DE2549889A1

DE2549889A1 - 3,4-dihydrocarbostyril-derivate

Info

Publication number: DE2549889A1
Application number: DE19752549889
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Nakagawa; Hiroaki Oka; Minoru Uchida
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1975-11-06
Publication date: 1976-05-20
Also published as: NL7513098A; GB1505899A; AR215578A1; AT349020B; NO145238C; NO145238B; SE428015B; FR2290207A1; FR2290207B1; DE2549889C2; SE7512498L; AU8647675A; CH618430A5; DK144697C; CH624673A5; FI753097A; NL181107B; FI58329C; ES442455A1; FR2303801A1

Description

5 4 9 8 S 9

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo / Japan

3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate. Insbesondere betrifft die Erfindung neue 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-substituierte 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, die eine ß-adrenergische, nervenblockierende
Aktivität und hypotensive Aktivität aufweisen, und die als
Arznei bei Angina oectoris, irregulärem Puls, Hypertension
usw. anzuwenden sind.

Es ist bekannt, dass gewisse Carbostyril-Derivate eine pharmakologische Aktivität aufweisen. Verbindungen dieser Art sind
in den japanischen Patentpublicationen Nr. 1182/1967 und

009821/09R2

38789/1971 und in Chemical Abstracts, Vol. 62, ab, 212e (1965) usw. beschrieben. In den genannten Literaturstellen ist jedoch nicht beschrieben, dass die Verbindungen mit einer 3-substituierten Aminopropoxi-Gruppe in 5-,6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyril-Restes eine ausgezeichnete blockierende Aktivität auf ß-adrenergische Nerven zeigen. In der BE-PS 794 669 sind 3,4--Dihydrccarbostyril-Derivate der Formel

O - CH₂CH - CH₂N

^R
R¹

—o

1
beschrieben, in der R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-Rest oder einen

2 Alkenyl-Rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder einen Acyl-Rest der Formel -COR , in der R einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder 3,4,5-Trimethoxiphenyl-Rest und R' und R¹' dieselbe oder verschiedene Bedeutung und jeweils Wasserstoff, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl- oder Cycloalkyl-Rest oder, wenn R¹ und R¹' zusammen mit einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ein weiteres zusätzliches Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom als Ringglied enthalten, und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze, unter der Voraus-

Setzung, dass, wenn die Substitution in 5-Stellung in R und

2
R Wasserstof, R' und R¹' nicht gleichzeitig Wasserstoff und einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ist. Die erfindungsgemässen 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate

£09821/09 82

sind eines der metabolischen Produkte von Verbindungen der oben genannten belgischen Patentschrift und entsprechen der allgemeinen Formel

OCH₀CHCH₀NHR
²I ²

R bedeutet einen Alkyl-Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen

wobei deren ß-adrenergische nervenblockierende Aktivität niederer ist als diejenige der Verbindungen entsprechend der genannten belgischen Patentschrift, wobei jedoch deren hypotensive Aktivität höher ist.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden neue 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I

OH

CH₂CHCH₂NHR₂

(D

geschaffen, in der R.. Wasserstoff, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyl-Rest und R₀

it

einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Alkyl-Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Formel (I) umfassen den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, sec.-Butyl-,

-A-

'? -S A 9 8 8

tert.-Butyl-,Rest usw. Die Aralkyl-Reste umfassen den Benzyl-, Phenyläthyl-Rest usw.

Die 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzen eines 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivats der allgemeinen Formel III

?H (III)

in der R¹ ₁ einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Äralkyl-.Rest bedeutet, mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel IV

CH₂-CHCH₂X (IV)

hergestellt werden, in der X ein Halogen ist, und wobei das entstehende Produkt mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel V

R₉-NH₂ (V)

umgesetzt wird, wobei R₂ die oben genannte Bedeutung hat, und wobei gegebenenfalls das erhaltene Produkt reduziert wird.

