DE2549798A1 - Neue imidazolderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue imidazolderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2549798A1
DE2549798A1 DE19752549798 DE2549798A DE2549798A1 DE 2549798 A1 DE2549798 A1 DE 2549798A1 DE 19752549798 DE19752549798 DE 19752549798 DE 2549798 A DE2549798 A DE 2549798A DE 2549798 A1 DE2549798 A1 DE 2549798A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
imidazolyl
acids
propen
well
pharmacologically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752549798
Other languages
English (en)
Other versions
DE2549798B2 (de
DE2549798C3 (de
Inventor
Klaus Dr Gutsche
Friedrich-Wilhelm Dr Kohlmann
Peter Dr Scharwaechter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nordmark Arzneimittel GmbH and Co KG
Original Assignee
Nordmark Werke GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nordmark Werke GmbH filed Critical Nordmark Werke GmbH
Priority to DE2549798A priority Critical patent/DE2549798C3/de
Priority to CH1298976A priority patent/CH603595A5/xx
Priority to IE2263/76A priority patent/IE43863B1/en
Priority to IL50703A priority patent/IL50703A/xx
Priority to ZA766192A priority patent/ZA766192B/xx
Priority to US05/733,349 priority patent/US4057545A/en
Priority to AU18816/76A priority patent/AU514986B2/en
Priority to GB43689/76A priority patent/GB1563413A/en
Priority to IN1921/CAL/1976A priority patent/IN144518B/en
Priority to FI763074A priority patent/FI61884C/fi
Priority to AT801076A priority patent/AT352715B/de
Priority to NO76763738A priority patent/NO144883C/no
Priority to YU02697/76A priority patent/YU269776A/xx
Priority to SE7612332A priority patent/SE429041B/xx
Priority to FR7633250A priority patent/FR2330391A1/fr
Priority to CA264,854A priority patent/CA1072106A/en
Priority to PL1976193464A priority patent/PL101089B1/pl
Priority to DK498776A priority patent/DK142845C/da
Priority to HU76NO00000210A priority patent/HU172994B/hu
Priority to NL7612316A priority patent/NL7612316A/xx
Priority to LU76144A priority patent/LU76144A1/xx
Priority to BE2055429A priority patent/BE848004A/xx
Priority to JP51132512A priority patent/JPS6011700B2/ja
Publication of DE2549798A1 publication Critical patent/DE2549798A1/de
Publication of DE2549798B2 publication Critical patent/DE2549798B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2549798C3 publication Critical patent/DE2549798C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

50 038
Anmelder: Nordmark-Werke GmbH Hamburg, Werk Uetersen/Holstein, 2082 Uetersen
Neue Imidazolderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazolderivate der allgemeinen Formel I
in der R1 , R2, R-* und R4, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, niedere Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen oder niedere Alkoxygruppen mit
709820/0086
254979a
1-4 C-Atomen (insbesondere solche n-Alkyl- und n-Alkoxygruppen) sind land
η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, wobei im Falle, daß η = 0 ist, die freiwerdenden Valenzen durch Wasserstoff abgesättigt
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür üblichen Säuren.
Bevorzugt sind hierbei diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen FL., Rp, R^, und R,, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellen und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, wobei im Falle, daß η = 0 ist, die freiwerdenden Valenzen durch Wasserstoff abgesättigt sind, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür üblichen Säuren.
Ganz besonders bevorzugt sind hierbei diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen die Substituenten R^ und R2 bzw. R^ und R», in der 2- und/oder 4-Stellung zur Bindung an die Propen-Doppelbindung stehen, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II entsprechen
709820/098B
(ID
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiter bevorzugt diejenigen Verbindungen, in denen η = 0 ist, wobei die freiwerdenden Valenzen durch Wasserstoff abgesättigt sind, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit hierfür üblichen Säuren. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel III
N-
CH2—Cs
(III)
Unter diesen Verbindungen der Formel III sind ebenfalls diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt, in denen R^, Rp, R, und R^, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy darstellen, wobei ganz besonders bevorzugt diejenigen Verbindungen der Formel III
sind, in denen die Substituenten
und Rp bzw.
und R. in der
7O9S2Ö/O98S
2- und/oder 4-Stellung stehen, so daß sie der allgemeinen Formel IV entsprechen
?1
(IV)
Die neuen Verbindungen können als trans- oder cis-Isomere oder als deren Gemisch vorliegen.
