , -NHCOHHR 3 , -HHCOEH 2 , or -H (HO) R 3 ; R 3 C 1-4 alkyl or C 2 _. -alkenyl, R 4 acyl; Z hydrogen, chlorine, bromine, pyrrolo, pyrrolidino, piperidino, morpholino or a radical R, OR or H (R) ? ; A on to one of the ring
Grn/12.9.1975 B09827/1Q33Green / 9/12/1975 B09827 / 1Q33
stickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten, und deren Salze.nitrogen atoms bonded oxygen atom and η denotes 0 or 1, and their salts.
Die hier verwendeten Ausdrücke "C_ " und "C " bezeichnen Gruppen mit l*-4 bzw. 2-4 Kohlenstoffatomen. Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und AUcenyloxygrouppen können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten zweckmässig eine niedere C-Anzahl. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Aethoxy, Propoxy und Isopropoxy; Vinyl, Allyl, Vinyloxy und Allyloxy. Acylreste leiten sich vorzugsweise von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren ab. Bevorzugte Acylreste sind C .-aliphatische Monocarbonsäurereste, wie lOrmyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Aethoxyaeetyl; und aliphatische Sulfonsäurereste wie Mesyl.The terms "C_" and "C" used here denote Groups with 1 * -4 or 2-4 carbon atoms. Alkyl, Alkoxy, alkenyl and AUcenyloxy groups can be straight-chain or branched and suitably contain a lower one C number. Examples of such groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy; Vinyl, allyl, vinyloxy and allyloxy. Acyl radicals are preferably derived from lower aliphatic carboxylic acids or sulfonic acids. Preferred acyl radicals are C. -Aliphatic monocarboxylic acid residues, such as lOrmyl, acetyl, Propionyl, butyryl and ethoxyaeetyl; and aliphatic Sulfonic acid residues such as mesyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel IA preferred group of compounds of formula I.
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sind diejenigen, in denen R und R Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -UHR5, -N(R5K, R5 C1 .-Alkyl oder C9 A-A1-kenyl; und Z Chlor, Brom,R oder OR bedeuten.are those in which R and R are amino, pyrrolo, pyrrolidino, piperidino, -UHR 5 , -N (R 5 K, R 5 C 1. -alkyl or C 9 A -A1-kenyl; and Z chlorine, bromine, R or OR mean.
Weiterhin sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen η = 0 ist.Furthermore, those compounds are preferred in which η = 0.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass manThe compounds of the formula I and their salts can be obtained according to the invention by
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a) eine Verbindung der Formelna) a combination of the formulas
CNCN
HaHa
^V^ V
.CN CH2- /.CN CH 2 - /
worin R6 und R1 Amino, gegebenenfalls C1 -Alkyl-substi-wherein R 6 and R 1 amino, optionally C 1 -alkyl-substituted
3 tuiertes Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, -NHR , -N(R )2,3 tuated pyrrolo, pyrrolidino, piperidino, -NHR, -N (R) 2 ,
-NHR4, -N(R3,R4), -NR3COOR3, -NHCONE2, -NHCOOR3, -NHCONHR3; R^ nieder-Alkyl oder beide R zusammen nieder-Alkylen; Y-NHR 4 , -N (R 3 , R 4 ), -NR 3 COOR 3 , -NHCONE 2 , -NHCOOR 3 , -NHCONHR 3 ; R ^ lower-alkyl or both R together lower-alkylene; Y
3 4 eine Abgangsgruppe undR ,R und Z dasselbe wie oben bedeuten,3 4 is a leaving group and R, R and Z are the same as above,
mit Guanidin umsetzt, oderreacts with guanidine, or
b) eine Verbindung der Formelb) a compound of the formula
IIIIII
worin X Chlor, Brom, Alkylmercapto, Alkylsulfonyl oder -amino und mindestens ein X nicht Amino ist und Z, R und R' dasselbe wie oben bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oderwherein X is chlorine, bromine, alkyl mercapto, alkylsulfonyl or -amino and at least one X is not amino and Z, R and R 'mean the same as above, reacts with ammonia, or
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in einer Verbindung der Formelin a compound of the formula
IVIV
-ι r cy-ι r cy
worin X Chlor, Brom oder Hydroxy, und R , E. sowie Z dasselbe wie oben bedeuten, den Substituenten X reduktiv entfernt, oderin which X is chlorine, bromine or hydroxy, and R, E. and Z are the same as above, the substituent X is removed reductively, or
d) eine Verbindung der Formel I, in der E. MHr ist und E. die obige Bedeutung hat, aber nicht Amino darstellt und Z, A und η die genannte Bedeutung haben, mit salpetriger Säure behandelt,οderd) a compound of the formula I in which E. is MHr and E. has the above meaning but is not amino and Z, A and η have the meaning mentioned, treated with nitrous acid, οder
eine durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse in die Aminogruppeone by hydrogenolysis or hydrolysis to the amino group
■ζ ο■ ζ ο
oder eine Gruppe -UHR umwandelbare Gruppe R oder in die Aminogruppe umwandelbare G-ruppe R in einer Verbindung der Formelnor a group convertible -Uhr R group or convertible into the amino group R in a compound of formulas
VaVa
VbVb
60 982 7/103360 982 7/1033
VcVc
12 912 9
worin R und R die obige Bedeutung haben, R Amino, Pyrro-where R and R have the above meaning, R amino, pyrro-
Io, Pyrrolidino, Piperidino, KER5, H(R5)2 oder R darstellt
und die Gruppen R untereinander verschieden sein können,
in die Aminogruppe oder eine Gruppe -MHR umwandelt, oderIo, pyrrolidino, piperidino, KER 5 , H (R 5 ) 2 or R and the groups R can be different from one another,
converts to the amino group or a group -MHR, or
f) die Gruppe (n) -HER4 oder -KECOOR-5 in einer Verbindung derlbnnelf) the group (s) -HER 4 or -KECOOR- 5 in a compound of the lbnnel
,11, 11
IaYes
NH2 NH 2
NH2 NH 2
worin R11 eine Gruppe -HER4 oder -KHCOOR5 darstellt und Z,R2, R5 und R4 die genannte Bedeutung haben, alkyliert oder alkenyliert, oderwherein R 11 represents a group -HER 4 or -KHCOOR 5 and Z, R 2 , R 5 and R 4 have the meanings mentioned, alkylated or alkenylated, or
eine Verbindung der Formela compound of the formula
VIVI
NH-NH-
in der R12 undin the R 12 and
Amino, Pyrrolo, KHR5, KER4, K(R5,R4), HR5COOE5,KECOOR5, HSCOlSHR5, HHCOHH9 oder H(HO)R5 und Z1 ■ Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, R oder OR darstellen und R und R die genannte Bedeutung haben,Amino, Pyrrolo, KHR 5 , KER 4 , K (R 5 , R 4 ), HR 5 COOE 5 , KECOOR 5 , HSCOlSHR 5 , HHCOHH 9 or H (HO) R 5 and Z 1 ■ hydrogen, chlorine, bromine, pyrrolo , R or OR and R and R have the meaning given,
der K-Oxydationthe K-oxidation
ψψ. -j 033 ψψ. -j 033
eine so erhaltene Verbindung der Formel I gewünsentenfalls in ein Salz überführt.a compound of the formula I thus obtained, if desired converted into a salt.
G-emäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel Ha oder Hb mit Guanidin kondensiert. In der Verbindung der Formel Hb stellt das Symbol Y eine Abgangsgruppe dar. Repräsentative Beispiele für solche Abgangsgruppen sind Aetherreste, z.B. niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, Thioätherreste, wie niedere Alkylthiogruppen, oder von primären oder sekundären Aminen abgeleitete Aminogruppen. Beispiele solcher Aminogruppen sind a) von primären aliphatischen, aryl-aliphatischen oder aromatischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Niederalkylamino, Benzylamino, Arylamino, wie Napthylamino, insbesondere aber Phenylamino (Anilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, oder b) von sekundären aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Aminen abgeleitete Gruppen, wie Ν,Ν-Di-niederalkylamino, N-Niederalkyl-N-arylamino, z.B. N-Methy 1-N-phenylamino (N-Methylanilino), dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach halogen-, niederalkyl- oder niederalkoxysubstituiert sein kann, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino. Eine speziell bevorzugte Amino-Abgangsgruppe ist die Anilinogruppe. According to variant (a) of the method according to the invention a compound of the formula Ha or Hb is condensed with guanidine. In the compound of the formula Hb, the Symbol Y represents a leaving group. Representative examples of such leaving groups are ether radicals, e.g. lower alkoxy groups, like methoxy, ethoxy, thioether residues, like lower ones Alkylthio groups, or derived from primary or secondary amines Amino groups. Examples of such amino groups are a) of primary aliphatic, aryl-aliphatic or aromatic Groups derived from amines, such as lower alkylamino, benzylamino, Arylamino, such as naphthylamino, but in particular phenylamino (anilino), the phenyl ring thereof, optionally one or more times can be substituted by halogen, lower alkyl or lower alkoxy, or b) groups derived from secondary aliphatic, aromatic or heterocyclic amines, such as Ν, Ν-di-lower alkylamino, N-lower alkyl-N-arylamino, e.g., N-methy 1-N-phenylamino (N-methylanilino), the phenyl ring of which is optionally one or may be multiply halogen, lower alkyl or lower alkoxy, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino. A particularly preferred amino leaving group is the anilino group.
Die Reaktion der Verbindung Ha bzw. Hb mit Guanidin kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden (siehe z.B. die belgischen Patentschriften No. 594 131» 671 982 und 746 846), z.B. in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrazolon, bei ungefähr 25° bis 200°, vorzugsweise 50° bis 1700C.The reaction of the compound Ha or Hb with guanidine can be carried out by methods known per se (see, for example, Belgian patent specifications No. 594 131 »671 982 and 746 846), for example in a solvent such as an alkanol, for example methanol, ethanol, or in dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrazolone, at about 25 ° to 200 °, preferably 50 ° to 170 0 C.
Die Verbindung der Formel Hb kann sich unter diesen Reaktionsbedingungen aus der tautomeren VerbindungThe compound of formula Hb can be among these Reaction conditions from the tautomeric compound
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liclic
worin R°, R^, Z und Y obige Bedeutung haben,where R °, R ^, Z and Y have the above meaning,
in situ bilden. Die "Verbindungen der Formeln Hb und Hc können als eis- oder trans-Isomere oder als Gemische derselben vorliegen. form in situ. The "compounds of the formulas Hb and Hc can exist as cis or trans isomers or as mixtures thereof.
Me Verfahrensvariante (a) führt zu Verbindungen der Formel I, in der η = O ist, R1 und R2 einen Rest R6 oder R*7 darstellen und Z die genannte Bedeutung hat.Me process variant (a) leads to compounds of the formula I in which η = O, R 1 and R 2 represent a radical R 6 or R * 7 and Z has the meaning mentioned.
Gemäss Verfahrensvariante (b) wird eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak umgesetzt, wobei der Brom-, Chlor-, Alkylmercapto- oder Alkylsulfonyl-substituent im lyrimidinrest des Moleküls durch eine Aminogruppe ersetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in alkanolischer, insbesondere methanolischer Lösung, z.B. wird als Reaktionspartner methanolisches Ammoniak verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa 80° und 2000C, insbesondere zwischen etwa 100° und 150°C. Da diese Temperaturen über dem Siedepunkt des Methanols liegen, wird die Reaktion in einem geschlossenen System, beispielsweise in einem Autoklaven durchgeführt.According to process variant (b), a compound of the formula III is reacted with ammonia, the bromine, chlorine, alkylmercapto or alkylsulfonyl substituent in the lyrimidine radical of the molecule being replaced by an amino group. The reaction is expediently carried out in an alkanolic, in particular methanolic solution, for example methanolic ammonia is used as the reactant. The reaction temperature conveniently lies between about 80 ° and 200 0 C, in particular between about 100 ° and 150 ° C. Since these temperatures are above the boiling point of methanol, the reaction is carried out in a closed system, for example in an autoclave.
Man erhält so Verbindungen der Formel I, wobei η = 0Compounds of the formula I are obtained in this way, where η = 0
12 f, 1J 12 f., 1 year
ist, R und R einen Rest R° oder R' darstellen und Z die genannte Bedeutung hat.is, R and R represent a radical R ° or R 'and Z represents has mentioned meaning.
Die Entfernung eines Brom- oder Chlor-Substituenten aus einer Verbindung IV (Verfahrensvariante (c)) kann durch Behandrlung mit Reduktionsmitteln, wie Jodwasserstoff oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. Pd in Alkohol; oder mit Zn/BisessigThe removal of a bromine or chlorine substituent from a compound IV (process variant (c)) can be obtained by treatment with reducing agents such as hydrogen iodide or catalytically excited hydrogen, e.g. Pd in alcohol; or with Zn / Bisessig
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oder amalgamiertem Zn/NaOH erfolgen. Palls X Hydroxy ist,
setzt man "beispielsweise eine Verbindung IV mit l-Phenyl-5-chlortetrazol
um und hydriert den so erhaltenen 1-Phenyltetrazol-5-yl-äther
über Pd/C. Alternativ setzt man zunächst die Verbindung der Formel IV mit Bromcyan in Gegenwart von.Triäthylamin
um und hydriert das Reaktionsprodukt über Palladiumkohle. Dabei werden Verbindungen der Formel I erhalten, worin η = 0
ist, und R1 und R2
obige Bedeutung hator amalgamated Zn / NaOH. Palls X is hydroxy, one reacts, for example, a compound IV with 1-phenyl-5-chlorotetrazole and hydrogenates the 1-phenyltetrazol-5-yl ether thus obtained over Pd / C. Alternatively, the compound of the formula IV is first added Cyanogen bromide in the presence of triethylamine and hydrogenates the reaction product over palladium carbon, giving compounds of the formula I in which η = 0 and R 1 and R 2
has the above meaning
ist, und R und R einen Rest R oder R darstellen und Z dieand R and R represent a radical R or R and Z represents
Die Umsetzung gemäss der Verfahrensvariante d) kann in an sich bekannter Weise mittels salpetriger Säure bzw. Nitrit und Säure erreicht werden. Als Lösungsmittel kommen für diese Reaktion wässrige Salzsäure in Betracht.The implementation according to process variant d) can be carried out in in a known manner by means of nitrous acid or nitrite and acidity can be achieved. Aqueous hydrochloric acid can be used as the solvent for this reaction.
Man erhält so Verbindungen der Formel I in denen R und/oder R -N(NO)R^ darstellen, und Z, A und η die genannte Bedeutung haben.This gives compounds of the formula I in which R and / or R represent -N (NO) R ^, and Z, A and η represent those mentioned Have meaning.
O inO in
Ein Beispiel von Gruppen R oder R , die gemäss Verfahrensvariante (e) durch Hydrogenolyse in eine Aminogruppe übergeführt werden, ist Carbobenzoxyamino.An example of groups R or R, according to the process variant (e) converted to an amino group by hydrogenolysis is carbobenzoxyamino.
Die Umwandlung solcher Gruppen in eine Aminogruppe kann durch katalytische Hydrierung, z.B. mittels Hp und Palladium auf Kohle in einem Alkohol, z.B. Methanol, bei 10-500O, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Hydrolytisch in die Aminogruppe bzw. in die Gruppe -HEIEr umwandelbare gruppen R und R sind beispielsweise die Gruppen -NHR , -N=CHR, -N=C(R)2 und -N=CHOR3, -NHCOOR5, -NR3COOR5, -N(R5,R4) und Phthalimide», wobei R Alkyl,Alkenyl oder Aryl darstellt, und R und R obige Bedeutung haben.The conversion of such groups to an amino group by catalytic hydrogenation can be carried out at room temperature by means of Hp and palladium on carbon in an alcohol such as methanol, at 10-50 0 O, preferably, for example. Groups R and R which can be hydrolytically converted into the amino group or into the group -HEIEr are, for example, the groups -NHR, -N = CHR, -N = C (R) 2 and -N = CHOR 3 , -NHCOOR 5 , -NR 3 COOR 5 , -N (R 5 , R 4 ) and phthalimides », where R is alkyl, alkenyl or aryl, and R and R have the above meanings.