Die 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel III, die als Ausgangsmaterialien erfindungsgemäss verwendet werden können, sind neue Verbindungen und können beispielsweise

-5-G 0 Π Π 2 1 / Π °. R 2

durch folgende Synthese erhalten werden:

2¹S 4 9 8 8 9

OH

(X)

Nitrieren

^?0

(IX)

Reduzieren

Oxidieren

(VII)

Reduzieren

Alkylieren oder Aralkylieren

(VI)

in der R¹.. die oben genannte Bedeutung aufweist.

e 0 9 8 2 1 / 0 9 Ρ

Das bekannte 8-Hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel (X) wird zuerst mit einem nitrierenden Agens, wie einem Gemisch aus konzentrierter Salpetersäure, Salpetersäureanhydrid oder rauchender Salpetersäure und Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure umgesetzt, um das 8-Hydroxi-5-nitro-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel (IX) herzustellen. Die Verbindung der Formel (IX) wird dann mit einem reduzierenden Agens, wie einem Gemisch von Zinn(II)-chlorid, Eisen oder Zink und Salzsäure oder Schwefelsäure umgesetzt oder in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Kohlenstoff₍ hydriert und auf diese Weise 8-Hydroxi-5-amino-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel (VIII) hergestellt. Die Verbindung der Formel (VIII) wird dann mit einem oxidierenden Agens, wie Eisen-(III)-chlorid, Chromsäure, einem Chromat, K₃CrO₇ + H₃SO₄, KMnO₄ + H-O oder MnO₂ + HpSO₄ umgesetzt und man erhält dabei 5 , 8-D10X0-3,4,5,8-tetrahydrocarbostyril der allgemeinen Formel (VII). Die Verbindung der Formel (VII) wird anschliessend mit einem reduzierenden Agens, wie Schwefeldioxid oder Natriumbisulf id oder Zink und Essigsäure umgesetzt, wobei man 5,8-Dihydroxi-3,4-dihydrocarbostyril der allgemeinen Formel (VI) erhält. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird anschliessend mit einem alkylierenden Agens, wie Methyliodid oder Dimethylsulfat,oder mit einem aralkylierenden Agens, wie Benzylchlorid, umgesetzt, um die Hydroxi-Gruppe in 8-Stellung zu alkylieren oder zu aralkylieren. Das Alkylieren oder Aralkylieren findet üblicherweise in 8-Stellung ausschliesslich statt, kann jedoch auch in 5- und 8-Stellung eintreten. Auf diese Weise werden die 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (III) als Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemässen Verbindungen erhalten.

-T-

Erfindungsgemäss werden die 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (III) mit einem Epihalogenhydrin der Formel (IV) umgesetzt und das erhaltene Produkt mit einem Alkylamin der Formel (V) umgesetzt.

Die Umsetzung von 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivaten der Formel (III) mit dem Epihalogenhydrin der Formel (IV), die der erste Schritt im erfindungsgemässen Verfahren ist, kann in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Als basische Verbindung eignen sich Alkalimetalle, wie metallisches Natrium oder metallisches Kalium und Hydroxide und Carbonate derselben, sowie Amin-Verbindungen, wie Pyridin oder Piperidin. Die Umsetzung kann entweder in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, Äther, wie Diäthyläther und Dioxan, und aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol, Toluol und Xylol,lassen sich ebenfalls verwenden. Unter diesen Lösungsmitteln werden Methanol und Äthanol bevorzugt. Bei der Umsetzung kann das Epihalogenhydrin der Formel (IV) in einer Menge von 1 Mol pro Mol des 3,4-Dihydrocarbostyrils der Formel (III) bis zu einem grossen Überschuss verwendet werden, vorzugsweise wird es in einer Menge von 5 bis 1o Mol pro Mol des 3,4-Dihydrocarbostyrils der Formel (III) verwendet. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von ο bis 15o C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 5o bis 1oo°C durchgeführt werden.