Als übliche Säuren zur Bildung pharmakologisch verträglicher Salze kommen beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure und Salicylsäure in Frage. Bevorzugt werden jedoch die genannten anorganischen Säuren, insbesondere Salpetersäure oder Salzsäure, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut kristallisierende Salze bilden.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze sind wertvolle Mittel zur Bekämpfung von Pilzen und Hefen, die daneben auch gegen eine Reihe von Bakterienarten wirksam sind. Zur Prüfung der antimicrobiellen Wirkung der neuen Substanzen in vitro wurden sie " im Rahenverdünnungstest bei Verdünnungen von 1 : 10 000
7O98207Ö98S .
und 1 : 100 000 gegen die Keime Staphylococcus aureus, Trichophyton mentagrophytes und Candida albicans geprüft. Das Ergebnis einer Auswahl zeigt Tabelle 1.
Tabelle 1
0 volle Hemmung
(+)starke " + mäßige " ++ leichte " +++ keine "
709820/0988
R1 R2 R3 AO Staph.
aur.
Trichoph. Cand.
alb.
η 4-CH3 H 2-Cl R4 0
0
0
0
0
O 4-Cl H 4-Br 4-Cl 0
0
0
0
0
O 4-Cl 2-Cl 4-Cl H 0
0
0
0
0
O 4-Cl H 4-Cl 3-Cl 0
0
0
0
A
O 4-Cl 2-Cl 4-Br H 0
0
0
0
0
O 4-Br H 4-Br H 0
0
0
0
0
O 6-Cl H 4-Cl H 0
0
0
0
0
1 6-Cl H 4-Cl H 0
0
0
0
0
1 H H H 2-Cl 0
0
0
0
0
-H-
1 H H 3-Cl 4-Cl 0
0
0
0
0
-H-
1 H H H 4-Cl 0
0
0
0
0
-H-
2 H H H 4-Cl 0
0
0
0
0
2 H 4 -OCH3 H H 0
0
0
0
0
O H
1. Wert bei 1 : 10 000
2. Wert bei 1 : 100 000
709820/0986
2649798
-Wf _
Bei ähnlich guten Wirksamkeiten im Röhr chenver dünnung st e st gegen Pilze, Hefen und Bakterien zeigen die neuen Verbindungen sich dem kürzlich in die medizinische Praxis eingeführten Imidazolderivat Miconazol (1 -/2,4~Dichlor-ß- (2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl7-imidazol-nitrat) im Tierversuch an der Candidainfizierten Maus deutlich überlegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach ganz besonders geeignet zur oralen Behandlung von generalisierten Infektionen durch Pilze und Hefen in der Human- und Veterinärmedizin. Da die bislang verfügbaren Heilmittel noch nicht befriedigen (Lit.: Infection 2S (1974) 95-107), stellen sie eine echte Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar. Daneben können sie gleichgut Anwendung finden zur lokalen Behandlung oberflächlicher Infektionen sowie von Infektionen der der lokalen Behandlung zugänglichen Schleimhäute.
Zur Feststellung der oralen Wirksamkeit v/urden 10er Gruppen von ca. 20 g schweren Mäusen 2 Tage mit je 50 mg/kg Hydrocortison i.m. vorbehandelt, um ein gutes Angehen der Infektion zu erzielen. Die Mäuse wurden· dann mit je 500 000 Candida albicans-Keimen i.v. infiziert und danach sieben Tage lang mit 100 mg/kg der zu prüfenden Substanz zweimal täglich behandelt. Neben einer infizierten, aber nicht behandelten Kontrollgruppe wurde zum Vergleich eine Gruppe mit der Referenzsubstanz Miconazol behandelt. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, leben bei den mit den neuen Verbindungen behandelten Tieren am letzten Tag der Behandlung noch bis zu 100 % der Tiere, während in der Kontroll-
709820/0986
2649798
gruppe und bei den mit Miconazol behandelten Tieren nur noch % leben.
