DE2324424A1

DE2324424A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2324424A1
Application number: DE2324424A
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr Buechel; Wolfgang Dipl Chem Dr Kraemer; Werner Dr Meiser; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-05-15
Filing date: 1973-05-15
Publication date: 1974-12-05
Also published as: ZA742993B; BE814832A; GB1425288A; NL7406266A; US3949080A; FR2229405A1; FR2229405B1; JPS5013535A; IL44794A0; IL44794A; AU6882774A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

S/Hg

II (Pha)

509 Leverkusen. Bayerwerk

U. Mai 1973

Antimikrobielle Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Triazolyl-0,N-acetalen und deren Salze als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.

Es wurde gefunden, daß die Triazolyl-0,N-acetale der Formel

R¹O- C-- C

in welcher

R¹ für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls

substituiertes Aralkyl steht,
2
R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

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R⁵ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

R⁴ für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht und R weiterhin für Wasserstoff stehen kann, wenn R nicht Wasserstoff bedeutet, und

A für einen gegebenenfalls substituierten 1,2,4-Triazolyl-(1)-, 1,2,4-Triazolyl-(4)- oder 1,2,3-Triazolyl-(1)-Rest steht,

und deren nichttoxische, physiologisch verträglichen dalze starke antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise zeigen die Triazolyl-0,N-acetale der Formel I und ihre dalze bei guter Verträglichkeit eine antimikrobielle Wirksamkeit, insbesondere eine hervorragende antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Wirkstoff-3 stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Triazolyl-OjN-acetale sind durch die Formel I allgemein definiert.

In der Formel I steht A vorzugsweise für die folgenden Reste:

Hai

N- -^ Ή Ή _π S N

i ! I

(1,2,4-Tri- (1,2,4- (1,2,3-

azolyl-(i;-) Triazolyl- Triazolyl-

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Alkyl Hal

κ /

¹N V ¹N

Hal ^N ^ Hal^^-N-^ Alkyl

Hierbei steht Hal für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und Alkyl für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl, insbesondere für Methyl. Besonders bevorzugt steht A für den unsubßtituierten 1,2,4-Triazolylredt.

Als Alkyl R , R , Ir und R fcteht vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4

1 2 ■? Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien als Alkyl R , R , Ir und R folgende Reste genannt: Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl. Besonders bevorzugt stehen als Alkyl R² Methyl und als Alkyl R⁴" Methyl und t-Butyl.

12 3 4

Als Alkenyl und Alkinyl R , R , R und R stehen vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien als Alkenyl und Alkinyl R , R , R-^ und R^ folgende Reste genannt: Allyl, Propargyl, Butin-*(2)-yl, Butin-(3)-yl» Pentin-(3)-yl und Pentin-(4)-yl.

Als Cycloalkyl und Cycloalkenyl R¹, R , R* und R^ stehen vorzugsweise solche mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seitn als Cycloalkyl und Cycloalkenyl R¹, R , R^ und R⁴" folgende Reste genannt: Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexen-(2)-yl, Cyclohexen-(1 )-yl, Cyclohexen-(3)-yl, Cyclohexen-(4)-yl und Cyclopenten-(2)-yl.

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12 3 Gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl R , R ,R^ und R enthält vorzugsweise 6 bis 1o Kohlenstoffatome im Alkylteil und im Falle von Aralkyl 1 bis 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft seien der Phenyl-, Naphthyl- oder Benzylrest genannt.

12 3 4
Aryl oder Aralkyl R , R , R und R können einen oder mehrere, •vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Dubstituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise infrage: Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl oder n-, i- und t-Butyl, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Halogenatomen, wobei als Halogenatome insbesondere Fluor und/oder Chlor stehen, z. B. Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und im Falle von Halogenalkoxy und Halogenalkylthio 3 bis 5 Halogenatomen, wobei als Halogenatome insbesondere Fluor und/oder Chlor stehen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethylthio, Pentafluoräthoxy, weiterhin Nitro, ο- oder p-ständiges Phenyl und Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil. Besonders bevorzugt steht Aryl R für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Methyl, t-Butyl und/oder Phenyl substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugt steht Aryl R für Phenyl.