Bei der oben genannten Umsetzung in der ersten Verfahrensstufe werden 5-(2',3'-Epoxi)propoxi-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate (II¹) oder 5-(3'-Halogen-2'-hydroxi)propoxi-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate (II¹¹) der allgemeinen Formel (II)

c η ο ο τ ι / 0 Π Π 2

(ID

in der R'* einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Äralkyl-Rest und Y-CH-CH₉ oder -CHCH₉X, in der

^CT OH ^z

X die oben genannte Bedeutung hat, als Zwischenprodukt erhalten. Gewöhnlich wird ein Gemisch der oben genannten Verbindungen (II¹) ud (II¹¹) hergestellt. Vorwiegend wird die Verbindung (II¹) hergestellt, wenn die Umsetzung in Gegenwart von stark basischen Verbindungen, wie Alkalimetallen oder Alkalimetallhydroxiden, durchgeführt wird und die Verbindung (II¹¹) wird vorwiegend dann erhalten, wenn die Umsetzung in Gegenwart von schwach alkalischen Verbindungen, wie organischen Basen, insbesondere Piperidin, erhalten und wenn das Epihalohydrin im Überschuss verwendet wird.

Diese Produkte können voneinander nach üblichen Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, vorzugsweise werden sie durch Säulenchromatografie aufgetrennt, wobei eine Säule verwendet wird, die mit aktivem Aluminiumoxid, Silicagel oder ähnlichem gefüllt ist. Beide Verbindungen können in die erfindungsgemässen Verbindungen umgewandelt werden, indem sie mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel (V),wie nachfolgend beschrieben, umgesetzt werden. Unbeachtet des Verhältnisses der Verbindung (II') zur Verbindung (II*') im Gemisch, ergibt die Umsetzung des Gemisches mit Alkylamin die erfindungsgemässen Verbindungen und unerwünschte Nebenreaktionen, wie beispielsweise die Bildung

6 0 9 8 21/0082

von Nebenprodukten oder eine Verminderung in der Ausbeute tritt nicht ein. Deshalb ist es nicht notwendig, die oben genannten zwei Verbindungen (II¹) und (II¹¹) vor der Umsetzung mit dem Alkylamin der Formel (V) zu isolieren.

Die Umsetzung der oben genannten Zwischenprodukte mit dem Alkylamin der Formel (V) als zweitem Verfahrensschritt kann mit oder ohne Isolieren der Zwischenprodukte aus der Umsetzung in der ersten Verfahrensstufe durchgeführt werden. Die Umsetzung gemäss dem zweiten Verfahrensschritt kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei das Alkylamin der Formel (V), das als Reagenz verwendet wird, ebenfalls als Lösungsmittel dienen kann. Als Lösungsmittel können niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, Äther, wie Dioxan und Tetrahydroforan, und aromatische Kohlenwasserstoffe,wie Benzol und Toluol, verwendet werden. Unter diesen Lösungsmitteln sind Methanol und Äthanol bevorzugt. Die Menge an Alkylamin der Formel (V), die bei der Umsetzung verwendet werden, kann in grossem Überschuss im Hinblick auf die oben genannten Zwischenprodukte verwendet werden, doch wird das Alkylamin vorzugsweise in einer Menge ναι 6 bis 8 Mol pro Mol der Zwischenprodukte verwendet. Die Umsetzung verläuft ohne Erhitzen, vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei einer Temperatur in der Nähe der Rückflusstemperatur (vorzugsweise von 5o bis 8o C) durchgeführt.

Durch die bereits erwähnte Umsetzung werden die erfindungsgemässen 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der Formel (I) erhalten. Diese Verbindungen lassen sich in ein nicht-toxisches, wasserlösliches Säureädditionssalz derselben durch Lösen der Verbindungen in Aceton und Zufügen einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff oder einer organischen Säure, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder

6 0 9 8 2 1/008 2

Ascorbinsäure überführen.

