DE2549798A1 - Neue imidazolderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue imidazolderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
50 038
Anmelder: Nordmark-Werke GmbH Hamburg, Werk Uetersen/Holstein,
2082 Uetersen
Neue Imidazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie
diese enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazolderivate der allgemeinen
Formel I
in der R1 , R2, R-* und R4, die gleich oder verschieden voneinander
sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, niedere Alkylgruppen
mit 1-4 C-Atomen oder niedere Alkoxygruppen mit
709820/0086
254979a
1-4 C-Atomen (insbesondere solche n-Alkyl- und n-Alkoxygruppen)
sind land
η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, wobei im Falle, daß η = 0
ist, die freiwerdenden Valenzen durch Wasserstoff abgesättigt
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür
üblichen Säuren.
Bevorzugt sind hierbei diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen FL., Rp, R^, und R,, die gleich oder verschieden voneinander
sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellen
und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, wobei im Falle, daß η = 0 ist, die freiwerdenden Valenzen durch Wasserstoff abgesättigt
sind, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür üblichen Säuren.
Ganz besonders bevorzugt sind hierbei diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen die Substituenten R^ und R2 bzw. R^ und
R», in der 2- und/oder 4-Stellung zur Bindung an die Propen-Doppelbindung
stehen, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II entsprechen
709820/098B
(ID
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiter bevorzugt diejenigen Verbindungen, in denen η = 0 ist, wobei
die freiwerdenden Valenzen durch Wasserstoff abgesättigt sind, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür üblichen
Säuren. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel III
N-
CH2—Cs
(III)
Unter diesen Verbindungen der Formel III sind ebenfalls diejenigen
Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R^, Rp, R,
und R^, die gleich oder verschieden voneinander sein können,
Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellen, wobei ganz besonders bevorzugt diejenigen Verbindungen der Formel III
sind, in denen die Substituenten
und Rp bzw.
und R. in der
7O9S2Ö/O98S
2- und/oder 4-Stellung stehen, so daß sie der allgemeinen Formel
IV entsprechen
?1
(IV)
Die neuen Verbindungen können als trans- oder cis-Isomere oder
als deren Gemisch vorliegen.
Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher
Salze kommen beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure und Salicylsäure in Frage. Bevorzugt werden jedoch die genannten
anorganischen Säuren, insbesondere Salpetersäure oder Salzsäure, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut
kristallisierende Salze bilden.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze sind wertvolle Mittel zur Bekämpfung von Pilzen und Hefen, die daneben auch gegen eine
Reihe von Bakterienarten wirksam sind. Zur Prüfung der antimicrobiellen Wirkung der neuen Substanzen in vitro wurden sie "
im Rahenverdünnungstest bei Verdünnungen von 1 : 10 000
7O98207Ö98S .
und 1 : 100 000 gegen die Keime Staphylococcus aureus, Trichophyton mentagrophytes und Candida albicans geprüft.
Das Ergebnis einer Auswahl zeigt Tabelle 1.
0 volle Hemmung
(+)starke " + mäßige " ++ leichte "
+++ keine "
709820/0988
R1 | R2 | R3 | AO | Staph. aur. |
Trichoph. | Cand. alb. |
|
η | 4-CH3 | H | 2-Cl | R4 |
0
0 |
0
0 |
0 |
O | 4-Cl | H | 4-Br | 4-Cl |
0
0 |
0
0 |
0 |
O | 4-Cl | 2-Cl | 4-Cl | H |
0
0 |
0
0 |
0 |
O | 4-Cl | H | 4-Cl | 3-Cl |
0
0 |
0
0 |
A |
O | 4-Cl | 2-Cl | 4-Br | H |
0
0 |
0
0 |
0 |
O | 4-Br | H | 4-Br | H |
0
0 |
0
0 |
0 |
O | 6-Cl | H | 4-Cl | H |
0
0 |
0
0 |
0 |
1 | 6-Cl | H | 4-Cl | H |
0
0 |
0
0 |
0 |
1 | H | H | H | 2-Cl |
0
0 |
0
0 |
0
-H- |
1 | H | H | 3-Cl | 4-Cl |
0
0 |
0
0 |
0
-H- |
1 | H | H | H | 4-Cl |
0
0 |
0
0 |
0
-H- |
2 | H | H | H | 4-Cl |
0
0 |
0
0 |
0 |
2 | H 4 | -OCH3 | H | H |
0
0 |
0
0 |
0 |
O | H | ||||||
1. Wert bei 1 : 10 000
2. Wert bei 1 : 100 000
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2649798
-Wf _
Bei ähnlich guten Wirksamkeiten im Röhr chenver dünnung st e st
gegen Pilze, Hefen und Bakterien zeigen die neuen Verbindungen sich dem kürzlich in die medizinische Praxis eingeführten
Imidazolderivat Miconazol (1 -/2,4~Dichlor-ß- (2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl7-imidazol-nitrat)
im Tierversuch an der Candidainfizierten Maus deutlich überlegen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind demnach ganz besonders geeignet zur oralen Behandlung von generalisierten Infektionen durch Pilze und
Hefen in der Human- und Veterinärmedizin. Da die bislang verfügbaren
Heilmittel noch nicht befriedigen (Lit.: Infection 2S
(1974) 95-107), stellen sie eine echte Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. Daneben können sie gleichgut Anwendung finden
zur lokalen Behandlung oberflächlicher Infektionen sowie von Infektionen der der lokalen Behandlung zugänglichen Schleimhäute.