Die Hydrolyse dieser Gruppen wird zweckmässig in saurem Medium, z.B. mit wässrigen oder wässrig-alkoholischen Mineralsauren, wie Salzsäure, durchgeführt. Alkalisch hydroIysierbare Gruppen sind die Gruppen -NR5COOR5, -NH-COOR3 und -NHCHO.The hydrolysis of these groups is expediently carried out in an acidic medium, for example with aqueous or aqueous-alcoholic mineral acids, such as hydrochloric acid. Alkaline hydrolyzable groups are the groups -NR 5 COOR 5 , -NH-COOR 3 and -NHCHO.
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Die alkalische Hydrolyse kann mit wässrigem oder wässrig-alkoholischem (methanolischem) Alkali erfolgen. Die Phthalimidogruppe kann, vorzugsweise, durch Hydrazinolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden.The alkaline hydrolysis can be carried out with aqueous or aqueous-alcoholic (methanolic) alkali. The phthalimido group can be converted into the amino group, preferably by hydrazinolysis will.
Die Gruppen R sind zweckmässig hydrolysierbare Gruppen, wie Acetamino oder Formylamino; die Phthalimido- oder die Carbobenzoxyaminogruppe.The groups R are suitably hydrolyzable groups, such as acetamino or formylamino; the phthalimido or the Carbobenzoxyamino group.
Die Verfahrensvariante (e) führt somit zu Verbindungen derProcess variant (e) thus leads to compounds of
1 3 21 3 2
Formel I. in denen η = 0 ist, R Amino oder -EHR und R Amino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, NHR^ oder BT(Ir)2 darstellen und Z und R die genannte Bedeutung haben.Formula I. in which η = 0, R is amino or -EHR and R is amino, pyrrolo, pyrrolidino, piperidino, NHR ^ or BT (Ir) 2 and Z and R are as defined.
Die Alkylierung oder Alfcenylierung gemäss Verfahrensvariante (f) kann mit Alkyl- oder Alkeny!halogeniden, wie Methyljodid oder Allylbromid, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat oder Natriumhydrid, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid oder Dime thy lsulf oxid verwendet werden. Die Verfahrensvariante (f) führt zu Verbindungen der Formel I, worin η = O ist, R einen Rest -N(R^R4") oder -HR5COOR3 darstellt und Z,R2, Έ? und R4 die genannte Bedeutung haben.The alkylation or alfcenylation according to process variant (f) can be carried out with alkyl or alkenyl halides, such as methyl iodide or allyl bromide, in the presence of a base such as sodium methylate or sodium hydride. As a solvent, for example, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can be used. Process variant (f) leads to compounds of the formula I in which η = O, R represents a radical -N (R ^ R 4 ") or -HR 5 COOR 3 and Z, R 2 , Έ? And R 4 represent the above Have meaning.
Die Η-Oxydation (Variante g) kann nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung üblicher M-Oxydationsmittel durchgeführt werden. Besonders bevorzugt sind Perbenzoesäuren, und ganz speziell m-Chlor-perbenzoesäure.The Η-oxidation (variant g) can according to known Methods using common M-oxidizing agents be performed. Perbenzoic acids are particularly preferred, and very specifically m-chloro-perbenzoic acid.
Die Ei-Oxydation kann z.B. in inerten Lösungsmitteln, wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder in Alkoholen, wie Methanol oder Aethanol, oder in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder auch in Dioxan durchgeführt werden.Egg oxidation can e.g. in inert solvents, such as chlorinated hydrocarbons, e.g. chloroform, methylene chloride, or in alcohols, such as methanol or ethanol, or in dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water or in Dioxane can be carried out.
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig in einemThe reaction temperature is expediently in one
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Bereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, zweckmässig zwischen ungefähr 10 und ungefähr 600C. Bevorzugt ist der Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 200C.Range between room temperature and the boiling point of the solvent, advantageously between about 10 and about 60 0 C. Preferably, the range is from about 10 to about 20 0 C.
Die erhaltenen IT-Oxide können aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Art isoliert werden. Bei Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder Perbenzoesäure als N-Oxydationsmittel hat es sich als zweckmässig erwiesen, die Reaktionslösung mit einer schwach alkalischen wässrigen Lösung (z.B. mit wässriger Eatriumbicarbonatlösung) auszuschütteln und den erhaltenen wässrigen Extrakt zunächst zwecks Ausfällung .der überschüssigen Säure sauer zu stellen und nach Abfiltrieren der letzteren das Filtrat neutral oder schwach basisch zu stellen.The IT oxides obtained can be isolated from the reaction mixture in a customary manner. When using m-chloroperbenzoic acid or perbenzoic acid as an N-oxidizing agent it has proven to be useful to add the reaction solution with a weakly alkaline aqueous solution (e.g. with aqueous sodium bicarbonate solution) and shake the obtained aqueous extract initially for the purpose of precipitation .der To acidify excess acid and after filtering off the latter, the filtrate is neutral or weakly basic place.
Die F-0xydation führt in der Regel zu Gemischen von IL- und Ε,-Oxiden der FormelnF-oxidation usually leads to mixtures of IL and Ε, oxides of the formulas
I-bI-b
NH2NH2
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Die Trennung und Reinigung dieser isomeren Reaktionsprodukte kann durch Chromatographie, z.B. Säulenchromatographie, und/oder Umkristallisation, vorzugsweise aus polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser etc. "bewerkstelligt werden.The separation and purification of these isomeric reaction products can be carried out by chromatography, e.g. column chromatography, and / or recrystallization, preferably from polar solvents such as alcohols, water, etc. "accomplished will.
Die in den Verfahrensvarianten verwendeten Ausgangsstoffe können, soweit ihre Herstellung nicht "bekannt oder im folgenden "beschrie"ben ist, in Analogie zu den in den Beispielen "beschriebenen Verfahren beziehungsweise gemäss den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden.The starting materials used in the process variants can, insofar as their preparation is not "known" or "described" below, in analogy to those in the examples "or according to the methods specified below.
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co co roco co ro
Ausgangsmaterial. Source material.
Hb HcHb Hc
HaHa
hergestellt ausmade of
CHO * CH2 CHO * CH 2
liblib
.CN.CN
CH2YCH 2 Y
Reaktionreaction
Kondensation in stark alkalischem MilieuCondensation in a strongly alkaline environment
Alkoholaddition Alcohol addition
Literaturliterature
Belgische Patentschriften No. 594 131, 746 846Belgian Patent Specification No. 594 131, 746 846
Ca) Ca>Ca) Ca>
• in Z• in Z
Halogenierung
gegebenenfalls
anschliessende
Umsetzung mit
Mercaptanen und
AlkaliHalogenation
possibly
subsequent
Implementation with
Mercaptans and
alkali
Belgische Patentschrift No. 565 002Belgian patent specification No. 565 002
ro cn cn ooro cn cn oo
cncn
IVIV
CH2CHCH2CH
CNCN
COORCOOR
1) Kondensation mit Guanidin in alkalischem Milieu1) Condensation with guanidine in an alkaline medium
2) Austausch des Hydroxyls
gegen Br oder Cl mit
Phosphor(oxy)halogeniden2) Replacement of the hydroxyl
against Br or Cl with
Phosphorus (oxy) halides
DOS 2003578DOS 2003578
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, etc. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. in Betracht.For the production of acid addition salts, especially salts that can be used in pharmaceutical preparations, come the inorganic acids usually used for this purpose, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. or organic acids such as formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, Tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid etc. into consideration.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat-Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, SuIfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5>6-dimethoxy-pyrimidin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.The compounds of the formula I and their salts have an antibacterial effect. They inhibit the bacterial dihydrofolate reductase and potentiate the antibacterial effect of sulfonamides, such as sulfisoxazole, sulfadimethoxin, sulfamethoxazole, 4-sulfanilamido-5> 6-dimethoxy-pyrimidine, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidine or sulfachinoxaline, sulfadiazine, sulfamonomethoxine, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole and other inhibitors of enzymes involved in folic acid biosynthesis, such as pteridine derivatives.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1:40 (Gewichtsteile) und 5:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1:5·For such combinations of one or more of the inventive Compounds I with sulfonamides are used in human medicine for oral, rectal and parenteral administration in question. The ratio of compound I to sulfonamide can vary within a wide range; it is e.g. between 1:40 (parts by weight) and 5: 1 (parts by weight); preferred Ratios are 1: 1 to 1: 5
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.For example, a tablet can contain 80 mg of a Compound I and 400 mg sulfamethoxazole, a children's tablet 20 mg of a compound I according to the invention and 100 mg sulfamethoxazole; Syrup (per 5 ml) contain 40 mg of compound I and 200 mg of sulfamethoxazole.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bzw. einen ausgeprägtenThe compounds of the formula I are distinguished by a high level of antibacterial activity or a pronounced one
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synergistisclien Effekt in Kombination mit Sulfonamiden und gute Verträglichkeit aus.synergistic effect in combination with sulfonamides and good tolerance.
Die nachstellenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The following examples illustrate the invention. The temperatures are given in degrees Celsius.
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Eine lösung von 1,5 g Natrium in 100 ml absolutem Aethanol wurde mit 6,33 S Guanidin-hydroChlorid und 7,35 g α- (Anilinomethylen)—3,5-bis (dimethylamine) -4-me thy lhydr ο zimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde mit 180 ml Wasser verdünnt und das Aethanol im Vakuum entfernt. Das ausgefallene 2,4-Diamino-5-<3,5-bis-(dimethylamine)-4-methyIbenzyl >-pyrimidin wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 191-192°.A solution of 1.5 g of sodium in 100 ml of absolute ethanol was mixed with 6.33 S guanidine hydrochloride and 7.35 g of α- (anilinomethylene) -3,5-bis (dimethylamine) -4-methylhydric or cinnamonitrile and refluxed for 20 hours. The mixture was diluted with 180 ml of water and the ethanol was removed in vacuo. The precipitated 2,4-diamino-5- <3,5-bis- (dimethylamine) -4-methyIbenzyl> -pyrimidine was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from ethanol. M.p. 191-192 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Bin Gemisch von 27 g 3,5-Diamino-4-methylbenzoesäuremethylester, 75,6 g Dimethylsulfat, 207 g trockenem Kaliumcarbonat und 1000 ml Aceton wurde 20 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung von anorganischen Salzen filtriert, das Aceton in Vakuum entfernt, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt, das ausgefallene OeI zweimal mit je 200 ml Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb ein OeI aus dem durch Säulenchromatographie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester (9:1) 3>5-Bis(dimethylamine)-4-methylbenzoesäuremethylester als OeI isoliert wurde. Das Bydrochlorid schmolz bei 216° (Aethanol-Aether).A mixture of 27 g of 3,5-diamino-4-methylbenzoic acid methyl ester, 75.6 g of dimethyl sulfate, 207 g of dry potassium carbonate and 1000 ml of acetone was stirred and under for 20 hours Boiled under reflux. After cooling, the solution of inorganic salts was filtered, the acetone was removed in vacuo, 200 ml of water are added to the residue, the oil which has precipitated is extracted twice with 200 ml of ethyl acetate each time, and the ethyl acetate solution washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. An oil remained from the through Column chromatography over silica gel with methylene chloride-ethyl acetate (9: 1) 3> 5-bis (dimethylamine) -4-methylbenzoic acid methyl ester when OeI was isolated. The hydrochloride melted at 216 ° (ethanol-ether).
Eine Suspension von 18,8 Dime thy Is ulf on und 3,6 g Natriumhydrid (50^ige Dispersion in OeI) in 80 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Eeuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 23,6 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methyl-A suspension of 18.8 dimethyl isulphon and 3.6 g sodium hydride (50% dispersion in oil) in 80 ml of dimethyl sulfoxide was stirred with exclusion of moisture for 2 hours at 50 °. Then 23.6 g of 3,5-bis (dimethylamino) -4-methyl-
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benzoesäuremethylester zugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach. Umkristallisieren· des Rückstandes aus Methanol wurde 3',5' -Bis (dimethylamine) -4' -methyl-2- (methylsulfonyl)acetophenon vom Smp. 161-163° erhalten.methyl benzoate was added and the mixture was stirred for one and a half hours at room temperature. The solution was diluted with 400 ml of water and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases were combined with water washed, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. To. Recrystallize the residue methanol became 3 ', 5' -bis (dimethylamine) -4'-methyl-2- (methylsulfonyl) acetophenone obtained from m.p. 161-163 °.
Eine Suspension von 4»75 g 3',5'-Bis(dimethylamine)-4'-methyl-2-(methylsulfonyl)acetophenon und 0,20 g Natriumborhydrid in 200 ml Aethanol, wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, gekühlt, der ausgefallene 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methylalpha-<(methylsulfonyl)methy^benzylalkohol abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 163-164°·A suspension of 4 »75 g of 3 ', 5'-bis (dimethylamine) -4'-methyl-2- (methylsulfonyl) acetophenone and 0.20 g of sodium borohydride in 200 ml of ethanol, was 2 hours at room temperature touched. The solution was diluted with 100 ml of water and cooled, and the precipitated 3,5-bis (dimethylamino) -4-methylalpha - <(methylsulfonyl) methylbenzyl alcohol suctioned off and recrystallized from ethanol. M.p. 163-164 °
Eine Mischung von 1,8 g Natriummethylat, 4,8 g ß-Anilinopropionitril und 9,0 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methy1-alpha- <(methylsulfonyl)methyl>benzylalkohol in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 40° gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen und die entstandene Emulsion mit dreimal 300 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand., alpha-(Anilinomethylen) -3,5-bis (dime thy lamino) -4-methyl-hydrozimtsäurenitril, wurde aus Methanol umkristallisiert und schmolz bei 151-152°.A mixture of 1.8 g of sodium methylate, 4.8 g of β-anilinopropionitrile and 9.0 g of 3,5-bis (dimethylamino) -4-methy1-alpha- <(methylsulfonyl) methyl> benzyl alcohol in 20 ml of dimethyl sulfoxide was stirred for 5 hours at 40 ° with exclusion of moisture. The mixture was poured into 250 ml of water and the resulting Emulsion extracted three times with 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phases were combined, washed with water, over Dried sodium sulfate and evaporated. The residue., Alpha- (anilinomethylene) -3,5-bis (dime thy lamino) -4-methyl-hydrocinnamonitrile, was recrystallized from methanol and melted at 151-152 °.
Eine Lösung von 1,7 g Natrium in 110 ml absolutem Aethanol wurde mit 7,04 g Guanidin-hydrochlorid und 9,2 g 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'-(dimethylamino)-2'-methoxy-N-methylacetanilid versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.A solution of 1.7 g of sodium in 110 ml of absolute ethanol was mixed with 7.04 g of guanidine hydrochloride and 9.2 g 5 '- (3-anilino-2-cyanoallyl) -3' - (dimethylamino) -2'-methoxy-N-methylacetanilide added and refluxed for 20 hours.
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Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, der Feststoff abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Das 5!-^(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl)-5 '-(dimethylamino)-2'-methoxy-]J-methylacetanilid schmolz "bei 220-222°.The alcohol was removed in vacuo, the residue was taken up in water, the solid was filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The 5 ! - ^ (2,4-Diamino-5-pyrimidinyl) methyl) -5 '- (dimethylamino) -2'-methoxy-] J-methylacetanilide melted "at 220-222 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Ein Gemisch von 29,4 g 3»5-Diamino-4H0iethoxybenzoesäuremethylester, 57,3 ml Dimethylsulfat, 207 g trockenem Kaliumcarbonat ■ und 1000 ml Aceton wurde 16 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung von anorganischen Salzen filtriert, das Aceton im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 200 ml ¥asser versetzt, das ausgefallene OeI zweimal mit je 300 ml Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb ein OeI,aus dem durch Säulenchromatögraphie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester (9:1) 3-(Dimethylamino)-5-(methylamino)-p-anissäuremethylester und 3,5-Bis(dimethylamino)-p-anissäuremethylester isoliert wurden.A mixture of 29.4 g of 3 »5-diamino-4H0iethoxybenzoic acid methyl ester, 57.3 ml of dimethyl sulfate, 207 g of dry potassium carbonate and 1000 ml of acetone was refluxed for 16 hours with stirring. After cooling, the solution of inorganic salts was filtered, the acetone was removed in vacuo, the residue was treated with 200 ml of water, the precipitated oil was extracted twice with 300 ml of ethyl acetate each time, the ethyl acetate solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. It remained behind an oil from which by Säulenchromatögraphie over silica gel with methylene chloride-Essigester (9: 1) 3- (dimethylamino) -5- (methylamino) -p-anissäuremethylester and 3,5-bis (dimethylaminopropyl mi no) -p-anissäuremethylester were isolated.