Sofern die Herstellung von 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril-Derivaten verlangt wird, werden die erhaltenen 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-aralkoxi-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate reduziert. Im Falle von 5- (3'-Alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-alkoxi-3,4-dihydrocarbostyril wird die Entalkylierung durch Rühren der Verbindung in Gegenwart eines Überschusses an HX (wobei X Halogen ist) bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Reduktion wird vorteilhaft durch Hydrieren der Verbindungen in Gegenwart eines bekannten Katalysators zum Hydrieren durchgeführt. Als Katalysator zum Hydrieren kann Palladiumschwarz, Palladium-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Platin-Dioxid usw. verwendet werden.

Die Umsetzung verläuft vorteilhaft in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann Wasser, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol und Essigsäure verwendet werden. Die Umsetzung kann auch bei einer Temperatur von ο bis loo C unter Atmosphärendruck, vorteilhaft bei einer Temperatur von 2o bis 5o°C unter Atmosphärendruck durchgeführt werden. Auf diese Weise können auch die gewünschten 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxi) propoxi-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyrile leicht hergestellt werden.

Diese Verbindungen können in nicht-toxische, wasserlösliche Säureadditionssalze derselben überführt werden, indem die Verbindungen in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, unter Zufügen einer anorgansichen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoff,oder einer organischen Säure,

wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Arcorbinsäure, gelöst werden. Die 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate, die so erhalten wurden, können alkyliert oder aralkyliert werden, wobei gegebenenfalls die entsprechenden 5-(3'-Alkylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-alkoxi- oder -aralkoxi-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate entstehen. Auch kann die oben genannte Entalkylierung oder Entaralkylierung durchgeführt werden für 5-(2¹,3'-Epoxi)propoxi-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate (II¹) oder 5-(3'-Halogen-2'-hydroxi)propoxi-3,4-dihydrocarbostyril-Derivate (II¹¹).

Wie bereits beschrieben,sind die erfindungsgemässen 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel (I) und deren Säure additionssalze neue Verbindungen, die ß-adrenergische nervenblockierende Aktivität und eine hypotensive Aktivität aufweisen, und die als Arnzeimittel für Angina pectoris, irregulären Puls und Hypertension geeignet sind.

Beispielsweise wird die antagonistische Aktivität gegen Isoproterinol (als Indikation ß-adrenergischer, nervenblockierender Aktivität) der erfindungsgemässen 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate gemäss einer Methode gemessen, die in "J.Pharmacol. Exp. Therap.",Vol. 175, S. 157 (197o) von R.D. Robson und H.R. Kaplan wie folgt beschrieben ist:

Hunde (Bastarde) beiderlei Geschlechts, die 9,7 bis 19,ο kg wiegen, werden mit Pentobarbital-Natrium (3o mg/kg, i.V.) anästhesiert und auf dem Rücken fixiert. Die Anästhesie wird durch kontinuierliche, intravenöse Infusion von Pentobarbital-Natrium mit einer Zugabe von 4 mg/kg/h beibehalten.

-12-

609321 /0982

Der arterielle Blutdruck wird an der linken Oberschenkelarterie mit einem Drucküberträger gemessen (Nihon Kohden,RP-3). Die linke Oberschenkelvene wird für die intravenöse Injektion von Arzneimitteln kannuliert. Die Herzgeschwindigkeit wird mit einem Tachometer gemessen (San-ei, Typ 213o), die durch die R-Welle des EKG (Graphitlinie II) ausgedrückt ist. Der Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit werden gleichzeitig durch einen Tinte-Schreib-Recorder aufgezeichnet (San-ei,Typ 145).