Zur Feststellung der oralen Wirksamkeit v/urden 10er Gruppen von
ca. 20 g schweren Mäusen 2 Tage mit je 50 mg/kg Hydrocortison i.m. vorbehandelt, um ein gutes Angehen der Infektion zu erzielen.
Die Mäuse wurden· dann mit je 500 000 Candida albicans-Keimen
i.v. infiziert und danach sieben Tage lang mit 100 mg/kg der zu prüfenden Substanz zweimal täglich behandelt. Neben einer
infizierten, aber nicht behandelten Kontrollgruppe wurde zum Vergleich eine Gruppe mit der Referenzsubstanz Miconazol behandelt.
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, leben bei den mit den neuen Verbindungen behandelten Tieren am letzten Tag der Behandlung
noch bis zu 100 % der Tiere, während in der Kontroll-
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2649798
gruppe und bei den mit Miconazol behandelten Tieren nur noch
% leben.
Zahl der überlebenden Tiere
Sub stanz |
1 | CM | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | Tag post 13 infecti on em |
LD50 (Maus |
A | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | ca. 1000 rag/kg | |
B | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | ca. 1000 iag/kg | |
C | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 8 | 5 | ca, 1C00 E£jA& | |
D | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 8 | 7 | ca. 1000 mg/kg | |
E | 10 | 10 | 10 | 9 | 7 | 6 | 6 | ca. 2000 rüg/i·:^ | |
F- | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | ca. 2000 mg/kg | |
G
Kon trolle |
10
10 |
10 9 |
10 5 |
10 2 |
9
2 |
8 2 |
7 2 |
ca.1000 rag/kg | |
Mico
nazol |
10 | 10 | 8 | 8 | 6 | 4 | 2 | 578 mg/kg (Lit.) |
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1^nitrat
1-(4-Chlorphenyl )-2- (4-chlorphenyl )-3- (imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat
1-Phenyl-2- (4-chlorphenyl)-3- (imidazolyl-1- )-propen-1-nitrat
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat
1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat
1- (4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat
_1-(4-Bromphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat
709820/0986
Die gegenüber der Referenzsubstanz um das ca. 2-4fache erhöhten
Werte des LDcn lassen einen v/eiteren Vorteil der neuen Verbindungen
erkennen.
Die neuen Verbindungen werden oral oder äußerlich angewendet, und zwar zur oralen Darreichung in Form von z.B. Dragees, Saft,
Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0,5 - 100 mg/kg Körpergewicht oder zur äußerlichen Anwendung in Form von Salben, Cremes,
Emulsionen, Lösungen und Pudern, die 0,1 - 10 % des Wirkstoffes
enthalten. Daneben enthalten diese Darreichungsformen noch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I geschieht in an sich bekannter Weise dadurch, daß man ein Keton der allgemeinen
Formel II
(II)
in der R1, R2 und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
nach den Methoden der Wittigschen Carbonylolefinierung, wie sie
in zahlreichen, dem Fachmann geläufigen, Varianten z.B. in Organ, Reactions, Band 14, Kapitel 3 S. 270-490 oder in Houben-Weyl,
709820/0988
ΑΨ
Methoden der organischen Chemie, Band 5/1b, S. 383-418 beschrieben
sind, umsetzt, und zwar entweder
a) ein Keton der Formel II mit einem Derivat des Phosphors der
allgemeinen Formel III
(III)
in der R^, und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben
und Rc, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können,
bevorzugt jedoch gleich sind, den Phenylrest, den p-Carboxyphenylrest,
den p-Dimethylaminophenylrest, die Dimethylamine-,
Piperidino- oder Morpholinogruppe, niedere Alkylreste mit
1-3 C-Atomen oder den Cyclohexylrest darstellen,
oder
b) ein Keton der Formel II mit einem Derivat des Phosphors der
allgemeinen Formel IV
Me
(IV)
in der R, und Rr die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
und Rq die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt
jedoch gleich sind, niedere Alkoxygruppen mit 1-3 C-Atomen oder Phenylreste darstellen und Me ein Alkalimetall bedeutet,
umsetzt. 709820/0388
2649738
/S
R1-, Rg und R7 in Formel III stellen bevorzugt Fhenylreste
dar.