25 g 3-(Dimethylamine)-5- (methylamino)-p-anissäuremethylester und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Der Ueberschuss an Anhydrid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert. Der 3-(Dimethylamino)-5-(N-me±hy!acetamido)-panissäuremethylester schmolz bei 88-89°·25 g of methyl 3- (dimethylamine) -5- (methylamino) -p-anisate and 100 ml of acetic anhydride was heated on the steam bath for one hour. The excess of anhydride was in vacuo removed and the residue recrystallized from high-boiling petroleum ether. The methyl 3- (dimethylamino) -5- (N-me ± hy! Acetamido) panisate melted at 88-89 °
Eine Suspension von 7,05 g Dimethylsulfon und 2,4g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) in 18 ml Dirnethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsansschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 6,95 g 3-(Dimethylamino)-5-(N-niethylacetamido)-p-anissäuremethylester hinzugegeben und die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mitA suspension of 7.05 g of dimethyl sulfone and 2.4 g Sodium hydride (50% dispersion in oil) in 18 ml of diethyl sulfoxide was stirred for 2 hours at 50 ° with the addition of moisture. Thereupon 6.95 g of 3- (dimethylamino) -5- (N-niethylacetamido) -p-anisic acid methyl ester were added added and the mixture stirred for one hour at room temperature. The solution was with
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100 ml Wasser verdünnt, mit Essigsäure sauer gestellt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol schmolz das 3'-(Dimethylamino)-2' -methoxy-IT^aethyl-5 '-^(methylsulf onyl)acetyl} acetanilid "bei 174-176°.Diluted 100 ml of water, acidified with acetic acid and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases were combined, washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. After recrystallization of the residue from methanol, the 3 '- (dimethylamino) -2' melted -methoxy-IT ^ aethyl-5 '- ^ (methylsulfonyl) acetyl} acetanilide " 174-176 °.
Eine Suspension von 10,9 g 3 ' - (Dimethylamine) -2' -methoxyli-methyl-5T-<(methy!sulfonyl)acetyl)acetanilid und 0,40 g Natriumborhydrid in 50 ml 85^igem wässerigem Aethanol wurde anderthalb Stunden bei 20° gerührt, mit Essigsäure neutral gestellt und in Vakuum eingeengt. Das ausgefallene OeI wurde mit Essigester extrahiert , die Essigesterlösung eingedampft und der Rückstand aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Das 3' - (Dimethylamino) -5 ' -0—hydroxy-2- (methylsulf onyl)äthyl>2'-methoxy-H-methylacetanilid schmolz bei 118-119°.A suspension of 10.9 g of 3 '- (Dimethylamine) -2 ' -methoxylimethyl-5 T - <(methy! Sulfonyl) acetyl) acetanilide and 0.40 g of sodium borohydride in 50 ml of 85% aqueous ethanol was used for one and a half hours stirred at 20 °, made neutral with acetic acid and concentrated in vacuo. The precipitated oil was extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution was evaporated and the residue was recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether. The 3 '- (dimethylamino) -5' -0-hydroxy-2- (methylsulfonyl) ethyl>2'-methoxy-H-methylacetanilide melted at 118-119 °.
Eine Mischung von 10,6 g 3'-(Dimethylamino)-5 '-^1-hydroxy-2-(methylsulfonyl)äthyl>-2'-methoxy-li-methylaceta£iilid, 1,8 g Natriummethylat und 4,8 g ß-Anilinopropionitril in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther wurde das 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl) -3 ' - (dime thy lamino) -2' -methoxy-U-methylacetanilid vom Smp. 176-178° erhalten.A mixture of 10.6 g of 3 '- (dimethylamino) -5' - ^ 1-hydroxy-2- (methylsulfonyl) ethyl> -2'-methoxy-li-methylacetate iilide, 1.8 g sodium methylate and 4.8 g ß-anilinopropionitrile in 20 ml Dimethyl sulfoxide was stirred at 50 ° for 5 hours with exclusion of moisture. The mixture was poured into 250 ml of water, the precipitated oil extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. By purifying the residue over alumina with benzene and recrystallizing from ethyl acetate petroleum ether became the 5 '- (3-anilino-2-cyanoallyl) -3 '- (dime thy lamino) -2' -methoxy-U-methylacetanilide obtained from m.p. 176-178 °.
4,0 g 5'-<(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl>-3'-(dimethy lamino)-2'-methoxy-H-methylacetanilid, (vgl. Beispiel 2), und 100 ml 1ΪΤ Salzsäure wurden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.4.0 g of 5 '- <(2,4-diamino-5-pyrimidinyl) methyl> -3' - (dimethy lamino) -2'-methoxy-H-methylacetanilide, (cf. Example 2), and 100 ml of 1ΪΤ hydrochloric acid were refluxed for 2 hours.
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lach. Neutralisation und Eindampfen im Vakuum, Reinigen des Rückstandes über Silikagel mit Methylenchlorid-Propanol (8:2) und Umkristallisieren aus Aethanol wurde das 2,4-Diamino-5-^3-(dimethylamino)-4-methoxy-5-(methylamino)benzyl)pyrimidin vom Smp. 183° erhalten.laugh Neutralization and evaporation in vacuo, purification of the residue over silica gel with methylene chloride-propanol (8: 2) and The 2,4-diamino-5- ^ 3- (dimethylamino) -4-methoxy-5- (methylamino) benzyl) pyrimidine was recrystallized from ethanol obtained from m.p. 183 °.
Eine Lösung von 1,7 g Natrium in 110 ml absolutem Aethanol wurde mit 7,04 g Guanidinhydroehlorid und 8,5 g alpha-(Anilinomethylen) -3,5-bis (dimethylamine) -4-methoxyhydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die feste Ware abgesaugt und aus Aethanol umkris— tallisiert. Das 2,4-Diamino-5-(3»5-bis(dimethylamine)-4-methoxybenzyl^pyrimidin schmolz bei 207-208°.A solution of 1.7 g of sodium in 110 ml of absolute ethanol was mixed with 7.04 g of guanidine hydrochloride and 8.5 g of alpha- (anilinomethylene) -3,5-bis (dimethylamine) -4-methoxyhydrocinnamonitrile added and refluxed for 20 hours. The alcohol was removed in vacuo, the residue in water picked up, the solid goods sucked off and made of ethanol tallized. The 2,4-diamino-5- (3 »5-bis (dimethylamine) -4-methoxybenzyl ^ pyrimidine melted at 207-208 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Eine Suspension von 3,6 g Natriumhydrid (50%±ge Dispersion in OeI) und 9,4 g Dimethylsulfon in 40 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 12,6 g 3,5-Bis(dimethylamine)-p-anissäuremethy1-ester (erhalten in Beispiel 2) hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester-Petroläther schmolz das 3'»5'-Bis(dimethylamine)-4'-methoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon bei 103-104°·A suspension of 3.6 g of sodium hydride (50% ± ge dispersion in oil) and 9.4 g of dimethyl sulfone in 40 ml of dimethyl sulfoxide was stirred at 50 ° for 2 hours with exclusion of moisture. Then 12.6 g of methyl 3,5-bis (dimethylamine) p-anisate (obtained in Example 2) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was diluted with 200 ml of water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. After recrystallization of the residue from ethyl acetate-petroleum ether, the 3 '»5'-bis (dimethylamine) -4'-methoxy-2- (methylsulfonyl) acetophenone melted at 103-104 °
Eine Suspension von 5*04 g 3'»5'-Bis(dimethylamine)-4'-methoxy-2-(methylsulfonyl)acetophenon und 0,20 g Natriumborhydrid in 10 ml 70^igem wässerigem Aethanol wurde anderthalb Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt, der FeststoffA suspension of 5 * 04 g of 3 '»5'-bis (dimethylamine) -4'-methoxy-2- (methylsulfonyl) acetophenone and 0.20 g of sodium borohydride in 10 ml of 70 ^ strength aqueous ethanol was one and a half Stirred for hours at room temperature, cooled, the solid
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abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methoxy -alpha {(methylsulfonyl )methyr>benzy IaI-koho.1 schmolz bei 161-162°.suctioned off and recrystallized from methanol. The 3,5-bis (dimethylamino) -4-methoxy -alpha {(methylsulfonyl) methyr> benzy IaI-koho.1 melted at 161-162 °.
Eine Mischung von 9,76 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-methoxyalpha-^(methylsulfonyl)methy!^benzylalkohol, 1,8 g Natriummethylat und 4,8 g ß-Anilinopropionnitril in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus hochsiedendem Petroläther wurde das alpha- (Anilinomethylen)-3,5-bis(dimethylamino)-4-methoxyhydrozimtsäurenitril vom Smp. 103-105° erhalten.A mixture of 9.76 g of 3,5-bis (dimethylamino) -4-methoxyalpha - ^ (methylsulfonyl) methy! ^ Benzyl alcohol, 1.8 g of sodium methylate and 4.8 g of ß-anilinopropiononitrile in 20 ml of dimethyl sulfoxide was stirred for 5 hours at 50 ° with exclusion of moisture. The mixture was poured into 250 ml of water, the precipitated Oil extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. By recrystallization the residue from high-boiling petroleum ether became the alpha- (anilinomethylene) -3,5-bis (dimethylamino) -4-methoxyhydrocinnamonitrile obtained from m.p. 103-105 °.
Eine lösung von 1,7 g Natrium in 110 ml absolutem Aethanol wurde mit 7,04 g G-uanidin-hydrochlorid und 8,6 g alpha-(Anilinomethylen) -4-chlor-3,5-bis (dimethy lamino )hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert . Das 2,4-Diamino-5- <4-chloro-3,5-bis(dimethylamino)-benzyl >pyrimidin schmolz bei 202-203°.A solution of 1.7 g of sodium in 110 ml of absolute ethanol was mixed with 7.04 g of g-uanidine hydrochloride and 8.6 g of alpha- (anilinomethylene) -4-chloro-3,5-bis (dimethylamino) hydrocinnamonitrile added and refluxed for 20 hours. The ethanol was removed in vacuo, the residue in water taken up, filtered off with suction and recrystallized from ethanol. 2,4-Diamino-5- <4-chloro-3,5-bis (dimethylamino) -benzyl > pyrimidine melted at 202-203 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Ein Gemisch von 22,5 g 3,5-Diamino-4-chlorbenzoesäuremethylester, 50 ml Dimethylsulfat, 155 g trockenem Kaliumcarbonat und 750 ml Aceton wurde 16 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurden die anorganischen Salze abfiltriert, das Aceton in Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. DurchA mixture of 22.5 g of methyl 3,5-diamino-4-chlorobenzoate, 50 ml dimethyl sulfate, 155 g dry potassium carbonate and 750 ml of acetone was refluxed with stirring and reflux for 16 hours. After cooling down, the inorganic Salts filtered off, the acetone removed in vacuo, the residue taken up in ethyl acetate, the ethyl acetate solution with water washed, dried over sodium sulfate and evaporated. By
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Säulenchromatographie des Reaktionsproduktes über Siükagel mit Methylenchlorid: Essigester (9:1) wurden 4-Chlor-3,5-Ms(dimethylamino)benzoesäuremethylester, Ep. 0,01/100°, und 4-Chlor-3-(dimethylamine)-5-(methylamino)-benzoesäuremethylester, Kp. 0,01/110° erhalten.Column chromatography of the reaction product over Siükagel with Methylene chloride: ethyl acetate (9: 1) were 4-chloro-3,5-Ms (dimethylamino) benzoic acid methyl ester, Ep. 0.01 / 100 °, and 4-chloro-3- (dimethylamine) -5- (methylamino) -benzoic acid methyl ester, Bp. 0.01 / 110 ° obtained.
Eine Suspension von 7,05 g Dimethylsulfon und 2,4 g Natriumhydrid (50fo±ge Dispersion in OeI) in 17 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 6,35 g 4-Chlor-3,5-bis (dimethylamino)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei 20° gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Aetnanol, schmolz das 4'-Chlor-3',5'-bis-(dimethy!amino)-2-(methylsulfonyl)acetophenon bei 150°.A suspension of 7.05 g of dimethyl sulfone and 2.4 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) in 17 ml of dimethyl sulfoxide was stirred at 50 ° for 2 hours with exclusion of moisture. Then 6.35 g of 4-chloro-3,5-bis (dimethylamino) benzoic acid methyl ester were added and the mixture was stirred for one and a half hours at 20 °. The solution was diluted with 200 ml of water and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate phases were combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. After recrystallization of the residue from ethanol, the 4'-chloro-3 ', 5'-bis (dimethy! Amino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone melted at 150 °.
Eine Suspension von 25,45 g 4'-Chlor-3' ,5 '-bis(dimethylamino)-2-(methylßulfonyl) acetophenon und 1,0 g Natriumborhydrid in 150 ml 20 tigern wässerigem Aethanol wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eis gekühlt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Der 4-Chlor-3,5-bis (dimethylamino) -alpha- <(methylsulfonyl)methyl> benzylalkohol schmolz bei 168°.A suspension of 25.45 g of 4'-chloro-3 ', 5' -bis (dimethylamino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone and 1.0 g of sodium borohydride in 150 ml of 20 tigern aqueous ethanol was for 2 hours Stirred at room temperature and then cooled with ice. The precipitation was filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The 4-chloro-3,5-bis (dimethylamino) -alpha- <(methylsulfonyl) methyl> benzyl alcohol melted at 168 °.
Eine Mischung von 15,7 g 4-Chlor-3,5-bis (dimethylamino)-alpha- <(methylsulfonyl)methyl>benzylalkohol, 2,8 g Natriummethylat und 7,1 g ß-Anilinopropionitril in 31 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuehtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther wurde das alpha-(Ani-A mixture of 15.7 g of 4-chloro-3,5-bis (dimethylamino) -alpha- <(methylsulfonyl) methyl> benzyl alcohol, 2.8 g of sodium methylate and 7.1 g of ß-anilinopropionitrile in 31 ml of dimethyl sulfoxide was under exclusion of fire for 5 hours at 50 ° touched. The mixture was poured into 200 ml of water, the precipitated oil was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. By purifying the residue over alumina with benzene and Recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether became the alpha- (ani-
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linomethylen)-4-chlor-3,5-bis (dimethylamino )hydrozimtsäurenitril vom Smp. 168° erhalten.linomethylene) -4-chloro-3,5-bis (dimethylamino) hydrocinnamonitrile obtained from m.p. 168 °.