Die Testarzneimittel werden kumulativ in Intervallen von 1o Minuten injiziert, nachdem ein Reproduzierbarkeitstest der positiven chronotropischen und hypotensiven Einwirkung einer submaximalen Dosis von o,3 ,ug/kg von Isoproterenol durchgeführt ist. Zu der Zeit, wenn der Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit auf diese Testarzneimittel stabilisiert ist, bei etwa 3 Minuten nach der Injektion, werden o,3 /ug/kg Isoproterenol erneut injiziert. Ihre antagonistischen Aktivitäten werden aus den Unterschieden auf die Isoproterenolgaben vor und nach der Verabreichung der Testarzneimittel bestimmt und in Prozent Hemmung ausgedrückt.

Die so erhaltenen Resultate werden in der folgenden Tabelle veranschaulicht:

- 13 -

S 0 9821/0 982

Tabelle I

Antagonistische Aktivität gegen Isoproterenol (% Hemmung beim Wechsel des Blutdruckes BP .und der Herzgeschwindigkeit HR ')

Verbindung	ι	BP HR	Dosis' I¹EAg (i.v.)	1.0	10	ID O
(	BP HR	0.1	6^.6	9^.8 97.5	100 100
OH )CH₂ CHCH₀MHC ( CH₃) ₃ *VS " ^HC1** DH ^H	BP HR	18Λ 5.1	8.6	77.1 39.8	82.2 80.5
OH DCH₀CHCH₀IiHC(CH.). N^ ^HC1	^fO. 6 7.0	IO.9 13.5	12.6 21Λ	8Λ *65 Λ*
OH OCH₂CHCH₂NHC(CH,), rY^i ^HC1	20.0 13.5

a) Blutdruck

b) Herzgeschwinäigkeit

Die hypotensive Einwirkung der erfindungsgemässen 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate wird wie folgt gemessen:

-14-

09821/0982

Hunde (Bastarde) beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 9,7 bis 19,ο kg werden mit Pentobarbital-Natrium anästhesiert (3o mg/kg, i.v.) und auf dem Rücken fixiert. Die Anästhesie wird durch kontinuierliche intravenöse Infusion von Pentobarbital-Natrium mit einer Zugabe von 4 mg/kg/h aufrechterhalten. Nach dem Einführen des Vinyl-Katheters in die linke Oberschenkelvene wurde Heparin-Natrium, 1ooo U+kg intravenös injiziert, um eine Blutkoagulation zu verhindern. Der arterielle Blutdruck wird von der linken Oberschenkelarterie mit einem Drucküberträger (Nihon Kohden RP-3) gemessen. Die Testarzneimittel werden in o,9 %-iger, physiologischer Salzlösung gelöst und intravenös mit der kumulativen Methodik in Intervallen von 5 bis 1o Minuten verabreicht. Die so erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tapelle angegeben:

Tabelle II

Hypotensive Wirkung
(Blutdruck mmHg)

Verbindung

Dosis"

(i.v.)

0.1

—r

100

OH
OCH₂CHCH₂NHcCCH₃)-

HCl

-1.6

-5.4

-11.8

-3o.6

OH

PCH₂CHCH₂NHC(Ch₃)

HCl

0.0

-2.0

-3.5

-5.5

0 9 8 2 1/0982.

-15-

Fortsetzung Tabelle II OH

OCH

•Η 2-i

-1.0

-ic. 5

-16. C

Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, vermindern die erfindungsgeraässen 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate (o,1 bis 1oo ,ug/kg) den arteriellen Blutdruck in Abhängigkeit von der angewandten Dosis.

Die akute Toxizität der erfindungsgemässen 3,4-Dyhdrocarbostyril-Derivate ist wie folgt:

Tabelle III

Akute Toxizität

	OH	^J3	0 9 82	LD^₀	■	83	(mg/kg)
Verbindung *_r·	OH PCIi₂CHCH₂NHC(CH₃'			• i.v.
OH	vO-o ^HC1	'3
	OCH, C Q Q 3 2 1		9k
	/




	p.o.

	1380


1210

-16-

Fortsetzung Tabelle III

OH

OCH₂CHCH₂NHC((

HCl

OCH"

80

1150

Die folgenden Bezugsbeispiele zeigen die Herstellung von 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivaten der Formel (III), die als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung dienen.