Besonders bevorzugt im Verfahren b) verv/endet werden
solche Verbindungen der allgemeinen Formel IV, bei denen Rg und R„ Alkoxygruppen bedeuten.
709820/0988
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV werden im allgemeinen nicht isoliert, sondern nach ihrer Herstellung in
einem Lösungsmittel ohne Isolierung mit den Ketonen der allgemeinen Formel II umgesetzt. In besonderen Fällen können die
Substanzen der allgemeinen Formel III jedoch auch isoliert werden und mit den Ketonen der allgemeinen Formel II ohne Lösungsmittel umgesetzt werden, was zur Erzielung höherer Reaktionstemperaturen von vorteil sein kann.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, III und IV verwendbaren Lösungsmittel sind dem Fachmann literaturbekannt
und können z.B. sein: verschiedene Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, Alkohole,
Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Benzol, Dimethylsulfoxid
und Dimethylformamid oder auch flüssiges Ammoniak. Je nach V/ahl
der Bedingungen erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als cis-trans-Isomerengemisch, das, wenn gewünscht,
durch übliche Methoden in die Isomeren zerlegt wird, so beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, oder man erhält
die Verbindungen der Formel II von vornherein als cis- oder trans-Isomere. Als gebräuchliche, zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV verwendete Basen können z.B. Lithiumphenyl, Lithiumbutyl, Alkalialkoholate,
Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumdimethylsulfoxylat verwendet
werden.
709820/0986
-42Γ-
Alle beispielshaft genannten Reaktionsbedingungen und Hilfsmittel
sollen gegenüber den literaturbekannten Methoden keine Beschränkung darstellen.
Zum medizinischen Gebrauch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Form der Basen der Formel I oder der Salze in üblichen pharmazeutischen Formulierungen verwendet z.B. zur
äußerlichen Applikation in Form von Salben, Cremes, Lösungen, Emulsionen, pudern, Aerosolen oder zur innerlichen Anwendung in
Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Zäpfchen oder Ovuli, wobei zur Herstellung dieser Formulierungen
die gebräuchlichen pharmazeutischen Hilfsmittel verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind bevorzugt so zusammengesetzt,
daß sie aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichen Salze mit
Säuren und üblichen pharmazeutischen Zusätzen bestehen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden
Erfindung.
4 g 2,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid und 2,2 g
2,4-Dichlor-omega-(imidazolyl-1)-acetophenon werden in 100 ml
Methanol gelöst. Danach wird eine Lösung von 0,2 g Natrium in 10 ml Methanol hinzugefügt und das Ganze 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird
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der Rückstand in Essigester gelöst und durch Filtration von ungelöstem
Natriumchlorid befreit. Aus der Essigesterlösung erhält man durch langsame Zugabe eines geringen Überschusses von
100 folger Salpetersäure, gelöst in Äther, 3,1 g (74 % d.Th.)
cis-trans-Isomerengemisch von 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat
mit dem Fp.: 145-152°C. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man daraus ca. 2 g
des einheitlichen trans-Isomeren mit dem Fp.: 159-1600C.
4 g 2,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid werden in
100 ml abs. Tetrahydrofuran mit 3 g Lithiumbutyl (20 $ig in
Hexan) versetzt. Nach 3 stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden zu der so erhaltenen Lösung des 2,4-Dichlorbenzylidentriphenylphosphorans
2,3 g 4-Brom-omega-(imidazolyl-1)-acetophenon in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Ganze 5
Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst, filtriert
und aus der Lösung wie bei Beispiel 1 das Produkt mit Salpetersäure gefällt. Nach Umkristallisieren aus n-Butanol
erhält man 3 g (72 <fo d. Th.) trans-1 ~ (4-Bromphenyl)-2- (2,4-dichlorphenyl)-3-(iiaidazolyl-1
)-propen-1-nitrat mit dem
Fp.: 2010C.