Bine Lösung von 0,9 Natrium in 60 ml absolutem Aethanol wurde mit 3>7 g Gruanidin-hydrochlorid und 4,3 g alpha-(Anilinomethylen) -4-ChIOr-?- (dimethylamino) -5- (methylamino) -hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-<4-chlor-3-(dimethylamino)-5-(methylamino)benzyl)pyrimidin schmolz bei 215-216°.A solution of 0.9 sodium in 60 ml of absolute ethanol was with 3> 7 g gruanidine hydrochloride and 4.3 g alpha- (anilinomethylene) -4-chloro -? - (dimethylamino) -5- (methylamino) hydrocinnamonitrile added and refluxed for 20 hours. The alcohol was removed in vacuo and the residue in water taken up, filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The 2,4-diamino-5- <4-chloro-3- (dimethylamino) -5- (methylamino) benzyl) pyrimidine melted at 215-216 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 7,05 g Dimethylsulfon in 18 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 5,77 g 4-Chlor-3-(dimethylamino)-5-(methylamino)benzoesäuremethylester (erhalten im Beispiel 5) hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, die wässerige lösung mit Essigester gewaschen, und mit EsS1IgSaUTe leicht sauer 'gestellt. Nach 18 Stunden Stehen bei 4° wurde das ausgefallene 4-Chlor-3- (dimethylamino) -5- (methylamino) -2- (methylsulfonyl)-acetophenon abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 152°.A suspension of 2.4 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) and 7.05 g of dimethyl sulfone in 18 ml of dimethyl sulfoxide was stirred at 50 ° for 2 hours with exclusion of moisture. Then 5.77 g of 4-chloro-3- (dimethylamino) -5- (methylamino) benzoic acid methyl ester (obtained in Example 5) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was diluted with 100 ml of water, the aqueous solution was washed with ethyl acetate and made slightly acidic with EsS 1 IgSaUTe. After standing at 4 ° for 18 hours, the precipitated 4-chloro-3- (dimethylamino) -5- (methylamino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone was filtered off with suction and recrystallized from ethanol. 152 °.
Eine Suspension von 4,85 g 4-Chlor-3-(dimethylamino)-5-(methylamino)-2-(methylsulfonyl)acetophenon und 0,20 g Natriumborhydrid in 30 ml 20$igem wässerigem Aethanol wurde 1 Stunde bei 20° gerührt, mit Eis gekühlt, der 4-Chlor-3-(dimethylamino)-A suspension of 4.85 g of 4-chloro-3- (dimethylamino) -5- (methylamino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone and 0.20 g of sodium borohydride in 30 ml of 20% aqueous ethanol was 1 hour stirred at 20 °, cooled with ice, the 4-chloro-3- (dimethylamino) -
5- (methylamino) -alpha- <(methylsulf onyl)methyl>benzylakohol abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert.5- (methylamino) -alpha- <(methylsulfonyl) methyl> benzyl alcohol suctioned off and recrystallized from ethanol.
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Schmelzpunkt 147-148°.Melting point 147-148 °.
Eine Mischung von 9,48 g 4-Chlor-3-(dimethylamine)-5-(methylamino) -alpha- <(methylsulfonyl)methyl>benzylakoh.ol, 1,8 g Natriummethylat und 4,8 g ß-Anilinopropionitril in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, in 200 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert,die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Reaktionsproduktes über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Aethanol, wurde das alpha-(Anilinomethylen)-4-chlor-3-(dimethylamine)-5-(methylamino)-hydrozimtsäurenitril vom Smp. 173-174° erhalten.A mixture of 9.48 g of 4-chloro-3- (dimethylamine) -5- (methylamino) -alpha- <(methylsulfonyl) methyl> benzylakoh.ol, 1.8 g Sodium methylate and 4.8 g of ß-anilinopropionitrile in 20 ml of dimethyl sulfoxide was stirred for 5 hours at 50 ° with exclusion of moisture. The mixture was cooled, in 200 ml of water poured, the precipitated oil extracted with ethyl acetate, the Ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. By cleaning the reaction product over alumina with Benzene and recrystallization from ethanol, the alpha- (anilinomethylene) -4-chloro-3- (dimethylamine) -5- (methylamino) -hydrocinnamonitrile obtained from m.p. 173-174 °.
Eine Lösung von 0,53 g Natrium in 36 ml absolutem Aethanol wurde mit 2,16 g Guanidin-hydroclilorld und 3,2 g alpha-(Anilinomethylen)-3,5-bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methylhydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-<3>5-bis(2,5-dimethylpyrroll-yl )-4-methyIbenzyl>pyrimidin schmolz bei 205-206°.A solution of 0.53 g of sodium in 36 ml of absolute ethanol was with 2.16 g of guanidine hydroclilorld and 3.2 g of alpha- (anilinomethylene) -3,5-bis (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -4-methylhydrocinnamonitrile added and refluxed for 20 hours. The alcohol was removed in vacuo, the residue in water taken up, filtered off with suction and recrystallized from methanol-water. The 2,4-diamino-5-3-5-bis (2,5-dimethylpyrroll-yl ) -4-methylbenzyl> pyrimidine melted at 205-206 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Ein Gemisch von 10,8 g 3,5-Diamino-4-methylbenzoesäuremethylester und 30 g Acetonylaceton wurde 17 Stunden bei 200° unter Stickstoff erwärmt. Am folgenden Tag wurde die feste Reaktionsmasse in Benzol gelöst, die Benzollösung über Aluminiumoxid gereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Der 3,5-bis(2,5-dimethy!pyrrol-l-yl)-4-methylbenzoesäuremethylester schmolz bei 163-165°.A mixture of 10.8 g of 3,5-diamino-4-methylbenzoic acid methyl ester and 30 g of acetonylacetone was 17 hours at 200 ° heated under nitrogen. The following day the solid reaction mass was dissolved in benzene, the benzene solution over aluminum oxide purified, evaporated and the residue recrystallized from methanol. The 3,5-bis (2,5-dimethy! Pyrrol-1-yl) -4-methylbenzoic acid methyl ester melted at 163-165 °.
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Eine Suspension von 6,25 g Dimethylsulfon und 2,4 g Natriumhydrid (5O$Lge Dispersion in OeI) in 30 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 11,2 g 3»5-Ms(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methylbenzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei 20° gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester (9:1) das 3',5'-Bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4'-methyl-2-(methy!sulfonyl) acetophenon vom Smp. 173° isoliert.A suspension of 6.25 g of dimethyl sulfone and 2.4 g Sodium hydride (50% dispersion in oil) in 30 ml of dimethyl sulfoxide was stirred for 2 hours at 50 ° with exclusion of moisture. Thereupon 11.2 g of 3 »5-Ms (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -4-methylbenzoic acid methyl ester were added added and the mixture stirred for one and a half hours at 20 °. The solution was made with 150 ml of water diluted, the precipitated reaction product extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel with methylene chloride-ethyl acetate (9: 1) the 3 ', 5'-bis (2,5-dimethylpyrrol-l-yl) -4'-methyl-2- (methy! sulfonyl) acetophenone with a melting point of 173 ° isolated.
Eine Suspension von 1,9 g 3f»5'-Bis(2,5-dimethylpyrroll-yl) -4' -methy 1-2- (methylsulfonyl) acetophenon und 0,40 g Natriumborhydrid in 50 ml 90$igem wässerigem Aethanol wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt, der Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Der 3,5-Bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methyl-alpha-^(methylsulfonyl)methyl >benzylalkohol schmolz bei 207-208°.A suspension of 1.9 g of 3 f »5'-bis (2,5-dimethylpyrroll-yl) -4'-methyl 1-2- (methylsulfonyl) acetophenone and 0.40 g of sodium borohydride in 50 ml of 90% aqueous ethanol was stirred for 3 hours at room temperature, cooled, the precipitate filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The 3,5-bis (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -4-methyl-alpha - ^ (methylsulfonyl) methyl> benzyl alcohol melted at 207-208 °.
Eine Mischung von 4>95 g 3»5-Bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methyl-alpha- <(methylsulfonyl)methyl>benzylakohol, 0,95 g Natriummethylat und 2,16 g ß-Anilinopropionitril in 13 ml Dimetnylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 5 Stunden bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Essigester, und Umkristallisieren aus Essigester wurde das alpha-(Anilinomethylen)-3,5-bis(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-methylhydrozimtsäurenitril vom Smp. 252° erhalten.A mixture of 4> 95 g of 3 »5-bis (2,5-dimethylpyrrol-l-yl) -4-methyl-alpha- <(methylsulfonyl) methyl> benzyl alcohol, 0.95 g sodium methylate and 2.16 g ß-anilinopropionitrile in 13 ml dimethyl sulfoxide was stirred for 5 hours at 50 ° with exclusion of moisture. The mixture was poured into 100 ml of water that precipitated oil extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. By cleaning the residue over aluminum oxide with ethyl acetate, and recrystallization from ethyl acetate, the alpha- (anilinomethylene) -3,5-bis (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -4-methylhydrocinnamonitrile obtained from m.p. 252 °.
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Eine Lösung von 0,94 g Natrium in 65 ml absolutem Aethanol wurde mit 3,85 g G-uanidinhydr ο Chlorid und 6,6 g 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss und unter Stickstoff gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert . Das N-(alpha^-(2,4~Diamino-5-pyrimidinyl)-3-(pyrrol-1-yl)-2,5-xylyl)acetamid schmolz bei 110°.A solution of 0.94 g of sodium in 65 ml of absolute ethanol was with 3.85 g of g-uanidinhydr ο chloride and 6.6 g of 5 '- (3-anilino-2-cyanoallyl) -3' - (pyrrol-1-yl) -o-acetotoluidide added and refluxed and boiled under nitrogen for 20 hours. The alcohol was removed in vacuo and the residue in water taken up, filtered off with suction and recrystallized from methanol . The N- (alpha ^ - (2,4 ~ diamino-5-pyrimidinyl) -3- (pyrrol-1-yl) -2,5-xylyl) acetamide melted at 110 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Eine Mischung von 18 g 3,5-Diamino-4-methylbenzoesäuremethylester, 0,7 g p-Toluolsulfonsäure, 8,2 g Natriumacetat, 32 g Diaethoxytetrahydrofuran, 10 ml Eisessig, 100 ml Aethanol und 100 ml Wasser wurden 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt und, der Rückstand mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung würde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Bssigester und Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther wurde der 3-Amino—4—methyl-5-(pyrrol-l-yl)benzoesäuremethylester vom Smp. 112° erhalten.A mixture of 18 g of 3,5-diamino-4-methylbenzoic acid methyl ester, 0.7 g p-toluenesulfonic acid, 8.2 g sodium acetate, 32 g diaethoxytetrahydrofuran, 10 ml glacial acetic acid, 100 ml ethanol and 100 ml of water were refluxed for 3 hours. The alcohol was removed in vacuo and the residue with ethyl acetate extracted. The ethyl acetate solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. By cleaning the residue over aluminum oxide with ethyl acetate and recrystallization high-boiling petroleum ether became methyl 3-amino-4-methyl-5- (pyrrol-1-yl) benzoate obtained from m.p. 112 °.
Eine Suspension von 4,6 g 3-Amino-4-methyl-5-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester in 15 ml Eisessig wurde mit 2,1 g Acetanhydrid versetzt. Unter Selbsterwärmung entstand zuerst eine klare Lösung und bald darauf begannen sich Kristalle abzuscheiden. Es wurde noch 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und darauf abgekühlt. Die Kristalle wurden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 3-Acetamido-4-methyl-5-(pyrroll-yl)benzoesäuremethylester schmolz bei 184-185°.A suspension of 4.6 g of 3-amino-4-methyl-5- (pyrrol-1-yl) -benzoic acid methyl ester 2.1 g of acetic anhydride were added in 15 ml of glacial acetic acid. The first one arose under self-heating clear solution and soon after that crystals began to separate out. It was heated on the steam bath for another 30 minutes and then cooled down. The crystals were filtered off with suction and recrystallized from methanol. 3-Acetamido-4-methyl-5- (pyrroll-yl) benzoic acid methyl ester melted at 184-185 °.
Eine Suspension von 1,44 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 3,7 g Simethylsulfon in 20 ml DimethylsulfoxidA suspension of 1.44 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) and 3.7 g of simethyl sulfone in 20 ml of dimethyl sulfoxide
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wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 5,45 g 3-Acetamido-4-methyl-5-(pyrrol-l-yl)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung mit Essigester gewaschen, mit Essigsäure leicht sauer gestellt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Am folgenden Tag wurde der niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Das 5'-<(Methylsulfonyl)aeetyl>-3'-(pyrrol-l-yl)-o-acetotoluidid schmolz bei 212-214°.was stirred for 2 hours at 50 ° with exclusion of moisture. 5.45 g of 3-acetamido-4-methyl-5- (pyrrol-1-yl) benzoic acid methyl ester were then added was added and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The solution was mixed with 200 ml of water diluted, the aqueous solution washed with ethyl acetate, made slightly acidic with acetic acid and overnight in the refrigerator ditched. The following day the precipitate was sucked off and recrystallized from ethanol. That 5 '- <(methylsulfonyl) aeetyl> -3' - (pyrrol-1-yl) -o-acetotoluidide melted at 212-214 °.
Eine Suspension von 1,6 g 5 '-^(Methylsulfonyl) acetyl) 3'-(pyrrol-l-yl)-o-aceto-boluidid und 0,40 g Natriumborhydrid in 50 ml 50^igem wässerigem Aethanol wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der Aethanol wurde im Vakuum entfernt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Essigester-Petrolather umkristallisiert. Das 5'-£L-Hydroxy-(2-methylsulfonyl)äthyl>-3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid schmolz bei 167-168°.A suspension of 1.6 g of 5 '- ^ (methylsulfonyl) acetyl) 3' - (pyrrol-1-yl) -o-aceto-boluidide and 0.40 g of sodium borohydride in 50 ml of 50% aqueous ethanol was 30 minutes at room temperature touched. The ethanol was removed in vacuo, and the precipitate was filtered off with suction, dried and removed Recrystallized ethyl acetate petroleum ether. The 5'- £ L-hydroxy (2-methylsulfonyl) ethyl> -3 '- (pyrrol-1-yl) -o-acetotoluidide melted at 167-168 °.
Eine Mischung von 1,35 g 5'-(l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl -3'-(pyrrol-1-yl)-o-acetotoluidid, 0,43 g Natriummethylat und 1,1 g ß-Anilinopropionitril in 12 ml Dimethy lsulf oxid wurde unter Feuchtigkeitsaussschluss 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 100 ml Wasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Bssigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenehromatographie über Silikagel mit Methylenchlorid-Essigester ·(9il) und Umkristallisieren aus Aethanol wurde das 5!-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-3'-(pyrrol-l-yl)-o-acetotoluidid vom Smp. 218-220° erhalten.A mixture of 1.35 g of 5 '- (l-hydroxy-2- (methylsulfonyl) ethyl -3' - (pyrrol-1-yl) -o-acetotoluidide, 0.43 g of sodium methylate and 1.1 g of ß- Anilinopropionitrile in 12 ml of dimethyl sulfoxide was stirred for 1 hour at room temperature with exclusion of moisture The mixture was poured into 100 ml of water, the precipitated oil was extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated -Essigester · (9il) and recrystallization from ethanol the 5 ! - (3-Anilino-2-cyanoallyl) -3 '- (pyrrol-1-yl) -o-acetotoluidide of melting point 218-220 ° was obtained.
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2,0 g lT-<3.1pha'7-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-3-(pyrrol-lyl)-2,5-xyIyI)acetamid, (vgl. Beispiel 8), und 70 ml UJ Salzsäure wurden 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Mach dem Erkalten wurde die Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, der Niederschlag abgenutscht und aus Aethanol-Petroläther umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-C-amino-4-methyl-5-(pyrrol-l-yl)benzyl >pyrimidin schmolz bei 202-204°·2.0 g LT <3.1pha '7 -. (2,4-diamino-5-pyrimidinyl) -3- (pyrrol-lyl) -2,5-xylyl) acetamide, (cf. Example 8), and 70 ml UJ hydrochloric acid was heated on the steam bath for 3 hours. After cooling, the solution was made alkaline with potassium carbonate, the precipitate was suction filtered and recrystallized from ethanol-petroleum ether. The 2,4-diamino-5-C-amino-4-methyl-5- (pyrrol-l-yl) benzyl> pyrimidine melted at 202-204 °
Eine Lösung von 0,33 g Natrium in 30 ml absolutem Aethanol wurde mit 1,43 g G-uanidin-hydrochlorid und 1,9 g alpha- (Anilinomethylen) -4-methoxy-3,5-di (pyrrol-1-yl)hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das 2,4-Diamino-5-^4-methoxy-3,5-di(pyrrol-1-yl)benzyl) pyrimidin schmolz bei 182-183°·A solution of 0.33 g of sodium in 30 ml of absolute ethanol was mixed with 1.43 g of g-uanidine hydrochloride and 1.9 g alpha- (anilinomethylene) -4-methoxy-3,5-di (pyrrol-1-yl) hydrocinnamic acid nitrile added and refluxed for 20 hours. The alcohol was removed in vacuo and the residue in water taken up, filtered off with suction and recrystallized from methanol. 2,4-Diamino-5- ^ 4-methoxy-3,5-di (pyrrol-1-yl) benzyl) pyrimidine melted at 182-183 °
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Eine Mischung von 19,6 g 3>5-Diajnino-4-methoxybenzoesäuremethy!ester, 100 ml Eisessig und 36 g Diäthoxytetrahydrofuran wurde 30 Minuten bei 100° gerührt. Der Eisessig wurde im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wurde nach Reinigen über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Methanol der 4-Methoxy-3,5-di(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester vom Smp. 55-57° erhalten.A mixture of 19.6 g of 3> 5-Diajnino-4-methoxybenzoic acid methyl ester, 100 ml glacial acetic acid and 36 g diethoxytetrahydrofuran was stirred at 100 ° for 30 minutes. The glacial acetic acid was removed in vacuo. After cleaning over aluminum oxide, the residue became with benzene and recrystallization from methanol, the methyl 4-methoxy-3,5-di (pyrrol-1-yl) benzoate obtained from m.p. 55-57 °.