Bezugsbeispiel

Verfahrensstufe 1

16,3 g 8-Hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril werden in 75 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf O⁰C abgekühlt. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 7,8 g rauchende Salpetersäure in 5o ml Eisessig tropfenweise bei einer Temperatur zugegeben, die auf unterhalb 5°C gehalten wird. Nach der vollständigen Zugabe wird das Gemisch bei einer Temperatur unterhalb 5°C während 2 Stunden gerührt. 2o g zerstossenes Eis werden zugegeben und die Ausfällung wird durch Filtrieren abgeschieden und aus Dioxan umkristallisiert. Auf diese Weise werden 8,5 g einer gelben, amorphen Substanz erhalten, die einen Schmelzpunkt von über 3oo C aufweist. Das Produkt wird als 5-Nitro-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR- und IR-Spektralanalyse (Νο~:157ο cm , 132o cm ) und Elementaranalyse identifiziert.

r- η π R ?. 1 / η Q R 2

Verfahrensstufe 2

3 g Zinn-II-Chlorid werden in 5 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung wird 1g 5-nitro-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril auf dem siedenden Wasserbad unter Rühren zugegeben. Die abgeschiedene Ausfällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Es werden so o,9 g nadelartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von über 3oo°C erhalten. Das Produkt wird asl 5-amino-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid durch NMR-, IR-Analyse (NH₂.Hydrochlorid: 328o, 26oo, 159o, 15oo cm"¹) und durch Elementaranalyse identifiziert.

Verfahrensstufe 3

1,o g 5-Amino-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid wird in einem Gemisch von o,1 ml Salzsäure und 4o ml Wasser gelöst. Nach dem Lösen wird die Lösung sofort durch Absaugen abfiltriert. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der Lösung wird eine Lösung von 3 g Eisen-III-Chlorid in einem Gemisch von 1 ml Salzsäure und 3 ml Wasser auf einmal unter starkem Rühren zugegeben. Diese Mischung wird bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden so o,6 g gelbe Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 188°C (Zersetzung) erhalten. Das Produkt wird als 5,8-dioxo-3,4,5,8-tetrahydrocarbostyril durch NMR-, IR-Analyse und durch Elementaranalyse identifiziert.

Verfahrensstufe 4

o,8 g 5,8-Dioxo-3,4,5,8-tetrahydrocarbostyril werden in 3o ml Wasser suspendiert und danach wird Schwefeldioxid in die Suspension bei Raumtemperatur unter Rühren eingeleitet. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Wasser

n η π π -> ι / π μ β 2

umkristallisiert. Es werden so ο,5 g farblose, nadelartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 23o°C erhalten. Durch NMR-, IR-Analyse und durch Elementaranalyse wird das Produkt als 5,8-Dihydroxi-3,4-dihydrocarbostyril identifiziert.

Verfahrensstufe 5

1,8 g 5,8-Dihydroxi-3,4-dihydrocarbostyril und 1,6 g Kaliumcarbonat werden in einem Gemisch von 15o ml Aceton und 5o ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension werden 1,o g Dimethylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Nach der Zugabe von Wasser wird das Umsetzungsprodukt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wird mit wässriger Natriumhydroxid-Lösung und anschliessend mit Wasser ausgewaschen. Die Chloroform-Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrockent und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und man erhält o,5 g farblose prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173,5°C. Das Produkt wird als 5,8-Dimethoxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR-, IR-Analyse und durch Elementaranalyse identifiziert. Die oben genannten Waschwässer werden vereinigt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform durch Destillieren entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält 1,o g farblose, nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2o2 bis 2o4°C. Das Produkt wird als 5-Hydroxi-8-methoxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR-, IR-Analyse und durch Elementaranalyse identifiziert.