2,6 g 4-Chlorbenzylphosphonsäurediäthylester, 2,3 g 2-(Imidazolyl-1
)-6-chlorindanon-1 und 2 g Kaliumtertiärbutanolat werden
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in 100 ml Benzol gelöst und 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach
dem Abkühlen wird die Lösung auf Eiswasser gegeben, die Benzolphase abgetrennt und mit Kaliumcarbonat gut getrocknet.
Durch Fällen mit ätherischer Salpetersäure erhält man 3,3 g (82 ia d.Th.) 1-(4-Chlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1 )-6-chlor~
indan-nitrat, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/ Isopropyläther als reines trans-Isomere mit dem Pp.: 137-1400C
erhalten wird.
cis-1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat;
Fp.: 175°C
trans~1-(4~Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)~3~(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat;
Fp.: 1600C.
cis-1,2-bis-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp.: 1550C
trans-1-Phenyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(iiaidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp-: 1500C.
trans-1 - (3 > 4-Dichlorphenyl) -2- (2,4-dichlorphenyl )-3- (imidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp.: 1980C
trans-1 - (2,4-Diehlorphenyl) -2- (4-chlorphenyl) -3- (iinidazolyl-1) propen-1-nitrat;
Fp.: 178°C
cis-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitratj
Fp.: 16O0C.
eis, trans-1-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat;
Fp.: 144°C
709820/0988
cis,trans-1-(4-Chlorpiienyl)-2-(4-clilorplieiiyl)-3-(imidazolyl-i )-propen-1-nitrat;
Fp.: ca. 160 C.
eis, trans-1 - (2,4-Di chi ο rphenyl) -2-PlIeIIyI-J- (imidazolyl-1) propen-1-nitrat;
Pp.: ca. 150°C· trans-1~(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp.: 1560C cis-1,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-1 )~propen-1-nitrat; Fp.: 145°C
eis,trans-1,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp.: 15O0C.
eis,trans-2-(Imidazolyl-1)-1-(2,4-dichlorbenzyliden)-indannitrat;
Fp.: 1780C.
trans-2-(Imidazolyl-1)-1-(4~chlor"benzyliden)-indannitrat;
Fp-: 19O0C trans-2-(lmidazolyl-1)-1-benzyliden-indan-nitrat; Fp«: 1500C.
trans-1-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1)-6-chiοrindannitrat;
Fp.: 1630C.
eis,trans-1-Benzyliden-2-(imidazolyl-1 )-tetralinnitrat;
Fp.: 1460C.
trans-1-Benzyliden-2-(imidazolyl-1 )-tetralinnitrat;
Fp. : 1510C eis,trans-1-(4-Chlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1)-tetralinnitrat;
Fp.: 1800C.
trans-1 -(4-Chlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1)-tetralinnitrat;
Fp.: 1850C trans-1-(2,4-Di chlorphenyl)-2-(4-methylphenyl)-3-(iniidaz olyl-1 )~
propen-1-nitrat; Fp.: 135°C
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94
•fcrans-1-(4-Chlorph.enyl)-2-(4-meth.ylph.enyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitratj
Fp.: 1760C.
eis,trans-1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-methylphenyl)-3--(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat;
Fp.: 150 C.
eis, trans-1 - ( 2,4-Di chlorphenyl) -2- ( 4-me thylphenyl) -3- (imidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp.: 1360C.
trans-1-PlierLyl-2-(4-metlioxyplienyl)-3-Ciroidazolyl-1 )-propen-1-nitrat;
Fp.: 1700C.
trans-1 -(4-Bromplienyl)-2-( 2,4-diclilorph.eiiyl) -3- (imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat;
Fp.: 2010C.
eis, trans-1-(4-Clilorplienyl)-2-(4-'bromphenyl)-3-(iiBidazolyl-1 )-propen-1-nitratj
Fp.: ca. 160°C· trans-1-(4-Chlorphenyl)-2-(4~bromplienyl)-3-(imidazolyl-1)-prcpen-1-nitrat;
Fp.: 172°C· eis, trans-1 -Phenyl-2- (4-"bromplienyl) -3- (imi daz olyl-1 ) -propennitratj
Fp.: 1450C trans-1-Phenyl-2-(4-bromphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp«: 1800C.
ei s, trans-1-(4-Bromphenyl)-2-(4-eh.lorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat;
Fp.: 1670C eis,trans-1-(4-Bromphenyl)-2-phenyl-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp.: 1480C.
eis,trans-1,2-"bis-(4-Bromphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat;
Fp.: 1760C trans-1-(3,4-Dichlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1)-indannitrat;
Fp.: 1680C.