Tabelle
Zahl der überlebenden Tiere
Sub
stanz
1 CM 3 4 5 6 7 Tag post
13 infecti
on em
LD50 (Maus
A 10 10 10 10 10 9 9 ca. 1000 rag/kg
B 10 10 10 10 10 10 10 ca. 1000 iag/kg
C 10 10 10 9 9 8 5 ca, 1C00 E£jA&
D 10 10 10 9 9 8 7 ca. 1000 mg/kg
E 10 10 10 9 7 6 6 ca. 2000 rüg/i·:^
F- 10 10 10 10 10 9 9 ca. 2000 mg/kg
G
Kon
trolle
10
10
10
9
10
5
10
2
9
2
8
2
7
2
ca.1000 rag/kg
Mico
nazol
10 10 8 8 6 4 2 578 mg/kg
(Lit.)
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1^nitrat 1-(4-Chlorphenyl )-2- (4-chlorphenyl )-3- (imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat 1-Phenyl-2- (4-chlorphenyl)-3- (imidazolyl-1- )-propen-1-nitrat 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat 1- (4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat _1-(4-Bromphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat
709820/0986
Die gegenüber der Referenzsubstanz um das ca. 2-4fache erhöhten Werte des LDcn lassen einen v/eiteren Vorteil der neuen Verbindungen erkennen.
Die neuen Verbindungen werden oral oder äußerlich angewendet, und zwar zur oralen Darreichung in Form von z.B. Dragees, Saft, Kapseln oder Tabletten in Dosen von 0,5 - 100 mg/kg Körpergewicht oder zur äußerlichen Anwendung in Form von Salben, Cremes, Emulsionen, Lösungen und Pudern, die 0,1 - 10 % des Wirkstoffes enthalten. Daneben enthalten diese Darreichungsformen noch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I geschieht in an sich bekannter Weise dadurch, daß man ein Keton der allgemeinen Formel II
(II)
in der R1, R2 und η die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, nach den Methoden der Wittigschen Carbonylolefinierung, wie sie in zahlreichen, dem Fachmann geläufigen, Varianten z.B. in Organ, Reactions, Band 14, Kapitel 3 S. 270-490 oder in Houben-Weyl,
709820/0988
ΑΨ
Methoden der organischen Chemie, Band 5/1b, S. 383-418 beschrieben sind, umsetzt, und zwar entweder
a) ein Keton der Formel II mit einem Derivat des Phosphors der allgemeinen Formel III
(III)
in der R^, und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Rc, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt jedoch gleich sind, den Phenylrest, den p-Carboxyphenylrest, den p-Dimethylaminophenylrest, die Dimethylamine-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, niedere Alkylreste mit 1-3 C-Atomen oder den Cyclohexylrest darstellen, oder
b) ein Keton der Formel II mit einem Derivat des Phosphors der allgemeinen Formel IV
Me
(IV)
in der R, und Rr die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
und Rq die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt
jedoch gleich sind, niedere Alkoxygruppen mit 1-3 C-Atomen oder Phenylreste darstellen und Me ein Alkalimetall bedeutet,
umsetzt. 709820/0388
2649738
/S
R1-, Rg und R7 in Formel III stellen bevorzugt Fhenylreste dar.
Besonders bevorzugt im Verfahren b) verv/endet werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel IV, bei denen Rg und R„ Alkoxygruppen bedeuten.
709820/0988
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV werden im allgemeinen nicht isoliert, sondern nach ihrer Herstellung in einem Lösungsmittel ohne Isolierung mit den Ketonen der allgemeinen Formel II umgesetzt. In besonderen Fällen können die Substanzen der allgemeinen Formel III jedoch auch isoliert werden und mit den Ketonen der allgemeinen Formel II ohne Lösungsmittel umgesetzt werden, was zur Erzielung höherer Reaktionstemperaturen von vorteil sein kann.
Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, III und IV verwendbaren Lösungsmittel sind dem Fachmann literaturbekannt und können z.B. sein: verschiedene Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, Alkohole, Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Benzol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid oder auch flüssiges Ammoniak. Je nach V/ahl der Bedingungen erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als cis-trans-Isomerengemisch, das, wenn gewünscht, durch übliche Methoden in die Isomeren zerlegt wird, so beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, oder man erhält die Verbindungen der Formel II von vornherein als cis- oder trans-Isomere. Als gebräuchliche, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV verwendete Basen können z.B. Lithiumphenyl, Lithiumbutyl, Alkalialkoholate, Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumdimethylsulfoxylat verwendet werden.