-19-

9 8 2 1/0982

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

Zu 1,5 g S-Hydroxi-S-methoxi-S^-dihydrocarbostyril werden 4,5 g Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperidin gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden auf 9o bis 95°C erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten, wässrigen Natriumhydroxid-Lösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumfulfat getrocknet. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhält 1,2 g eines Zwischenproduktes, das durch Chromatografie in 2 Komponenten aufgetrennt wird, die als 5-(2',3'-Epoxi)propoxi-8-methoxi-3,4-dihydrocarbostyril und 5-(3'-Chlor-2'-hydroxi)-propoxi-8-methoxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR-, IR-Spektren und durch die Elementaranalyse identifiziert werden. 1,2 g der oben genannten Zwischenprodukte werden in 2o ml Methanol gelöst und 2,5 g tert.-Butylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird unter vermindertem Druck zur Trockene aufkonzentriert und der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Diese Lösung wird mit Chloroform ausgewaschen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Äthanol extrahiert. Anschliessend wird das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und eine Lösung von Maleinsäure in Aceton wird zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man o,5 g eines weissen, pulverigen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2o1 bis 2o2 C

21/0982

2ο -

(Zersetzung) erhält. Das Produkt wird durch NMR-, IR- und durch Elementar analyse als 5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxi)-propoxi-8-methoxi-3,4-dihydrocarbostyrilmaleat identifiziert.

Beispiel 2

Zu 4,ο g 5-Hydroxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril werden 8,5~g Epichlorhydrin und 1o Tropfen Piperidin gegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden auf 9o bis 95°C erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Diese Lösung wird mit einer verdünnten, wässrigen Natriumhydroxid-Lösung und anschliessend mit Wasser ausgewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhält 4,ο g eines öligen Zwischenproduktes, das als Gemisch von 5- (2',3'-Epoxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril und 5-(3'-Chlor-2'-hydroxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR-, IR- und Elementaranalyse identifiziert wurde. 4,ο g des oben genannten Zwischenproduktes werden in 4o ml Methanol gelöst und 6,5 g tert.-Butylamin zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 2,ο g farbloser, flockiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126°C erhält. Dieses Produkt wird als 5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR-, IR- und durch Elmentaranalyse identifiziert.

Beispiel 3

4,ο g des Zwischenproduktes,das entsprechend Beispiel 2

609821/09«?

erhalten wird, werden in 5o ml Methanol gelöst und es werden 6 g Isopropylamin zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Eine Behandlung entsprechend Beispiel 2 ergab 2,ο g farbloser Kristallplättchen, die einen Schmelzpunkt von 132 bis 135°C aufweisen. Das Produkt wird asl 5-(3'-Isopropylamino-3'-hydroxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR-, IR- und durch Elementaranalyse identifiziert.

Beispiel 4

1,4 g 5-Hydroxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril werden in 3o ml Methanol gelöst und o,4 g Natriumäthylat werden zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss während 3o Minuten erhitzt und es werden danach 1,6 g Epichlorhydrin zugegeben. Das Gemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird zur Trockene unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer verdünnten, wässrigen Natriumhydroxid-Lösung und anschliessend mit Wasser ausgewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhält 1,o g eines öligen Zwischenproduktes. Das Produkt wird als ein Gemisch von 5-(2',3'-Epoxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril und 5-(3'-Chlor-2'-hydroxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR-, IR- und durch Elementaranalyse identifiziert. 1,o g des oben genannten Zwischenproduktes werden in 2o ml Methanol gelöst und 2 g sec.-Butylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird während 3 Stunden unter rückfluss erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wird zur Trockene unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert und man erhält o,6 g farblose

-22-

6 O 9 8 2 1 / O 9 B 2

Kristallflocken mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 112°C. Das Produkt wird als 5-(3'-see.-Butylamino-3'-hydroxi)-propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril durch NMR-, IR- und durch Elementaranalyse identifiziert.