Eine Suspension von 5,8 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 15 g Dimethylsulfon in 80 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Peuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 23,6 g 4-Methoxy-3,5-di(pyrrol-l-yl)benzoesäure-A suspension of 5.8 g of sodium hydride (50% dispersion in oil) and 15 g of dimethyl sulfone in 80 ml of dimethyl sulfoxide was stirred with exclusion of moisture for 2 hours at 50 °. Then 23.6 g of 4-methoxy-3,5-di (pyrrol-l-yl) benzoic acid
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methylester hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, die wässerige Lösung mit Essigsäure schwach sauer gestellt, der Niederschlag abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Das 4'-Methoxy-2-(methylsulfonyl)-3',5'-di(pyrrol-l-yl)acetophenon schmolz bei 155-156°.methyl ester added and the mixture for 2 hours at room temperature touched. The solution was diluted with 300 ml of water, the aqueous solution was made slightly acidic with acetic acid, the precipitate was filtered off with suction and recrystallized from ethanol. The 4'-methoxy-2- (methylsulfonyl) -3 ', 5'-di (pyrrol-1-yl) acetophenone melted at 155-156 °.
Eine Suspension von 3,4 g 4'-Methoxy-2-(methylsulfonyl)-3',5'-di(pyrrol-l-yl)acetophenon und 0,8 g Natriumborhydrid in 70 ml 90%igem Aethanol wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der 4-Methoxy-alpha-^(methylsulfonyl)methyl>3,5-di(pyrrol-l-yl)benzylalkohol schmolz bei 185-186°.A suspension of 3.4 g of 4'-methoxy-2- (methylsulfonyl) -3 ', 5'-di (pyrrol-1-yl) acetophenone and 0.8 g of sodium borohydride in 70 ml of 90% ethanol was 16 hours at room temperature touched. The alcohol was removed in vacuo, the residue was taken up in water, filtered off with suction and extracted from methanol recrystallized. The 4-methoxy-alpha - ^ (methylsulfonyl) methyl> 3,5-di (pyrrol-1-yl) benzyl alcohol melted at 185-186 °.
Eine Mischung von 1,8 g 4-Methoxy-alpha-<(methylsulfonyl)-methyl >-3,5-di(pyrrol-l-yl)benzylakohol, 0,41 g Natriummethylat und 1,1 g ß-Anilinopropionitril in 12 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 3Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, die Mischung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxid mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther wurde das alpha-(Anilinomethylen)-4-methoxy-3 ,5-di(pyrrol-1-yl)hydrozimtsäurenitril vom Smp. 152° erhalten.A mixture of 1.8 g of 4-methoxy-alpha - <(methylsulfonyl) -methyl > -3,5-di (pyrrol-l-yl) benzyl alcohol, 0.41 g of sodium methylate and 1.1 g of ß-anilinopropionitrile in 12 ml of dimethyl sulfoxide 3 hours at room temperature with exclusion of moisture stirred, the mixture was diluted with 100 ml of water, the precipitated oil was extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. By purifying the residue over alumina with benzene and recrystallizing from ethyl acetate-petroleum ether became the alpha- (anilinomethylene) -4-methoxy-3 , 5-di (pyrrol-1-yl) hydrocinnamic acid nitrile from M.p. 152 ° obtained.
Eine Lösung von 690 mg Natrium in 100 ml abs. Aethanol wurde mit 5,4 g Guanidin-carbonat und 3,2 g α-(Anilinomethylen)-3»5-bis(dimethylamino)-hydrozimtsäurenitril versetzt und 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum abgedampft. Nach 1 Std. Stehen bei 25° wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5-0>5-bis(dimethyl-A solution of 690 mg of sodium in 100 ml of abs. Ethanol was mixed with 5.4 g of guanidine carbonate and 3.2 g of α- (anilinomethylene) -3 »5-bis (dimethylamino) -hydrocinnamonitrile added and refluxed for 20 hours. After adding 50 ml of water, the alcohol was evaporated off in vacuo. After standing for 1 hour at 25 ° the precipitated 2,4-diamino-5-0> 5-bis (dimethyl-
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amino)benzyl)-pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Essigester umkristallisiert. Smp. 198-199°.amino) benzyl) pyrimidine, washed with water and recrystallized from methanol-ethyl acetate. 198-199 °.
Herstellung des Ausgangsmaterials:Production of the raw material:
24,9 g 3,5-Diaminobenzoesäuremethylester, 75,6 g Dimethylsulfat und 207 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 1 1 Tetrahydrofuran unter Rühren und Feuchtigkeitsaussehluss 20 Std. am Rückflusskühler gekocht, !fach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser versetzt und das ausgefallene OeI mit 400 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester-Methylenchlorid (1:9) an 500 g Kieselgel chromatographiert, wobei der 3,5-Bis(dimethylamino)benzoesäuremethylester vom Smp. 86-88° erhalten wurde.24.9 g of methyl 3,5-diaminobenzoate, 75.6 g of dimethyl sulfate and 207 g of anhydrous potassium carbonate were dissolved in 1 l of tetrahydrofuran with stirring and moisture exclusion for 20 hours. The reaction mixture was boiled on the reflux condenser, time to cool filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. 200 ml of water were added to the residue and the precipitated oil extracted with 400 ml of ethyl acetate. the Acetate phases were washed with 200 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was chromatographed on 500 g of silica gel using ethyl acetate-methylene chloride (1: 9), the methyl 3,5-bis (dimethylamino) benzoate being obtained of m.p. 86-88 ° was obtained.
line Suspension von 3,6 g Matriumhydrid (5O?£ige Dispersion in OeI) und 9,4 g Dimethylsulfon in 50 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde unter Eeuchtigkeitsausschluss 2 1/2 Std. bei 50° gerührt und darauf mit 11,1 g 3,5-Bis (dimethyl amino)benzoesäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 600 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester lieferte 3',5'-Bis(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon vom Smp. 151-153°.line suspension of 3.6 g of sodium hydride (50? ige dispersion in OeI) and 9.4 g of dimethyl sulfone in 50 ml of abs. Dimethyl sulfoxide was stirred with exclusion of moisture for 2 1/2 hours at 50 ° and then with 11.1 g of methyl 3,5-bis (dimethylamino) benzoate offset. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature, diluted with 500 ml of water and with 600 ml of ethyl acetate extracted. The ethyl acetate phases were washed with 300 ml of water and dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue from ethyl acetate gave 3 ', 5'-bis (dimethylamino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone of m.p. 151-153 °.
Eine Suspension von 7,4 g 3',5'-Bis(dimethylamine)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon und 3,8 g Natriumborhydrid in 100 ml Aethanol wurde 20 Std. bei 25° gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum entfernt und die zurückgebliebene wässerige Suspension mit 400 ml Essigester extrahiert.A suspension of 7.4 g of 3 ', 5'-bis (dimethylamine) -2- (methylsulfonyl) acetophenone and 3.8 g sodium borohydride in 100 ml of ethanol was stirred at 25 ° for 20 hours. After adding 50 ml of water, the alcohol was removed in vacuo and the remaining alcohol aqueous suspension extracted with 400 ml of ethyl acetate.
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Die Essigesterphasen wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, "über Magnesiumsulfat getrocknet und im.Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethanol ergab 3,5-Bis (dimethylamino)-a-[ (methylsulfonyl)-methyl]-"benzylalkohol vom Smp. 142-143°·The ethyl acetate phases were washed with 50 ml of water "over Magnesium sulfate dried and evaporated to dryness in a vacuum. Recrystallization of the residue from ethanol gave 3,5-bis (dimethylamino) a [(methylsulfonyl) methyl] - "benzyl alcohol from m.p. 142-143 °
Eine Mischung von 1,6 g JSatriummethylat, 2,3 S ß-Anilinopropionitril und 4,3 g 3,5-Bis(dimethylamino)-a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 20 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde unter Peuchtigkeitsausschluss 4 Std. bei 50° gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Aethanol gelöst. Fach 20 Std. Stehen bei 4° wurde das auskristallisierte a-fAnilinomethylen)-3,5-bis(dimethylamino)-hydrozimtsäurenitril abgesaugt mit Aethanol gewaschen und getrocknet. Smp. 128-130°.A mixture of 1.6 g of sodium methylate, 2.3 S ß-anilinopropionitrile and 4.3 g of 3,5-bis (dimethylamino) -a - [(methylsulfonyl) methyl] benzyl alcohol in 20 ml of abs. Dimethyl sulfoxide was stirred for 4 hours at 50 ° with the exclusion of moisture. The reaction solution was diluted with 250 ml of water and extracted with 500 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phases were washed with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 20 ml of ethanol. Compartment for 20 hours. Standing at 4 °, the crystallized α-anilinomethylene) -3,5-bis (dimethylamino) -hydrocinnamonitrile was filtered off with suction, washed with ethanol and dried. M.p. 128-130 °.
Eine Lösung vom 4,1 g Natrium in 600 ml Aethanol wurde mit 32,4 g G-uanidin-carbonat und 17,8 g a-(Anilinomethylen)-3,5-bis (methylamino) -hydrozimtsäurenitril versetzt und unter Stickstoffbegasung 20 Std. unter Bückfluss gekocht. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wurde der Alkohol im Vakuum abgedampft. Bach 2 Std. Stehen bei 25° wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5-[3,5-bis(methylamino)-benzyl]-pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, Smp. 209°.A solution of 4.1 g of sodium in 600 ml of ethanol was mixed with 32.4 g of g-uanidine carbonate and 17.8 g of a- (anilinomethylene) -3,5-bis (methylamino) hydrocinnamonitrile added and under Nitrogen gassing boiled under reflux for 20 hours. After adding the alcohol was evaporated from 500 ml of water in vacuo. Bach stood for 2 hours at 25 °, the precipitated 2,4-diamino-5- [3,5-bis (methylamino) benzyl] pyrimidine suctioned off, washed with water and recrystallized from methanol, melting point 209 °.
Herstellung des Ausgangsmaterials:Production of the raw material:
Eine Mischung von 134 g 3,5-Diaminobenzoesäuremethylester, 870 ml Essigsäureanhydrid und 870 ml abs. Pyridin wurde 20 Std. bei 25° gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene einge--A mixture of 134 g of methyl 3,5-diaminobenzoate, 870 ml of acetic anhydride and 870 ml of abs. Pyridine was stirred for 20 hours at 25 ° and then evaporated to dryness in vacuo.
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dampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester lieferte 3>5-Bis(acetamido)benzoesäuremethylester vom Smp. 220-221°.steams. Recrystallization of the residue from ethyl acetate gave 3> 5-bis (acetamido) benzoic acid methyl ester with a melting point of 220-221 °.
Eine Suspension von 88 g Natriumhydrid (5O$ige Dispersion in OeI) in 800 ml abs. Dimethylformamid wurde unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 191 g 3>5-Bis(acetamido )benzoesäuremethylester in 800 ml abs. Dimethylformamid versetzt. Nach 1 Std. Rühren bei 25° wurden unter Eiskühlung 650 g Methyljodid tropfenweise dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Std. bei 25° gerührt, mit 4 1 Wasser versetzt und 6mal mit je 5 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 3 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester-Öyclohexan ergab 3>5-Bis(F-methylacetamido)-benzoesäuremethylester vom Smp. 106°.A suspension of 88 g of sodium hydride (50% dispersion in OeI) in 800 ml abs. Dimethylformamide was mixed with a solution of 191 g of 3> 5-bis (acetamido ) methyl benzoate in 800 ml of abs. Dimethylformamide added. After stirring at 25 ° for 1 hour, 650 g were obtained while cooling with ice Methyl iodide was added dropwise. The reaction mixture was Stirred for 50 hours at 25 °, mixed with 4 l of water and 6 times extracted with 5 liters of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extract was washed with 3 l of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue from ethyl acetate-cyclohexane gave 3> 5-bis (F-methylacetamido) -benzoic acid methyl ester of m.p. 106 °.
Eine Suspension von 19,2 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 56,1 g Dimethylsulfon in 200 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Std. bei 50° gerührt und darauf bei 25° mit 41,8 g 3>5-Bis(N-methylacetamido)-benzoesäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei 25° gerührt, mit 2 1 Wasser verdünnt mit Eisessig auf pH = 7 eingestellt und mit 9 1 Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wurde mit 3 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Aethanol lieferte 3',5'-Bis(methylamino)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon vom Smp. 144-146°.A suspension of 19.2 g of sodium hydride (50% dispersion in OeI) and 56.1 g of dimethyl sulfone in 200 ml of abs. Dimethyl sulfoxide was stirred with exclusion of moisture for 3 hours at 50 ° and then at 25 ° with 41.8 g of 3> 5-bis (N-methylacetamido) -benzoic acid methyl ester offset. The reaction mixture was stirred for 18 hours at 25 ° and diluted with 2 l of water with glacial acetic acid adjusted to pH = 7 and extracted with 9 l of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with 3 l of water over magnesium sulfate dried and evaporated in vacuo. Recrystallization of the residue from ethanol gave 3 ', 5'-bis (methylamino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone from m.p. 144-146 °.
Eine Suspension von 7,6 g Hatriumborhydrid und 12,8 g 3',5'-Bis(methylamino)-2-(methylsulfonyl)-acetophenon in 200 ml Aethanol wurde 18 Std. bei 25° gerührt. Fach Zugabe von,50 ml Wasser wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Essigester zum Sieden erhitzt. Das unlösliche Material wurde abgetrennt und das Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Umkristallisieren des Rückstan-A suspension of 7.6 g of sodium borohydride and 12.8 g 3 ', 5'-bis (methylamino) -2- (methylsulfonyl) -acetophenone in 200 ml Ethanol was stirred at 25 ° for 18 hours. Tray addition of, 50 ml Water, the solution was evaporated to dryness in vacuo. The residue was heated to boiling in 300 ml of ethyl acetate. The insoluble material was separated and the piltrate was evaporated to dryness in vacuo. Recrystallization of the residue
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des aus Aethanol ergab 3,5-Bis(methylamino)-α-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol vom Smp. 106°.that from ethanol gave 3,5-bis (methylamino) -α - [(methylsulfonyl) -methyl] -benzyl alcohol of m.p. 106 °.