709820/0986
-42Γ-
Alle beispielshaft genannten Reaktionsbedingungen und Hilfsmittel sollen gegenüber den literaturbekannten Methoden keine Beschränkung darstellen.
Zum medizinischen Gebrauch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Basen der Formel I oder der Salze in üblichen pharmazeutischen Formulierungen verwendet z.B. zur äußerlichen Applikation in Form von Salben, Cremes, Lösungen, Emulsionen, pudern, Aerosolen oder zur innerlichen Anwendung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Zäpfchen oder Ovuli, wobei zur Herstellung dieser Formulierungen die gebräuchlichen pharmazeutischen Hilfsmittel verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind bevorzugt so zusammengesetzt, daß sie aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I oder deren pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren und üblichen pharmazeutischen Zusätzen bestehen.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
4 g 2,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid und 2,2 g 2,4-Dichlor-omega-(imidazolyl-1)-acetophenon werden in 100 ml Methanol gelöst. Danach wird eine Lösung von 0,2 g Natrium in 10 ml Methanol hinzugefügt und das Ganze 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird
709820/0988
der Rückstand in Essigester gelöst und durch Filtration von ungelöstem Natriumchlorid befreit. Aus der Essigesterlösung erhält man durch langsame Zugabe eines geringen Überschusses von 100 folger Salpetersäure, gelöst in Äther, 3,1 g (74 % d.Th.) cis-trans-Isomerengemisch von 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat mit dem Fp.: 145-152°C. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man daraus ca. 2 g des einheitlichen trans-Isomeren mit dem Fp.: 159-1600C.
Beispiel 2
4 g 2,4-Dichlorbenzyltriphenylphosphoniumchlorid werden in 100 ml abs. Tetrahydrofuran mit 3 g Lithiumbutyl (20 $ig in Hexan) versetzt. Nach 3 stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden zu der so erhaltenen Lösung des 2,4-Dichlorbenzylidentriphenylphosphorans 2,3 g 4-Brom-omega-(imidazolyl-1)-acetophenon in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Ganze 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst, filtriert und aus der Lösung wie bei Beispiel 1 das Produkt mit Salpetersäure gefällt. Nach Umkristallisieren aus n-Butanol erhält man 3 g (72 <fo d. Th.) trans-1 ~ (4-Bromphenyl)-2- (2,4-dichlorphenyl)-3-(iiaidazolyl-1 )-propen-1-nitrat mit dem Fp.: 2010C.
Beispiel 3
2,6 g 4-Chlorbenzylphosphonsäurediäthylester, 2,3 g 2-(Imidazolyl-1 )-6-chlorindanon-1 und 2 g Kaliumtertiärbutanolat werden
709820/ÖS86
in 100 ml Benzol gelöst und 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung auf Eiswasser gegeben, die Benzolphase abgetrennt und mit Kaliumcarbonat gut getrocknet. Durch Fällen mit ätherischer Salpetersäure erhält man 3,3 g (82 ia d.Th.) 1-(4-Chlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1 )-6-chlor~ indan-nitrat, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/ Isopropyläther als reines trans-Isomere mit dem Pp.: 137-1400C erhalten wird.
Analog werden hergestellt:
cis-1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat; Fp.: 175°C
trans~1-(4~Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)~3~(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat; Fp.: 1600C.
cis-1,2-bis-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp.: 1550C
trans-1-Phenyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-(iiaidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp-: 1500C.
trans-1 - (3 > 4-Dichlorphenyl) -2- (2,4-dichlorphenyl )-3- (imidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp.: 1980C
trans-1 - (2,4-Diehlorphenyl) -2- (4-chlorphenyl) -3- (iinidazolyl-1) propen-1-nitrat; Fp.: 178°C
cis-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitratj Fp.: 16O0C.
eis, trans-1-Phenyl-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat; Fp.: 144°C
709820/0988
cis,trans-1-(4-Chlorpiienyl)-2-(4-clilorplieiiyl)-3-(imidazolyl-i )-propen-1-nitrat; Fp.: ca. 160 C.