Beispiel 5

1,5 g 5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril werden in 3o ml Methanol gelöst und in Gegenwart von o,2 g 1o %-igem Palladium-Kohlenstoff bei Raumtemperatur wird Wasserstoff absorbiert, während dessen die Lösung gerührt wird. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und es wird eine Lösung von Maleinsäure in Aceton zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,o g farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 19o°C (Zersetzung) erhält. Das Produkt wird durch NMR-, IR- und durch Elementaranalyse als 5-(3'-tert.-Butylamino-3'-hydroxi)-propoxi-8-hydroxi-3 ^-dihydrocarbostyrilmaleat identifiziert.

Beispiel 6

1,5 g 5- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxi)-propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril werden in 3o ml Methanol gelöst,und in Gegenwart von o,15 g 1o %-igem Palladium-Kohlenstoff bei Raumtemperatur wird Wasserstoff absorbiert, während dessen die Lösung gerührt wird. Durch entsprechende Behandlung, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man o,5 g farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 165 C (Zersetzung). Das Produkt wird durch NMR-, IR- und durch Elementaranalyse als 5-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyrilmaleat identifiziert.

6 0 9 3 2 1/0982

Beispiel 7

ο,2 g 5-(3'-sec.-Butylamino-^'-hydroxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril werden in 2o ml Methanol gelöst,und in Gegenwart von o,5 g 1o %-igem Palladium-Kohlenstoff bei Raumtemperatur wird Wasserstoff absorbiert/ während dessen die Lösung gerührt wird. Durch entsprechende Behandlung, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man o,1 g farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 178°C (Zersetzung). Das Produkt wird durch NMR-, IR und durch Elementaranalyse als 5-(3^I-sec.-Butylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyrilmaleat identifiziert.

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Claims

Patentansprüche

in der R^ Wasserstoff, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyl-Rest und R₂ einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Säureadditionssalz derselben bedeutet.
2. 5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril oder ein Säureadditionssalz desselben.
3. 5-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-hydroxi-3_f4-dihydrocarbostyril oder ein Säureaddxtionssalz desselben.
4. 5- (3-sec.Butylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-hydroxi■ 3,4-dihydröcarbostyril oder ein Säureaddxtionssalz desselben.
5. 5-(3'-tert.-Butylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-methoxi-3,4-dihydrocarbostyril oder ein Säureaddxtionssalz desselben.

25-

21/0^82
6 . 5- (3 '-tert.Butylainino-2 ' -hydroxi)propoxi-8-

benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril oder ein Säureadditionssalz desselben.
7. 5-(3'-Isopropylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril oder ein Säureadditionssalz desselben.
8. 5-(3'sec.Butylamino-2'-hydroxi)propoxi-8-benzyloxi-3,4-dihydrocarbostyril oder ein Säureadditionssalz desselben.
9. Eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(ID

in der R- Wasserstoff, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyl-Rest, Y CH-CH₉ oder -CHCH₉X und X Halogen

N/ ^Δ OH oder ein Säureadditionssalz desselben bedeutet.
10. 5-(2',3'-Epoxi)propoxi-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril.
11. 5-(2'-Hydroxi-3'-chlor)propoxi-8-hydroxi-3,4-dihydrocarbostyril.

-26-

G Π H ß .? 1 / 0 3 B 2
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

allgemeinen Formel I

)H

(D

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyl-Rest, R₂ einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung bedeutet, dadurch g ekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

"N ^O

in der R¹ ^ einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyl-Rest mit einem Epihalogenhydrin der allgemeinen Formel IV

- — CHCH^X

(IV)

umsetzt, in der X ein Halogen ist, und das dabei entstehende Umsetzungsprodukt mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel V

-27-

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R₂ -

umsetzt, in dem R₂ die oben genannte Bedeutung hat und wobei man, gegebenenfalls, das entstehende Produkt reduziert.
13. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als aktiven

Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel I

OH
I
ZH₂CHCH₂NHR₂

(D

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkyl-Rest und R₂ einen Alkyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Säureadditxonssalz derselben bedeutet.

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