Eine Mischung von 8,6 g Natriummethylat, 12,4 g ß-Anilinopropionitril und 20,4 g 3,5-Bis(methylamino)-a-[(methylsulfonyl)-methyl]-benzylalkohol in 100 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde 1 Std. bei 50° gerührt und darauf mit 1 1 Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde mit 3 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 1 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid-Essigester (3:1) an 1 kg Kieselgel chromatographiert, wobei das a-(Anilinomethylen)-3,5-bis-(methylamino)-hydrozimtsäurenitril als bräunlich gefärbtes OeI erhalten wurde.A mixture of 8.6 g of sodium methylate, 12.4 g of β-anilinopropionitrile and 20.4 g of 3,5-bis (methylamino) -a - [(methylsulfonyl) methyl] benzyl alcohol in 100 ml abs. Dimethyl sulfoxide was stirred at 50 ° for 1 hour and then 1 l of water was added. The precipitated product was extracted with 3 l of ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with 1 l of water over magnesium sulfate dried and evaporated in vacuo. The residue was with methylene chloride-ethyl acetate (3: 1) on 1 kg of silica gel chromatographed, the a- (anilinomethylene) -3,5-bis (methylamino) -hydrocinnamonitrile as a brownish colored oil was obtained.
Eine Lösung von 8 g Natrium in 300 ml abs. Aethanol wurde mit 62 g G-uanidin-carbonat und 40 g 5 '-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-E,2'-dimethyl·^'-(methylamino)acetanilid 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Each Zugabe von 500 ml Wasser wurdeA solution of 8 g of sodium in 300 ml of abs. Ethanol was mixed with 62 g of g-uanidine carbonate and 40 g of 5 '- (3-anilino-2-cyanoallyl) -E, 2'-dimethyl ^' - (methylamino) acetanilide Boiled under reflux for 20 hours. Each addition of 500 ml of water was made
der Alkohol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte α (2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-N-methyl-3'-(methylamino)-2,5-acetoxylidid wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Smp. 237°.the alcohol evaporated in vacuo. The α (2,4-diamino-5-pyrimidinyl) -N-methyl-3 '- (methylamino) -2,5-acetoxylidide which crystallized out was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from alcohol. M.p. 237 °.
Herstellung des Ausgangsmaterials:Production of the raw material:
Eine Lösung von 36 g 3,5-Diamino-p-toluylsäuremethylester in 600 ml abs. Pyridin wurde unter Rühren mit 200 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise versetzt. Nach 5 Std. Rühren bei 25° wurde der ausgefallene 3»5-Bis(acetamido)-p-toluylsäuremethylester abgesaugt, mit 300 ml Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. >260°.A solution of 36 g of 3,5-diamino-p-toluic acid methyl ester in 600 ml abs. 200 ml of acetic anhydride were added dropwise to pyridine with stirring. After stirring for 5 hours the 3 »5-bis (acetamido) -p-toluic acid methyl ester which had precipitated was at 25 ° Sucked off, washed with 300 ml of water and recrystallized from methanol. M.p.> 260 °.
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Eine Suspension von 28,8 g Natriumhydrid (5O$ige Dispersion in OeI) in 800 ml abs. Dimethylformamid wurde portionenweise mit 66 g 3,5-Bis(acetamido)-p-toluylsäuremethylester versetzt. Nach 20 Std. Rühren bei 50° wurde das Reaktionsgemisch mit Bis gekühlt. 105 g Methyljodid wurden tropfenweise dazugegeben und das Reaktionsgemisch 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum bei 60° entfernt und der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde mit 3 1 Essigester extrahiert* Die Essigesterlösung wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton an 1 kg Kieselgel chromatögraphiert, wobei der 3,5-Bis (N-methylacetamido) -p-toluylsäuremethylester vom Smp. 163-164° erhalten wurde.A suspension of 28.8 g of sodium hydride (50 $ dispersion in oil) in 800 ml of abs. 66 g of methyl 3,5-bis (acetamido) -p-toluic acid were added in portions to dimethylformamide. After stirring at 50 ° for 20 hours, the reaction mixture was cooled with bis. 105 g of methyl iodide were added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The dimethylformamide was removed in vacuo at 60 ° and the residue was treated with 500 ml of water. The precipitated product was extracted with 3 l of ethyl acetate * The ethyl acetate solution was washed with 500 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on 1 kg of silica gel with acetone, giving methyl 3,5-bis (N-methylacetamido) -p-toluic acid with a melting point of 163 ° -164 °.
Eine Suspension von 3»8 g Natriumhydrid (50$ige Dispersion in OeI) und 11,2 g Dimethylsulfon in 40 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde 3 Std. bei 50° gerührt. Nach Abkühlung auf 25° wurden 8,8 g 3*5-Bis(N-methylacetamido)-p-toluylsäuremethylester hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei 25° gerührt, mit 500 ml Eiswasser verdünnt, mit Eisessig auf pH = 7 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und mit 2 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Alkohol umkristallisiert, dabei wurde das N-Methy1-3'-(methylamino)-5'-[ (methylsulfonyl)-acetyl]-o-acetotoluidid vom Smp. 182° erhalten*A suspension of 3 »8 g sodium hydride (50% dispersion in OeI) and 11.2 g of dimethyl sulfone in 40 ml of abs. Dimethyl sulfoxide Was stirred at 50 ° for 3 hours. After cooling to 25 °, 8.8 g of 3 * 5-bis (N-methylacetamido) -p-toluic acid methyl ester were obtained added. The reaction mixture was stirred for 18 hours at 25 °, diluted with 500 ml of ice water, adjusted to pH = 7 with glacial acetic acid, Saturated with sodium chloride and extracted with 2 liters of ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed over with 200 ml of water Magnesium sulfate dried and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from alcohol N-Methy1-3 '- (methylamino) -5' - [(methylsulfonyl) acetyl] -o-acetotoluidide obtained from m.p. 182 ° *
Eine Suspension von 56g Natriumborhydrid und 116 g N-Methy1-3'-(methylamino)-5'-[ (methy!sulfonyl)-acetyl]~o-acetotoluidid in 1 1 Aethanol wurde 20 Std. bei 25° gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 2 1 Wasser versetzt und mit 9 1 Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wurde mit 1 1 Wasser gewaschen, übef Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, UmkristallisierenA suspension of 56 g sodium borohydride and 116 g N-Methy1-3 '- (methylamino) -5' - [(methy! Sulfonyl) acetyl] ~ o-acetotoluidide in 1 l of ethanol the mixture was stirred at 25 ° for 20 hours. The solvent was evaporated in vacuo, the residue with 2 liters of water are added and the mixture is extracted with 9 liters of ethyl acetate. the Acetate solution was washed with 1 l of water, over magnesium sulfate dried and evaporated in vacuo, recrystallize
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des Rückstandes aus Aethanol lieferte 5'-[l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl]-N,2'-dimethyl-^'-(methylamino)-acetanilid vom Smp. 191-192°.the residue from ethanol yielded 5 '- [1-hydroxy-2- (methylsulfonyl) ethyl] -N, 2'-dimethyl - ^' - (methylamino) acetanilide from m.p. 191-192 °.
Eine Mischung von 27 g Natriummethylat, 41 g ß-Anilinopropionitril, und 79,5 g 5'-[l-Hydroxy-2-(methylsulfonyl)-äthyl]- *r,2!-dimethyl-3l-(methylamino)-acetanilid in 350 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde 1 Std. bei 50° gerührt, darauf mit 2 1 Wasser verdünnt und mit 6 1 Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit 1 1 Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester-Methylenchlorid (1:1) an 2 kg Kieselgel chromatographiert, wobei das 5'-(3-Anilino-2-cyanoallyl)-N,2'-dimethyl-3'-(methylamino)-acetanilid als OeI erhalten wurde.A mixture of 27 g of sodium methylate, 41 g of ß-anilinopropionitrile, and 79.5 g of 5 '- [l-hydroxy-2- (methylsulfonyl) ethyl] - * r, 2 ! -dimethyl-3 l - (methylamino) acetanilide in 350 ml abs. Dimethyl sulfoxide was stirred at 50 ° for 1 hour, then diluted with 2 liters of water and extracted with 6 liters of ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with 1 l of water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on 2 kg of silica gel with ethyl acetate-methylene chloride (1: 1), the 5 '- (3-anilino-2-cyanoallyl) -N, 2'-dimethyl-3' - (methylamino) -acetanilide as an oil was obtained.
Beispiel 14
Eine Iiösung von 0,53 g Natrium in 600 ml absolutem Example 14
A solution of 0.53 g of sodium in 600 ml of absolute
Aethanol wurde mit 2,16 g Guanidinhydrochlorid und 3,95 g α-(Anilinomethylen)-4-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamino) hydrocinnamonitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, das ausgefallene 2,4-Diamino-5- ζA-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamino) benzyl/ pyrimidin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 266-267°.2.16 g of guanidine hydrochloride and 3.95 g of α- (anilinomethylene) -4-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamino) hydrocinnamonitrile were added to ethanol and the mixture was refluxed for 20 hours. The ethanol was removed under reduced pressure, the residue was taken up in water, the precipitated 2,4-diamino-5- ζA- tert-butyl-3,5-bis (dimethylamino) benzyl / pyrimidine filtered off with suction, washed with water and recrystallized from ethanol . M.p. 266-267 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
20 g 4-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzoesäure J.Org. Chem. 19_, 87-102 (1954), und 100 ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum enfernt, der Rückstand in 100 ml Aceton gelöst und diese Lösung unter Rühren in 100 ml Methanol getropft. Das G-anze wurde noch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, das Methanol wegdestilliert, der Rückstand in Benzol gelöst, die benzolische lösung mit· Natriumcarbonatlösung, dann mit20 g of 4-tert-butyl-3,5-dinitrobenzoic acid J.Org. Chem. 19_, 87-102 (1954), and 100 ml of thionyl chloride were refluxed for 2 hours. The excess thionyl chloride was removed in vacuo, the residue was dissolved in 100 ml of acetone and this solution was added dropwise to 100 ml of methanol with stirring. The gas was refluxed for a further 30 minutes, the methanol was distilled off, the residue was dissolved in benzene, the benzene solution with sodium carbonate solution, then with
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Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Each Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurde 4-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzoesäuremethy!ester vom Smp. 115-117° erhalten.Washed water until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated. Each recrystallize the residue Methanol became methyl 4-tert-butyl-3,5-dinitrobenzoate obtained from m.p. 115-117 °.
28,2 g 4-tert-Butyl-3,5-dinitrobenzoesäuremethylester, gelöst in 200 ml Methanol,wurden in Gegenwart von 2 g Palladium-Kohle 5$ unter normalem Druck und "bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Aluminiumoxyd gereinigt, wobei 3,5-Diamino-4-tert-"butyl'benzoesäuremethylester, der nach Umkristallisieren aus Benzol-Petrolaether bei 71-73° schmolz, erhalten wurde.28.2 g of 4-tert-butyl-3,5-dinitrobenzoic acid methyl ester, dissolved in 200 ml of methanol, were in the presence of 2 g of palladium-carbon $ 5 under normal pressure and "at room temperature hydrogenated. After the theoretical amount of hydrogen had been taken up, the solution was filtered off from the catalyst and evaporated. The residue was dissolved in benzene and purified over aluminum oxide, whereby 3,5-diamino-4-tert- "butyl'benzoic acid methyl ester, the after recrystallization from benzene petroleum ether at 71-73 ° melted, was obtained.
Ein G-emisch von 25 g 3,5-Diamino-4-tert-butyibenzoesäuremethylester, 50 ml Dimethylfulfat, 155 g trockenem Kaliumcarbonat und 750 ml Aceton wurde 22 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Lösung filtriert, das Aceton in Yacuum entfernt und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei 4-tert-Butyl-?-3,5-bis( dime thy lamino) benzöesäuremethylester vom Smp 80-82° erhalten wurde.A mixture of 25 g of 3,5-diamino-4-tert-butyibenzoic acid methyl ester, 50 ml dimethylfulfate, 155 g dry Potassium carbonate and 750 ml of acetone were refluxed with stirring for 22 hours. After cooling down the solution was filtered, the acetone removed in vacuo and the residue from methanol-water recrystallized, whereby 4-tert-butyl -? - 3,5-bis (dime thy lamino) methyl benzoate of melting point 80 ° -82 ° was obtained.
Eine Suspension von 2,4 g Natriumhydrid (50^ige Suspension in OeI) und 7,05 g Dimethylsulfon in 17,5 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 6,9 g 4-tert-Butyl-3,5-bis( dimethylamino)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 150 ml Eiswasser verdünnt, dieausgefallene feste Ware abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 4'-tert-Butyl-3', 5' -bis (dimethy lamino) -2- (me thy !sulfonyl)- acetophenonA suspension of 2.4 g of sodium hydride (50% Suspension in oil) and 7.05 g of dimethyl sulfone in 17.5 ml Dimethyl sulfoxide was extracted with the exclusion of moisture 2 Stirred at 50 ° for hours. 6.9 g of 4-tert-butyl-3,5-bis ( dimethylamino) benzoic acid methyl ester was added and the mixture was stirred for an hour and a half at room temperature. The solution was diluted with 150 ml of ice water, the failed solid goods sucked off, washed with water and recrystallized from methanol, 4'-tert-butyl-3 ', 5'-bis (dimethy lamino) -2- (methy! Sulfonyl) - acetophenone
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in 200 ml Aethanol wurde mit einer Lösung von 2,3 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei 20° gerührt. Nach Verdünnen mit 250 ml Eiswasser wurde der ausgefallene 4-tert-Butyl-3,5-bis (dimethylamino)-«- \(methylsulfonyl)methyl/ benzylalkohol abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Smp 202-204°.in 200 ml of ethanol was mixed with a solution of 2.3 g of sodium borohydride in 25 ml of water and 4 hours stirred at 20 °. After dilution with 250 ml of ice water, the precipitated 4-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamino) - «- \ (methylsulfonyl) methyl / benzyl alcohol filtered off with suction and recrystallized from methanol. 202-204 °.
Eine Mischung von 4,66 g 4~tert-Butyl-3,5-bis (dimethylamine)-α- ζ (methylsulfonylMethyl} benzylalkohol, 1,28 g Natriummethylat und 3,3 g ß-Anilinopropionitril in 35 ml Dimethylsulfoxyd wurde 60 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Aethanol wurde das cc-(Anilinomethylen)-4-tert-butyl-3,5-bis(dimethylamine) hydrocinnamonitril vom Smp. 150° erhalten.A mixture of 4.66 g of 4-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamine) -α- ζ (methylsulfonylMethyl} benzyl alcohol, 1.28 g of sodium methylate and 3.3 g of β-anilinopropionitrile in 35 ml of dimethyl sulfoxide was used for 60 minutes Stirred under nitrogen at room temperature. The mixture was poured into 200 ml of ice water, the precipitated oil was extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate and evaporated. The cc- (anilinomethylene) - 4-tert-butyl-3,5-bis (dimethylamine) hydrocinnamonitrile with a melting point of 150 ° was obtained.
Eine Lösung von Oy53 g Na in 60 ml absolutem Aethanol wurde mit 2,16 g G-uanidinhydrochlorid und 3,8 g cc- (Anilinomethylen) -3,4,5-tris (dimethylamino) hydrocinnamonitril versetzt und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, das ausgefallene 2,4-Diamino-5- ^3,4,5-tris (dimethylamino)benzyl^ pyrimidin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 203-204°.A solution of Oy53 g of Na in 60 ml of absolute ethanol was treated with 2.16 g of g-uanidine hydrochloride and 3.8 g of cc- (anilinomethylene) -3,4,5-tris (dimethylamino) hydrocinnamonitrile and refluxed for 20 hours. The ethanol was removed under reduced pressure, the residue was taken up in water, the precipitated 2,4-diamino-5- ^ 3,4,5-tris (dimethylamino) benzyl ^ pyrimidine filtered off with suction, washed with water and recrystallized from ethanol. 203-204 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: 27 g 4-Dimethylamino-3,5- dinitrobenzoesäuremethyl-The starting material was prepared as follows: 27 g of 4-dimethylamino-3,5-dinitrobenzoic acid methyl
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ester,(Rec. trav. chim. 22.» 68 (1954))gelöst in 300 ml Methanol, wurden in Gegenwart von 3 S Palladium-Kohle 5$ unter normalem Druck und "bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand 3,5-Diamino-4- (dimethylamino )benzoesäuremethylester, wurde als Monohydrochlorid charakterisiert. Smp.222-223°(aus Aethanol-Aether).ester, (Rec. trav. chim. 22:68 (1954)) dissolved in 300 ml of methanol, were hydrogenated in the presence of 3 S palladium-carbon for 5% under normal pressure and at room temperature. After the theoretical amount of hydrogen was absorbed the solution was filtered off from the catalyst and evaporated. The residue, 3 , 5-diamino-4- (dimethylamino) benzoic acid methyl ester, was characterized as a monohydrochloride.