eis, trans-1 - (2,4-Di chi ο rphenyl) -2-PlIeIIyI-J- (imidazolyl-1) propen-1-nitrat; Pp.: ca. 150°C· trans-1~(4-Chlorphenyl)-2-phenyl-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp.: 1560C cis-1,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-1 )~propen-1-nitrat; Fp.: 145°C eis,trans-1,2-Diphenyl-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp.: 15O0C.
eis,trans-2-(Imidazolyl-1)-1-(2,4-dichlorbenzyliden)-indannitrat; Fp.: 1780C.
trans-2-(Imidazolyl-1)-1-(4~chlor"benzyliden)-indannitrat; Fp-: 19O0C trans-2-(lmidazolyl-1)-1-benzyliden-indan-nitrat; Fp«: 1500C.
trans-1-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1)-6-chiοrindannitrat; Fp.: 1630C.
eis,trans-1-Benzyliden-2-(imidazolyl-1 )-tetralinnitrat; Fp.: 1460C.
trans-1-Benzyliden-2-(imidazolyl-1 )-tetralinnitrat; Fp. : 1510C eis,trans-1-(4-Chlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1)-tetralinnitrat; Fp.: 1800C.
trans-1 -(4-Chlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1)-tetralinnitrat; Fp.: 1850C trans-1-(2,4-Di chlorphenyl)-2-(4-methylphenyl)-3-(iniidaz olyl-1 )~ propen-1-nitrat; Fp.: 135°C
70982 0/0986
94
•fcrans-1-(4-Chlorph.enyl)-2-(4-meth.ylph.enyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitratj Fp.: 1760C.
eis,trans-1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-methylphenyl)-3--(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat; Fp.: 150 C.
eis, trans-1 - ( 2,4-Di chlorphenyl) -2- ( 4-me thylphenyl) -3- (imidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp.: 1360C.
trans-1-PlierLyl-2-(4-metlioxyplienyl)-3-Ciroidazolyl-1 )-propen-1-nitrat; Fp.: 1700C.
trans-1 -(4-Bromplienyl)-2-( 2,4-diclilorph.eiiyl) -3- (imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat; Fp.: 2010C.
eis, trans-1-(4-Clilorplienyl)-2-(4-'bromphenyl)-3-(iiBidazolyl-1 )-propen-1-nitratj Fp.: ca. 160°C· trans-1-(4-Chlorphenyl)-2-(4~bromplienyl)-3-(imidazolyl-1)-prcpen-1-nitrat; Fp.: 172°C· eis, trans-1 -Phenyl-2- (4-"bromplienyl) -3- (imi daz olyl-1 ) -propennitratj Fp.: 1450C trans-1-Phenyl-2-(4-bromphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp«: 1800C.
ei s, trans-1-(4-Bromphenyl)-2-(4-eh.lorphenyl)-3-(imidazolyl-1 )-propen-1-nitrat; Fp.: 1670C eis,trans-1-(4-Bromphenyl)-2-phenyl-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp.: 1480C.
eis,trans-1,2-"bis-(4-Bromphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1-nitrat; Fp.: 1760C trans-1-(3,4-Dichlorbenzyliden)-2-(imidazolyl-1)-indannitrat; Fp.: 1680C.
709820/0988
1 Q- _
Beispiel 4 Wirkstoff I
Tablette mit 250 mg 250 gj
Wirkstoff 100 g> II
Kartoffelstärke 50 gj III
Milchzucker 45 g
Gelatinelösung 4$ 10 g
Talkum
1000 Tabl. = ca. 410 g
Herstellung;
lter fein gepulverte Wirkstoff, Kartoffelstärke und Milchzucker werden gemischt (= I).
Die Mischung I wird mit ca. 45 g II durchfeuchtet, feinkörnig granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 10 g III vermischt und auf einer Rundläufer-lablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
Die Tabletten werden in dicht schließende Behälter aus Polypropylen gefüllt.