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— 1 Q- _
Beispiel 4 | Wirkstoff | I |
Tablette mit 250 mg | 250 gj | |
Wirkstoff | 100 g> | II |
Kartoffelstärke | 50 gj | III |
Milchzucker | 45 g | |
Gelatinelösung 4$ | 10 g | |
Talkum | ||
1000 Tabl. = ca. 410 g
lter fein gepulverte Wirkstoff, Kartoffelstärke und Milchzucker
werden gemischt (= I).
Die Mischung I wird mit ca. 45 g II durchfeuchtet, feinkörnig
granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 10 g III vermischt und auf einer Rundläufer-lablettiermaschine
zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten werden in dicht schließende Behälter aus Polypropylen
gefüllt.
Creme mit
2jo
Wirkstoff
Wirkstoff 2,0 g
Glycerinmonostearat 10,0 g
Cerylalkohol 5,0 g
polyäthylenglykol-400-stearat 10,0 g
polyäthylenglykol-sorbitanmonostearat 10,0 g
Propylenglykol 6,0 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g
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Si
Demineralisiertes Wasser ad 100,0 g
Der feinst gepulverte Wirkstoff wird im Propylenglykol suspendiert
und die Suspension in die auf 65 C erwärmte Schmelze aus Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, polyäthylenglykol-400~
stearat und Polyäthylenglykol-sorbitanmonostearat gerührt. In diese Mischung wird die 70 C heiße Lösung des p-Hydroxybenzoesäuremethylesters
in Wasser emulgiert. Nach dem Erkalten wird die Creme über eine Kolloidmühle homogenisiert und in
Tuben abgefüllt.
Puder mit 2jo Wirkstoff
Wirkstoff ■ 2,0 g Zinkoxid 10,0 g
Magnesiumoxid 10,0 g
Hochdisperses Siliciumoxid 2,5 g Magnesiumstearat 1,0 g
Talkum 74,5 g
Der Wirkstoff wird auf einer Luftstrahlmühle mikronisiert und
mit den anderen Bestandteilen homogen vermischt. Die Mischung wird durch Sieb Nr. 7 geschlagen und in Polyäthylenbehälter
mit Streueinsatz abgefüllt.
V '
709820/0986 -
Claims (11)
- Patentansprüche:i! Imidazolderivate der allgemeinen Formel I(Din der R^, Rp, R^ und R., die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, niedere Alkylgruppen mit 1—4 C-Atomen oder niedere Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen sind und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, wobei im Falle, daß η = 0 ist, die freiwerdenden Valenzen durch Wasserstoff abgesättigt sind, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
- 2. 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(iniidazolyl-1 )-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 3. 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.709820/0988
- 4. 1-Phenyl~2- (4-chlorphenyl )-3~ (imidazolyl-1 )-propen-1sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 5. 1- (2,4-Dichlorphenyl) -2- phenyl-3- (imidazolyl-1 )-propen--1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 6. 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 7. 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl )-3-(imidazolyl-1 )-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Sslze mit Säuren.
- 8« 1- (4-Bromphenyl)-2- (2,4-dichlorphenyl )-3- (imidazolyl-1 )-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 9. 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (p-tolyl)-3- (imidazolyl-1 )-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
- 10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-9 und den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen.
- 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II(II)worin n, R^ und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, nach den Methoden der Wittigschen Carbonylolefinierung umsetzt
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIα5- ι 1VCH -(III)in der R, und Rr die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R5, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, den Phenylrest, den p-Carboxyphenylrest, den p-Dimethylaminophenylrest, die Dimethylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, Alkylreste rait 1-3 C-Atomen oder die Cyclohexylgruppe darstellen oder
. b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV709820/0986Me(IV)in der FU und R- die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, R„ und Rq, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkoxyreste mit 1-3 C-Atomen oder Ehenylreste darstellen und Me ein Alkalimetallatom bedeutet, und, falls erwünscht, erhaltene Verbindungen in pharaiakologisch verträgliche Salze mit Säuren oder erhaltene Salze in die freien Basen der Formel I umwandelt oder erhaltene Verbindungen oder Salze in die eis- und transisomeren aufspaltet.709820/0986
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