Ein Gemisch von 37 g 3,5-Diamino-4-(dimethylamino) benzoesäuremethylester 113 ml Dimethylsufat 350 g trockenem Kaliumcarbonat und 14 ml Aceton wurde 18 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erhalten wurde die Lösung filtriert, das AcetonA mixture of 37 g of 3,5-diamino-4- (dimethylamino) benzoic acid methyl ester 113 ml of dimethyl sulfate 350 g of dry Potassium carbonate and 14 ml of acetone were refluxed with stirring for 18 hours. After receiving it was the solution filtered, the acetone
in Vakuum entfernt, der Rückstand in Benzol gelöst, über Aluminiumoxyd gereinigt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei 3,4,5-Tris( dimethylamino )benzoesäuremethylester vom Smp. 61-63° erhalten wurde.removed in vacuo, the residue dissolved in benzene, purified over aluminum oxide and recrystallized from methanol-water, wherein 3,4,5-tris (dimethylamino) benzoic acid methyl ester of m.p. 61-63 ° was obtained.
Eine Suspension von 4,8 g Natriumhydrid (5Gfolge Emulsion in OeI) 14,1 g Dimethylsulfon in 35 ml Dime thy 1-sulfoxyd wurde unter Stickstoff und. Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 13,2 g 3,4,5-Tris (dimethylamino)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung anderthalb Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 300 ml Eiswasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml siedendem Methanol versetzt , gekühlt und abgenutscht. Durch Umkristallisieren der festen Ware aus Essigester-Petrolaether wurde 3',4',5f-Tris(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)acetophenon vom Smp. 108° erhalten.A suspension of 4.8 g of sodium hydride (5G sequence emulsion in OeI) 14.1 g of dimethyl sulfone in 35 ml of dimethyl 1-sulfoxide was under nitrogen and. Exclusion of moisture stirred for 2 hours at 50 °. Then 13.2 g of methyl 3,4,5-tris (dimethylamino) benzoate were added and the mixture was stirred for one and a half hours at room temperature. The solution was diluted with 300 ml of ice water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate and evaporated. 30 ml of boiling methanol were added to the residue, the mixture was cooled and suction filtered. By recrystallizing the solid goods from ethyl acetate-petroleum ether, 3 ', 4', 5 f -ris (dimethylamino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone with a melting point of 108 ° was obtained.
Eine Suspension von 15 g 3'> 4', 5' -Tris (dimethylamino) 609827/1033 A suspension of 15 g of 3 '>4', 5 '-Tris (dimethylamino) 609827/1033
2-(methylsulfonyl)acetophenon in 4OO ml Aethanol wurde mit einer Lösung von 4 g Natriumborhydrid in 50 ml Wasser versetzt und 7 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 5 OQ ml Wasser wurde der ausgefallene 3, 4» 5-Tris(dimethylamino)-a- (, (methylsulfonyl)methyl^ benzylalkohol abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp 160-162°.2- (methylsulfonyl) acetophenone in 400 ml of ethanol was admixed with a solution of 4 g of sodium borohydride in 50 ml of water and stirred for 7 hours at room temperature. After dilution with 50,000 ml of water, the 3,4 »5-tris (dimethylamino ) -a- (, (methylsulfonyl) methyl ^ benzyl alcohol filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol.
Bine Mischung von 8,96 g 3, 3,4i5-Iris(dimethylamine)-a-^(methylsulfonyl)methyl^ benzylalkohol, 2,56 g Natriummethylat und 6y6 g ß-Anilinopropionitril in 70 ml Dimethylsulfoxyd wurde 50 Minuten unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 500 ml Biswasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Aethanol wurde das α-(Aniünomethylen) -3,4,5-tris (dimethylamine)hydorcinnemonitril vom Smp. 179-181° erhalten.A mixture of 8.96 g of 3, 3,4i5-Iris (dimethylamine) -a - ^ (methylsulfonyl) methyl ^ benzyl alcohol, 2.56 g of sodium methylate and 6 and 6 g of ß-anilinopropionitrile in 70 ml of dimethyl sulfoxide was added for 50 minutes under nitrogen stirred at room temperature. The mixture was poured into 500 ml of biswater, the precipitated oil was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate and evaporated. Purification of the residue over aluminum oxide with benzene and recrystallization from ethanol gave α- (aniunomethylene) -3,4,5-tris (dimethylamine) hydorcinnemonitrile with a melting point of 179-181 °.
Eine lösung von 1,22 g Natrium in 110 ml absolutem Aethanol wurde mit 5,26 g Guanidinhydrochlorid un 7,0 g α- (Aniünomethylen)-3,5 bis (dimethylamino) -4-piperidinohydrocinnamonitril versetzt und 24 Stunden unter Rückfluss- und unter Stickstoff gekocht. Da» Aethanol wurde unter vermindertem. Druck entfernt der Rückstand in Wasser aufgenommen, das ausgefallene 2,4-Diamino-5- ^ 3»5-bis (dimethylamino)-4-piperidinobenzyl) pyrimidin abgenutscht mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert* Smp. 216-218°.A solution of 1.22 g of sodium in 110 ml of absolute ethanol was treated with 5.26 g of guanidine hydrochloride and 7.0 g of α- (aniünomethylene) -3, 5 bis (dimethylamino) -4-piperidinohydrocinnamonitrile and refluxed for 24 hours boiled under nitrogen. The ethanol was reduced. Pressure removed, the residue was taken up in water, the precipitated 2,4-diamino-5- ^ 3 »5-bis (dimethylamino) -4-piperidinobenzyl) pyrimidine, filtered off with suction, washed with water and recrystallized from ethanol * mp. 216-218 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
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15145 g 3,5-Dinitro-4-pipei"idinolDerLzoesäuremeth.ylester,(Rec. trav. chim. JJ5, 68 (1954)),gelöst in 200 ml Methanol, wurden in Gegenwart von 1 g Palladium-Kohle 5f° unter normalem Druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde die Lösung vom Katalysator filtriert und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester-Petrolaether wurde der 3,5-Diamino-4-piperidinobenzosäuremethalester vom Smp. 133-134° erhalten.15 1 45 g of 3,5-dinitro-4-pipei "idinolDerLzoäuremeth.ylester, (Rec. Trav. Chim. JJ5, 68 (1954)), dissolved in 200 ml of methanol, in the presence of 1 g of palladium-charcoal 5 ° Hydrogenated under normal pressure and at room temperature, after the theoretical amount of hydrogen had been taken up, the solution was filtered off from the catalyst and evaporated .
Ein Gemisch von 42 g 3,5-Diamino-4-piperidino"benzoesäuremethylester, 75 ml Dimethylsulfat, 232,5 g trockenem Kaliumcarbonat und 1125 ml Aceton wurde 20 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erhalten wurde die Lösung filtriert, das Aceton inA mixture of 42 g of 3,5-diamino-4-piperidino "benzoic acid methyl ester, 75 ml of dimethyl sulfate, 232.5 g of dry potassium carbonate and 1125 ml of acetone was taken for 20 hours Stir and reflux. After obtaining the solution was filtered, the acetone in
Vacuum entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,5-Bis(dimethylamino)-4-piperidinobenzoesäuremethylester vom Smp 103-105° erhalten wurde.Removed vacuum and recrystallized the residue from methanol, methyl 3,5-bis (dimethylamino) -4-piperidinobenzoate of m.p. 103-105 °.
Eine Suspension von 2,9g Natriumhydrid (50$ige Emulsion in OeI) und 3,7 g Dimethylsulfon in 20 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter FeuchtigkeitsausSchluss 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurden 6,1 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-piperidinobenzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Eiswasser verdünnt, die ausgefallene Ware abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert,wobei 3',5'-Bis(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-4'-piperidinoacetophenon vom Smp. 165° erhalten wurde.A suspension of 2.9 g sodium hydride (50% Emulsion in oil) and 3.7 g of dimethyl sulfone in 20 ml of dimethyl sulfoxide was kept under the exclusion of moisture for 2 hours 50 ° stirred. 6.1 g of methyl 3,5-bis (dimethylamino) -4-piperidinobenzoate were added added and the mixture stirred for 2 hours at room temperature. The solution was diluted with 200 ml of ice water, the precipitated goods suction filtered, washed with water and extracted from methanol recrystallized, leaving 3 ', 5'-bis (dimethylamino) -2- (methylsulfonyl) -4'-piperidinoacetophenone of m.p. 165 ° was obtained.
Eine Suspenison von 8,9 g 3',5'-Bis(dimethylamino)-2-(methylsulfonyl)-4'-piperidinoacetophenon in 250 ml Aethanol wurde mit einer Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 50 mlA suspension of 8.9 g of 3 ', 5'-bis (dimethylamino) -2- (methylsulfonyl) -4'-piperidinoacetophenone in 250 ml of ethanol was with a solution of 2 g of sodium borohydride in 50 ml
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Wasser versetzt und 4 Stunden bei 20° gerührt. Nach Verdünnen mit 350 ml Eiswasser wurde der ausgefallene 3,5-Bis (dimethylamine» )-q- \ (me thylsulf onyl )me thyl} -4-piperidinobenzylalkohol abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 179-180°.Water was added and the mixture was stirred at 20 ° for 4 hours. After diluting the precipitated 3,5-bis (dimethylamine) -q- \ (methylsulfonyl) methyl} -4-piperidinobenzyl alcohol was mixed with 350 ml of ice water suction filtered and recrystallized from ethanol. M.p. 179-180 °.
Eine Mischung von 7,4 g 3,5-Bis(dimethylamino)-a- ^(methylsulfonyl)methyl/-4-piperidinolDenzylalkohol, 1,64 g Natriummethylat und 4,4 g ß-Anilinopropionitril in 40 ml Dimethylsulfoxyd wurde 2 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml Wasser gegossen, das ausgefallene Produkt mit Essigester extrahiert, die Essigesterlö'sung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Patrolaether wurde α- (Anilinomethylen)-3,5-bis (dimethylamine) -4-piperidinohydrocinnamonitril vom Smp. 200-202° erhalten.A mixture of 7.4 g of 3,5-bis (dimethylamino) -a- ^ (methylsulfonyl) methyl / -4-piperidinol-benzyl alcohol, 1.64 g Sodium methylate and 4.4 g of ß-anilinopropionitrile in 40 ml Dimethyl sulfoxide was stirred for 2 hours at 50 ° under nitrogen. The mixture was poured into 250 ml of water, the precipitated product extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. By purifying the residue over aluminum oxide with benzene and recrystallizing from ethyl acetate patrol ether became α- (anilinomethylene) -3,5-bis (dimethylamine) -4-piperidinohydrocinnamonitrile obtained from m.p. 200-202 °.
Eine lösung von 0,85 g Natrium in 55 ml absolutem Aethanol wurde mit 3,4 g Öuanidinhydrochlorid und 3,8 g α- (Anilinamethylen)-4-chlor-3,5-bis (methylamino) hydro cinnamonitril versetzt und 24 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, Der Rückstand in Wasser aufgenommen, das ausgefallene 2,4-Diamino-5- ^4-chlor-3,5—bis(methylamino) benzyl^ pyrimidin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert Smp. 230°.A solution of 0.85 g of sodium in 55 ml of absolute ethanol was mixed with 3.4 g of ouanidine hydrochloride and 3.8 g α- (anilinamethylene) -4-chloro-3,5-bis (methylamino) hydro cinnamonitrile added and refluxed for 24 hours under nitrogen. The ethanol was reduced under Pressure removed, the residue taken up in water, the precipitated 2,4-diamino-5- ^ 4-chloro-3,5-bis (methylamino) benzyl ^ pyrimidine suction filtered, washed with water and off Recrystallized ethanol, mp 230 °.
Das Ausgangsmaterial wurde "wie folgt hergestellt:The starting material was "prepared as follows:
16 g 3,5-Diamino-4-chlorobenzoesäuremethylester wurden in 100 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 40 ml16 g of 3,5-diamino-4-chlorobenzoic acid methyl ester were dissolved in 100 ml of dry pyridine and with 40 ml
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Acetanhydrid versetzt. Nach zwei Stunden stehen bei Zimmertemperatur und weitere zwei Stunden im Kühlschrank wurde der ausgefallene 3,5-Diacetamido-4-chlorbenzoesäuremethylester abgenutscht mit Essigester gewaschen, und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 282?.Acetic anhydride added. After two hours stand at room temperature and another two hours in the refrigerator the precipitated 3,5-diacetamido-4-chlorobenzoic acid methyl ester filtered off with suction, washed with ethyl acetate, and recrystallized from ethanol. M.p. 282 ?.
Zu einer Suspension von 4,4 g Natriumhydrid (5O?£ige Suspension in OeI) in 80 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 21,7 g 3,5-Diacetamido-4-chlorbenzosäuremethylester in 240 ml Dimethylformamid bei Zimmertemperatur zugetropft. Nach einer Stunde wurden 65,1 g Methyliodid tropfenweise zugegeben und das Ganze 48 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene Produkt mit Essigester extrahiert, und die Essigesterlösung eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und über Aluminiumoxyd gereinigt, wobei 4-Chlor-3,5-bis-(iT-methylacetamido) benzoesäuremethylester erhalten wurde,der nach Umkristallisieren aus Essigester-Petrolaether bei 162-164° schmolz.To a suspension of 4.4 g of sodium hydride (50? Suspension in oil) in 80 ml of dimethylformamide was a solution of 21.7 g of 3,5-diacetamido-4-chlorobenzoic acid methyl ester added dropwise in 240 ml of dimethylformamide at room temperature. After one hour, 65.1 g of methyl iodide were added dropwise added and the whole thing stirred for a further 48 hours at room temperature. The reaction mixture was 1000 ml Diluted water, the precipitated product extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was evaporated. Of the The residue was dissolved in ethyl acetate and purified over aluminum oxide, 4-chloro-3,5-bis- (iT-methylacetamido) methyl benzoate was obtained which, after recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether, melted at 162-164 °.
Eine Suspension von 3,8 g Natriumhydrid (50$ige Suspension in OeI) und 11,2 g Dimethylsulfon in 40 ml Dimethylsulfoxyd wurde 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei 50° gerührt. Darauf wurden 9,4 g 4-Chlor-3,5-bis (N-methylacetamido)benzoesäuremethylester hinzugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 80° gerührt. Die Lösung wurde mit 200 ml Eiswasser verdünnt, die ausgefallene Ware mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Aluminiumoxyd gereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei das 4'-0η1θΓ-3',5'-bis (methylamino) -2- (methylsulfonyl)acetophenon vom Smp. 165-167° erhalten wurde.A suspension of 3.8 g of sodium hydride (50% Suspension in oil) and 11.2 g of dimethyl sulfone in 40 ml Dimethyl sulfoxide was 2 hours with exclusion of moisture stirred at 50 °. 9.4 g of 4-chloro-3,5-bis (N-methylacetamido) benzoic acid methyl ester were then added and the mixture was stirred at 80 ° for 3 hours. The solution was diluted with 200 ml of ice water, the precipitated goods extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution purified over aluminum oxide, evaporated and the residue removed Recrystallized methanol, the 4'-0η1θΓ-3 ', 5'-bis (methylamino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone of m.p. 165-167 ° was obtained.