Beispiel 5
Creme mit 2jo Wirkstoff
Wirkstoff 2,0 g
Glycerinmonostearat 10,0 g
Cerylalkohol 5,0 g
polyäthylenglykol-400-stearat 10,0 g
polyäthylenglykol-sorbitanmonostearat 10,0 g
Propylenglykol 6,0 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g
709820/0986
Si
Demineralisiertes Wasser ad 100,0 g
Herstellung;
Der feinst gepulverte Wirkstoff wird im Propylenglykol suspendiert und die Suspension in die auf 65 C erwärmte Schmelze aus Glycerinmonostearat, Cetylalkohol, polyäthylenglykol-400~ stearat und Polyäthylenglykol-sorbitanmonostearat gerührt. In diese Mischung wird die 70 C heiße Lösung des p-Hydroxybenzoesäuremethylesters in Wasser emulgiert. Nach dem Erkalten wird die Creme über eine Kolloidmühle homogenisiert und in Tuben abgefüllt.
Beispiel 6
Puder mit 2jo Wirkstoff Wirkstoff ■ 2,0 g Zinkoxid 10,0 g
Magnesiumoxid 10,0 g
Hochdisperses Siliciumoxid 2,5 g Magnesiumstearat 1,0 g
Talkum 74,5 g
Herstellung;
Der Wirkstoff wird auf einer Luftstrahlmühle mikronisiert und mit den anderen Bestandteilen homogen vermischt. Die Mischung wird durch Sieb Nr. 7 geschlagen und in Polyäthylenbehälter mit Streueinsatz abgefüllt.
V '
709820/0986 -

Claims (11)

  1. Patentansprüche:
    i! Imidazolderivate der allgemeinen Formel I
    (D
    in der R^, Rp, R^ und R., die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Chlor, Brom, niedere Alkylgruppen mit 1—4 C-Atomen oder niedere Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen sind und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, wobei im Falle, daß η = 0 ist, die freiwerdenden Valenzen durch Wasserstoff abgesättigt sind, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
  2. 2. 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(iniidazolyl-1 )-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
  3. 3. 1-(4-Chlorphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
    709820/0988
  4. 4. 1-Phenyl~2- (4-chlorphenyl )-3~ (imidazolyl-1 )-propen-1
    sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
  5. 5. 1- (2,4-Dichlorphenyl) -2- phenyl-3- (imidazolyl-1 )-propen--1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
  6. 6. 1,2-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(imidazolyl-1)-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
  7. 7. 1-(4-Chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl )-3-(imidazolyl-1 )-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Sslze mit Säuren.
  8. 8« 1- (4-Bromphenyl)-2- (2,4-dichlorphenyl )-3- (imidazolyl-1 )-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
  9. 9. 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (p-tolyl)-3- (imidazolyl-1 )-propen-1 sowie seine pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren.
  10. 10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-9 und den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II)
    worin n, R^ und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, nach den Methoden der Wittigschen Carbonylolefinierung umsetzt
    a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    α5- ι 1V
    CH -
    (III)
    in der R, und Rr die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R5, Rg und Ry, die gleich oder verschieden sein können, den Phenylrest, den p-Carboxyphenylrest, den p-Dimethylaminophenylrest, die Dimethylamino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, Alkylreste rait 1-3 C-Atomen oder die Cyclohexylgruppe darstellen oder
    . b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    709820/0986
    Me
    (IV)
    in der FU und R- die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, R„ und Rq, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkoxyreste mit 1-3 C-Atomen oder Ehenylreste darstellen und Me ein Alkalimetallatom bedeutet, und, falls erwünscht, erhaltene Verbindungen in pharaiakologisch verträgliche Salze mit Säuren oder erhaltene Salze in die freien Basen der Formel I umwandelt oder erhaltene Verbindungen oder Salze in die eis- und transisomeren aufspaltet.
    709820/0986
DE2549798A 1975-11-06 1975-11-06 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2549798C3 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2549798A DE2549798C3 (de) 1975-11-06 1975-11-06 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
CH1298976A CH603595A5 (de) 1975-11-06 1976-10-14
IE2263/76A IE43863B1 (en) 1975-11-06 1976-10-14 Imidazole derivatives,process for their production and pharmaceutical compositions containing them
IL50703A IL50703A (en) 1975-11-06 1976-10-18 1,2-diphenyl-3-(imidazol-1-yl)-1-propene,1-benzylidene-2-(imidazol-1-yl)-indane and tetralin derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA766192A ZA766192B (en) 1975-11-06 1976-10-18 New imidazole derivative process for their production and medicaments containing them
US05/733,349 US4057545A (en) 1975-11-06 1976-10-18 Imidazole derivatives
AU18816/76A AU514986B2 (en) 1975-11-06 1976-10-19 Imidazole derivatives
GB43689/76A GB1563413A (en) 1975-11-06 1976-10-21 Imidazole derivatives process for their production and pharmaceutical compositions containing them
IN1921/CAL/1976A IN144518B (de) 1975-11-06 1976-10-21
AT801076A AT352715B (de) 1975-11-06 1976-10-28 Verfahren zur herstellung von neuen imidazol- derivaten und deren salzen und stereoisomeren
FI763074A FI61884C (fi) 1975-11-06 1976-10-28 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener
YU02697/76A YU269776A (en) 1975-11-06 1976-11-03 Process for producing new imidazole derivatives
NO76763738A NO144883C (no) 1975-11-06 1976-11-03 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-difenyl-3-(imidazolyl-1)-propener
FR7633250A FR2330391A1 (fr) 1975-11-06 1976-11-04 Nouveaux derives d'imidazole, leur application en tant que medicaments et leur procede de preparation
CA264,854A CA1072106A (en) 1975-11-06 1976-11-04 Imidazole derivative, process for their production and medicaments containing them
PL1976193464A PL101089B1 (pl) 1975-11-06 1976-11-04 Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazolu
DK498776A DK142845C (da) 1975-11-06 1976-11-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater
SE7612332A SE429041B (sv) 1975-11-06 1976-11-04 Forfarande for framstellning av 1,2-difenyl-3(imidazolyl-1)-propener
NL7612316A NL7612316A (nl) 1975-11-06 1976-11-05 Imidazoolderivaten.
HU76NO00000210A HU172994B (hu) 1975-11-06 1976-11-05 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh imidazola
LU76144A LU76144A1 (de) 1975-11-06 1976-11-05
BE2055429A BE848004A (fr) 1975-11-06 1976-11-05 Nouveaux derives d'imidazole, leur application en tant que medicamentset leur procede de preparation
JP51132512A JPS6011700B2 (ja) 1975-11-06 1976-11-05 新規なイミダゾール誘導体およびその製法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2549798A DE2549798C3 (de) 1975-11-06 1975-11-06 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2549798A1 true DE2549798A1 (de) 1977-05-18
DE2549798B2 DE2549798B2 (de) 1977-11-10
DE2549798C3 DE2549798C3 (de) 1978-06-29

Family

ID=5961075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2549798A Expired DE2549798C3 (de) 1975-11-06 1975-11-06 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4057545A (de)
JP (1) JPS6011700B2 (de)
AT (1) AT352715B (de)
AU (1) AU514986B2 (de)
BE (1) BE848004A (de)
CA (1) CA1072106A (de)
CH (1) CH603595A5 (de)
DE (1) DE2549798C3 (de)
DK (1) DK142845C (de)
FI (1) FI61884C (de)
FR (1) FR2330391A1 (de)
GB (1) GB1563413A (de)
HU (1) HU172994B (de)
IE (1) IE43863B1 (de)
IL (1) IL50703A (de)
IN (1) IN144518B (de)
LU (1) LU76144A1 (de)
NL (1) NL7612316A (de)
NO (1) NO144883C (de)
PL (1) PL101089B1 (de)
SE (1) SE429041B (de)
YU (1) YU269776A (de)
ZA (1) ZA766192B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0334035A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-27 BASF Aktiengesellschaft Azolylpropenyl- und Azolylmethyloxiran-Derivate und diese enthaltende Fungizide
US5563298A (en) * 1994-02-18 1996-10-08 Consortium f ur elektrochemische Industrie GmbH Stilbene-based materials, their preparation and use