Eine Suspension von 1,4 g 4l-Chlor-3l,5'-bis(methyl-609827/1033 A suspension of 1.4 g of 4-chloro-l l 3, 5'-bis (methyl-609827/1033
amino )-2-(methylsulf onyl)acetophenon in 50 ml Aethnaol wurde mit einer lösung von 0,40 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei 20° gerührt. Der Aethanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 100 ml Eiswasser behandelt, der unlösliche 4-Chlor-3,5-bis (methylamino) -α- ζ (methylsulf onyl )methyl / benzylakohol abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 180-182°.amino) -2- (methylsulfonyl) acetophenone in 50 ml of ethanol was treated with a solution of 0.40 g of sodium borohydride in 10 ml of water and stirred for 4 hours at 20 °. The ethanol was removed under reduced pressure, the residue treated with 100 ml of ice water, the insoluble 4-chloro-3,5-bis (methylamino) -α- ζ (methylsulfonyl) methyl / benzyl alcohol filtered off with suction and recrystallized from ethanol. 180-182 °.
Eine Mischung von 13,2 g^4-Chlor-3,5-bis (methylamido)-α- ^.(methylsulfonyl)methyl} benzylalkohol, 3,6 g Natriummethylat und 9,6 g ß-AniIinopropionitril in 80 ml Dimethylsulfoxyd wurde 5 Stunden unter Stickstoff bei 50° gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petrolaether wurde das a-(Anilinomethylen)-4-Chlor-3,5-bis(methylamino)hydrocinnamonitril vom Smp 142-147° erhalten.A mixture of 13.2 g ^ 4-chloro-3,5-bis (methylamido) -α- ^. (methylsulfonyl) methyl} benzyl alcohol, 3.6 g sodium methylate and 9.6 g of ß-AniIinopropionitril in 80 ml of dimethyl sulfoxide was stirred for 5 hours under nitrogen at 50 °. The mixture was poured into 200 ml of ice water, the precipitated Oil extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. By cleaning the residue over aluminum oxide with benzene and recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether became α- (anilinomethylene) -4-chloro-3,5-bis (methylamino) hydrocinnamonitrile obtained from m.p. 142-147 °.
Eine lösung von 0,33 g Natrium in 30 ml absolutem Aethanol wurde mit 1,43 g Gu_anidinhydrochlorid und 2,2 g 41 - (3-Anilino-2-cyanoalkyl) -2 ·, 4' -bis (dime thylamino ) -N-methylacetanilid versetzt und 24 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluss gekocht. Der Aethanol wurde unter ver* mindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser aufgenommen das ausgefallene a-(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)-21,6'-bis (dimethylamine)-N-methylacetotolu±did abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristalüsiert. Smp. 267°.A solution of 0.33 g of sodium in 30 ml of absolute ethanol was mixed with 1.43 g of guanidine hydrochloride and 2.2 g of 41 - (3-anilino-2-cyanoalkyl) -2 ·, 4 '-bis (dimethylamino) -N -methylacetanilid added and refluxed for 24 hours under nitrogen. The ethanol was removed under reduced pressure, the residue taken up in water, the precipitated a- (2,4-diamino-5-pyrimidinyl) -2 1 , 6'-bis (dimethylamine) -N-methylacetotolu ± did suction filtered with Washed water and recrystallized from methanol. M.p. 267 °.
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Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Eine Suspension von 10 g 4-(Methylamino)-3,5-dinitrobenzoesäuremethylester in 50 ml Acetanhydrid wurde mit 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure "behandelt. Nach kurzer Zeit löste sich die feste Ware vollständig und nach 30 Minuten "begann das Reaktionsprodukt zu kristallisieren. Es wurde abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Der 4- (N-Methy !acetamido) -3,5-dinitrobenzoesäuremethylester schmolz bei 156-157°.A suspension of 10 g of 4- (methylamino) -3,5-dinitrobenzoic acid methyl ester in 50 ml of acetic anhydride was treated with 3 drops of concentrated sulfuric acid The solid material dissolved completely in a short time and after 30 minutes the reaction product began to crystallize. It was suction filtered and recrystallized from methanol. The methyl 4- (N-methyl acetamido) -3,5-dinitrobenzoate melted at 156-157 °.
9,7 g 4-(N-Methylacetamido)-3,5-dinitrobenzoesäuremethylester in 100 ml Methanol wurden in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle 5f° unter normalem Druck und "bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der Theorie an Wasserstoff wurde die Lösung vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei der 3,5-Diamino-4-(N-methylacetamido)benzoesäuremethylester vom Smp. 221-222° erhalten wurde.9.7 g of 4- (N-methylacetamido) -3,5-dinitrobenzoic acid methyl ester in 100 ml of methanol were hydrogenated in the presence of 1 g of palladium carbon at 5 ° C. under normal pressure and at room temperature. After the theory of hydrogen had been taken up, the solution was removed from the catalyst The residue was recrystallized from methanol, giving methyl 3,5-diamino-4- (N-methylacetamido) benzoate with a melting point of 221-222 °.
Ein Gemisch von 50 g 3,5-Mamino-4-(N-methylacetamido) benzoesäuremethylester 720 g trockenem Natriumcarbonat, 1 500 ml Aceton und 212 g Dimethylsulfat wurde 24 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erhalten wurde die Lösung filtriert, dasA mixture of 50 g of 3,5-Mamino-4- (N-methylacetamido) methyl benzoate 720 g of dry sodium carbonate, 1,500 ml of acetone and 212 g of dimethyl sulfate was added for 24 hours boiled with stirring and under reflux. After obtaining, the solution was filtered, the
Aceton in Vakuum eingedampft und aus dem Rückstand durch Kochen mit hochsiedendem Petrolaether der 3,5-Bis(dimethylamino)-4-(N-methylacetamido)benzoesäuremethylester vom Smp 120° extrahiert.Acetone evaporated in vacuo and the methyl 3,5-bis (dimethylamino) -4- (N-methylacetamido) benzoate from the residue by boiling with high-boiling petroleum ether extracted from the mp 120 °.
Eine Suspension von 0,77 g Natriumhydrid (50^ige Suspension in OeI) und 2,28 g Dimethyl-Sulfon in 28 ml Dimethylsulfoxyd wurde unter !Feuchtigkeitsausschluss und unter Stickstoff 2 Stunden bei 50° gerührt. Darauf wurdenA suspension of 0.77 g of sodium hydride (50% suspension in oil) and 2.28 g of dimethyl sulfone in 28 ml Dimethyl sulfoxide was stirred for 2 hours at 50 ° with exclusion of moisture and under nitrogen. On that were
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2 g 3,5-Bis(dimethy!amino)-4-(N-methy!acetamido)benzoesäuremethylester zugegeben, die Mischung kurz auf 70° erwärmt und ohne Heizung noch zwei Stunden gerührt. Die lösung wurde mit 100 ml Eiswasser verdünnt mit 100 ml tiefsiedendem Petrolaether gewaschen, das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Reinigen des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petrolaether wurde das 2',6·-Bis(dimethylamino)-N-methyl-41- \ (methylsulfonyl)acetyl/ acetanilid vom Smp. 130° erhalten.2 g of 3,5-bis (dimethy! Amino) -4- (N-methy! Acetamido) benzoic acid methyl ester were added, the mixture was heated briefly to 70 ° and stirred for a further two hours without heating. The solution was diluted with 100 ml of ice water, washed with 100 ml of low-boiling petroleum ether, the reaction product was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate and evaporated. After the residue was purified over aluminum oxide with benzene and recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether, the 2 ', 6 · -bis (dimethylamino) -N-methyl-4 1 - \ (methylsulfonyl) acetyl / acetanilide with a melting point of 130 ° was obtained.
Eine Suspension von 1,4 g 2',6'-Bis(dimethylamino)-N-methyl-41-((methylsulfonyl)acetyl) acetanilid in 50 ml Aethanol wurde mit einer Lösung von 0,4 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Aethanol wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt, das ausgefallene 2',6'-Bis (dimethylamino)-4 \l-hydroxy-2-(methylsulfonyl)aethyl/ -N-methylacetanilid abgenutscht und aus Essigester-Petrolaether umkristallisiert. Smp. 120°.A suspension of 1.4 g of 2 ', 6'-bis (dimethylamino) -N-methyl-4 1 - ((methylsulfonyl) acetyl) acetanilide in 50 ml of ethanol was mixed with a solution of 0.4 g of sodium borohydride in 10 ml of water added and stirred for 4 hours at room temperature. The ethanol was removed in vacuo, the residue treated with water, the precipitated 2 ', 6'-bis (dimethylamino) -4 \ l-hydroxy-2- (methylsulfonyl) ethyl / -N-methylacetanilide suction filtered and recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether . M.p. 120 °.
Eine Mischung von 1,23 g Natriummethylat, 5,31 g 2 ·, 6 '-Bis (dimethylamine)-4' - (l-hydroxy-2- (methylsulfonyl) aethyl/ -N-methylacetanilid und 3,3 g ß-Anilinoproionitril in 40 ml Dirnethylsulfoxyd wurde 5 Stunden unter Sitckstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen, das ausgefallene OeI mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes über Aluminiumoxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Essigester-Petrolaether wurde das 4'-(3-Anilino-2-cyanoalkyl)-2',6'-bis(dimethylamino)-N-methylacetanilid vom Smp. 190-200° erhalten.A mixture of 1.23 g sodium methylate, 5.31 g 2 ·, 6 '-Bis (dimethylamine) -4' - (l-hydroxy-2- (methylsulfonyl) ethyl / -N-methylacetanilide and 3.3 g ß-anilinoproionitrile in 40 ml of dirnethyl sulfoxide was under plastic for 5 hours stirred at room temperature. The mixture was poured into 200 ml of ice water, the precipitated oil with ethyl acetate extracted, the ethyl acetate solution dried over sodium sulfate and evaporated. After purifying the residue The 4 '- (3-anilino-2-cyanoalkyl) -2', 6'-bis (dimethylamino) -N-methylacetanilide was obtained from aluminum oxide with benzene and recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether obtained from m.p. 190-200 °.
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Zu einer Lösung von 0,2 g Natrium in IO ml absolutem Methanol wurden 4,6 g 3,5-Bis (dimethylamino)-4-piperidinobenzaldehyd und 17 g ß-Methoxypropionitril gegeben und das Ganze 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wurde eine Lösung von 1,23 g Natrium und 5,15 g Guanidin-hydrochlorid hergestellt, filtriert und zu dem Reaktionsgemisch, gegeben. Danach wurde 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei ungefähr die Hälfte des Methanols abdestilliert wurde. Nach dem Erhalten wurde das ausgefallene 2,4-Diamino-5- (*3,5-bis (dimethylamine) -4-piperidinobenzyl) pyrimidin abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 216-218°.To a solution of 0.2 g of sodium in 10 ml of absolute Methanol was 4.6 g of 3,5-bis (dimethylamino) -4-piperidinobenzaldehyde and 17 g of ß-methoxypropionitrile and the whole Boiled under reflux for 3 hours. A solution of 1.23 g of sodium and 5.15 g of guanidine hydrochloride was then prepared, filtered and added to the reaction mixture. After that it was Boiled under reflux for 24 hours, taking about half the methanol was distilled off. After receiving the precipitated 2,4-diamino-5- (* 3,5-bis (dimethylamine) -4-piperidinobenzyl) pyrimidine suction filtered, washed with water and recrystallized from ethanol. M.p. 216-218 °.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:The starting material was prepared as follows:
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml absolutem Tetrahydofuran wurde eine Lösung von 25 g 3,5-Bis-(dimethylamino)-4-piperidinobenzoesäuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und das Ganze 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erhalten wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid vorsichtig mit 100 ml Essigester dann mit 3 ml Wasser zersetzt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, das ölige Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert und die Essigesterlösung getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petrolaether erhielt man 3,5-Bis (dimethylamino-4-piperidinobenzylalk:ohol vom Smp. 90-92°.A solution of 25 g of methyl 3,5-bis (dimethylamino) -4-piperidinobenzoate was added to a solution of lithium aluminum hydride in 300 ml of absolute tetrahydrofuran in 150 ml of absolute tetrahydrofuran was added dropwise and the whole was refluxed for 3 hours. After receiving it, that became Excess lithium aluminum hydride is carefully decomposed with 100 ml of ethyl acetate then with 3 ml of water and the solution to Evaporated dry. The residue was taken up in water, and the oily reaction product was extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate solution dried and evaporated. After recrystallization from high-boiling petroleum ether, 3,5-bis was obtained (dimethylamino-4-piperidinobenzylalk: ohol of m.p. 90-92 °.
12,9 g 3,5-Bis(dimethylamino)-4-piperidinobenzy!alkohol, 17,1 g aktiviertes Mangandioxyd und 80 ml Chloroform wurden zusammen gegeben und 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Mangandioxyd wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und das Chloroform eingedampft. Nach Reinigen über Aluminium-12.9 g of 3,5-bis (dimethylamino) -4-piperidinobenzy! Alcohol, 17.1 g of activated manganese dioxide and 80 ml of chloroform were added together and stirred for 48 hours at room temperature. The manganese dioxide was filtered off, washed with chloroform and the chloroform evaporated. After cleaning over aluminum
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oxyd mit Benzol und Umkristallisieren aus Aethanol erhielt man 3»5-Bis (dimethylamino) -4-piperidino"benzaldehyd vom Smp. H4-1160.oxide with benzene and recrystallization from ethanol gave 3 »5-bis (dimethylamino) -4-piperidino" benzaldehyde of melting point H4-116 0 .
Eine Tablette kann folgende Zusammensetzung auf-■weisen A tablet can have the following composition
2,4-Diamino-5- < 4-chlor-3-2,4-diamino-5- <4-chloro-3-
(dimethylamino)-5-(methylamino)(dimethylamino) -5- (methylamino)
Tpenzyl^ pyrimidin 60 mgTpenzyl ^ pyrimidine 60 mg
SuIfamethoxazol 225 mgSuIfamethoxazole 225 mg
Maisstärke 100 mgCorn starch 100 mg
Talkum 15 mgTalc 15 mg
Magnesiumstearat 5 mgMagnesium stearate 5 mg
Milchzucker 233 mgMilk sugar 233 mg
Gelatine 12 mgGelatin 12 mg
Total 650 mgTotal 650 mg
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Claims (1)
in der R und R unabhängig voneinander Amino,12th
in which R and R are independently amino,
und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man-optionally C, --Aitkjrl-substituted pyrrolo, pyrrolidino, piperidino, -IiHR 5 , -N (R 5 ) 2 , -NHR 4 , -F (R 5 , R 4 ), -ITR 5 GOOR 5 , -NHCOOR 5 , -NHCONHR 5 , -NHCONH 9 , or -N (NO) R 5 ; R? 0 χ _.-alkyl or C 2. -Alkenyl, R 4 acyl; Z is hydrogen, chlorine, bromine, pyrrolo, pyrrolidino, piperidino, morpholino or a radical R, OR, or N (R ^) _; A denotes an oxygen atom bonded to one of the ring nitrogen atoms and η denotes 0 or 1,
and their salts, characterized in that one-
Γη/Γη /
b) eine Verbindung der FormelR and Z mean the same as above, reacted with guanidine, or
b) a compound of the formula
in die Aminogruppe ader eine Gruppe -KBR umwandelt, oderto be able to part,
into the amino group or a group -KBR converts, or
3 _wcτ?3^ f _msfit _N(R5 fip), -HR5COOR5,Amino, optionally C_ ^ -Alky! -Substituted pyrrolo, pyrrolidino, piperidino,
3 _ w cτ? 3 ^ f _ ms fi t _N (R 5 f ip), -HR 5 COOR 5 ,
Z Wasserstoff, Chlor, Brom, Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperidino, Morphoüno oder einen Rest
R5, OR oder H(R5)2j A ein an eines der Ringstickst off atome gebundenes Sauerstoffatom und η 0 oder 1 bedeuten,
und deren Salze.-HHCOOR 5 , -HHCOHHR 5 , -HHCOHH 0 , or -H (HO) R 5 ; Br C 1 -alkyl or Cg.-alfcenyl, R 1 -acyl;
Z is hydrogen, chlorine, bromine, pyrrolo, pyrrolidino, piperidino, morphoüno or a radical
R 5 , OR or H (R 5 ) 2 j A is an oxygen atom bonded to one of the ring nitrogen atoms and η is 0 or 1,
and their salts.
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