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716650D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc Use of olefinic compounds
JP5046263B2 (ja) * 2005-06-24 2012-10-10 株式会社吉野工業所 液注出容器のキャップ

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812109A (en) * 1972-07-21 1974-05-21 Merck & Co Inc Substituted indenyl glucoronide esters
US4013643A (en) * 1973-11-19 1977-03-22 G. D. Searle & Co. N,n-disubstituted 2,3-diphenylallylamines
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0334035A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-27 BASF Aktiengesellschaft Azolylpropenyl- und Azolylmethyloxiran-Derivate und diese enthaltende Fungizide
US5563298A (en) * 1994-02-18 1996-10-08 Consortium f ur elektrochemische Industrie GmbH Stilbene-based materials, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ATA801076A (de) 1979-03-15
IN144518B (de) 1978-05-13
NO144883C (no) 1981-12-02
BE848004A (fr) 1977-03-01
ZA766192B (en) 1977-09-28
FI61884B (fi) 1982-06-30
DK498776A (da) 1977-05-07
AT352715B (de) 1979-10-10
LU76144A1 (de) 1977-05-18
JPS5259157A (en) 1977-05-16
YU269776A (en) 1982-05-31
HU172994B (hu) 1979-01-28
CA1072106A (en) 1980-02-19
AU1881676A (en) 1978-04-27
PL101089B1 (pl) 1978-11-30
SE7612332L (sv) 1977-05-07
NO144883B (no) 1981-08-24
SE429041B (sv) 1983-08-08
CH603595A5 (de) 1978-08-31
DE2549798B2 (de) 1977-11-10
IE43863B1 (en) 1981-06-17
AU514986B2 (en) 1981-03-12
IL50703A (en) 1979-11-30
IL50703A0 (en) 1976-12-31
IE43863L (en) 1977-05-06
NO763738L (de) 1977-05-09
FR2330391A1 (fr) 1977-06-03
DK142845B (da) 1981-02-09
DE2549798C3 (de) 1978-06-29
US4057545A (en) 1977-11-08
FR2330391B1 (de) 1979-03-23
FI763074A (de) 1977-05-07
DK142845C (da) 1981-08-31
JPS6011700B2 (ja) 1985-03-27
GB1563413A (en) 1980-03-26
FI61884C (fi) 1982-10-11
NL7612316A (nl) 1977-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0043419B1 (de) Antimykotisches Mittel
EP0011769B1 (de) Hydroxyethyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2623129C3 (de) U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2333355C2 (de) Antimikrobielle Mittel
EP0036153B1 (de) 1,1-Diphenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-äthan-1-ole als Antimykotika
EP0088874A2 (de) Azolyl-phenoxy-tetrahydrofuran-2-yliden-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antimikrobielle Mittel, die diese Stoffe enthalten
DE2324424A1 (de) Antimikrobielle mittel
EP0023614A1 (de) Antimykotische Mittel, die Imidazolylenolether umfassen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE2549798C3 (de) 1,2-Dipheny l-3-(imidazo Wl-1 )propene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2628421A1 (de) Antimikrobielle mittel
DE2350121A1 (de) Antimikrobielle mittel
EP0011770B1 (de) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
EP0022969B1 (de) Antimykotische Mittel, die Azolyl-alkenole enthalten und ihre Herstellung
DE2429514A1 (de) Eckige klammer auf 1-imidazolyl-(1) eckige klammer zu- eckige klammer auf 1-(4&#39;-(4&#39;&#39;-chlorphenyl)-phenoxy eckige klammer zu-3,3-dimethyl-butan-2-on und seine salze, ein verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel
EP0037049A1 (de) Biphenylyl-imidazolylethan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindingungen enthaltende Arzneimittel
DE2347057A1 (de) Antimikrobielle mittel
DE2455954A1 (de) Diaryloxy-imidazolyl-o,n-acetale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0041615B1 (de) Verwendung von Imidazolyl-vinyl-ketonen und-carbinolen als antimikrobielle Mittel
EP0031883B1 (de) Antimikrobielle Mittel enthaltend Hydroxybutylimidazol-Derivate
DE2350124A1 (de) Antimikrobielle mittel
DE2705677A1 (de) 2,4-dichlorphenyl-imidazolyl-aethanone(ole), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2031360A1 (de) Neue cyclische Verbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung
DE2635664A1 (de) Antimikrobielle mittel
DE2822326A1 (de) Antimykotische mittel
EP0033088B1 (de) Antimykotische Mittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: NORDMARK ARZNEIMITTEL GMBH, 2082 UETERSEN, DE

8339 Ceased/non-payment of the annual fee