Physiologisch verträgliche, nichttoxische Salze der Triazolverbindungen der Formel I sind Salze mit allen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendbaren Säuren. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie beispielsweise die Chlor- und die. Bromwasserstoff säure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbon-

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säuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisülfonsäure.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher A für 1,2,4- Triazolyl-(1) oder 1,3,4-Triazolyl-(4) steht, R gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Nitro und/oder

2 Phenyl substituiertes Phenyl steht, R für Wasserstoff steht,

R^ für Wasserstoff oder Alkyl steht und R für Alkyl oder Phenyl steht.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher A für den 1,2,4-Triazolyl-(1)-Rest, R für die Reste

4 2

p-Chlor-, p-Fluor- oder p-Brom-pheny1, R für t-Butyl, R und Br für Wasserstoff stehen und im Falle eines Salzes das Hydrochlorid vorliegt.

Die Verbindungen der Formel I sind sowohl in der erythrowie in der threo-Form erhältlich; die Trennung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder über ihre weinsauren Salze. Vorwiegend liegen sie jedoch als Razemate vor.

Die erythro- wie auch die threo-Form können nach den allgemein üblichen Methoden in ihre optische Antipoden aufgetrennt werden.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt:

1-Phenoxy-1-/~1,2,4-triazolyl-(1 )-__7-3,3-dimethyl-2-hydroxybutan (erythro-Form),

1-Phenoxy-1-/"1,2,4-triazolyl-(1)-_7-3,3-dimethyl-2-hydroxybutan (threo-Form),

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1 -0-Chlorphenoxy)-1 -/~1,2,4-triazoly 1- (1 )_7-3,3-d ime thy 1-2-hydroxy-butan,

1 - (3' -Chlorphenoxy )-1 -/"1,2,4-triazoly 1- (1 )_7~3,3-d ime thy 1-2-hy droxy-butan,

1-(4'-Chlorphenoxy)-1-/~1,2,4-triazoly1-(1)_7-3,3-dimethyl-2-hydroxy-butan,

1-(4'-Chlorphenoxy )-1-/~1,2,4-triazoly1-(1 )_7-2-hydroxy-propan, 1-(4'-Chlorphenoxy)-1-/~1,2,4-triazoly1-(1)_7-2-hydroxy-2,3,3-trimethy1-butan,

i-(4'-i^!luorphenoxy )-1-/~1 »2,4-triazolyl-(1 )_7-2-hydroxy-3,3-d imethy1-butan,

1-(4'-Bromphenoxy )-1-/~1 _t2,4-triazolyl-(i )_7-2-hydroxy-3,3-d imethy 1-butan,

1-(4'-Methylphenoxy)-1-/~1,2,4-triazoly1-(1)_7-2-hydroxy-3,3-d imethy1-butan,

1 -&'-Diphenoxy)-1 -/"1,2,4-triazoly l-( 1 )__7-2 -hy droxy -3,3-d imethy 1-butan,

1-( 2',4'-Di chlorphenoxy )-1-/~1,2,4-triazoly 1-(1 )__7-2-hydroxy-2,3,3-trimethy 1-butan,

1-(2',4'-^DiChIOrPhCnOXy )-1-/~1,2,4-triazoly 1-(1 )__7-2 -hy droxy 3,3-dimethy1-butan (erythro-Form),

1 - (2 ·, 4' -Dichlorphenoxy )-1 -/~1,2,4-triazoly 1- (1 )_7-2-hy droxy 3,3-d imethy1-butan (threo-iOrm),

1 -(2', 4' -Dichlorphenoxy )-1 -/~1,2,4-triazoly 1- (4 )_7-2-hy droxy 3,3-dimethy1-butan,

1-(2'-Methy 1-4'-chlorphenoxy )-1-/~1,2,4-triazolyl-(4)_7-2-hydroxy-3,3-dimethy1-butan,

1-(3' ,4'-Dimethylphenoxy )-1-/~1,2,4-triazolyl-(4)_7-2-hydroxy-3,3-dimethy1-butan,

1-(2 ·,4',5'-Trichlorphenoxy )-1-/~1,2,4-triazoly l-( 1 )_7-2-nydroxy-3,3-dimethy1-butan.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können aus bekannten

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•f·

Ausgangsstoffen nach allgemein üblichen Methoden, z. B. gemäß einem eigenen älteren Vorschlag hergestellt werden, indem man Triazolderivate der Formel

R¹O- C-

-R⁴ (ID

in welcher 1 P A

R , R , R und A die oben angegebene Bedeutung haben,

reduziert. Die Reduktion kann (a) z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, und eines polaren Lösungsmittels, z. B. Methanol, bei 2o bis 5o C oder (b) mit Aluminium!sopropylat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 2o bis 12o°C und darauffolgender Hydrolyse, oder (c) mit komplexen Hydriden (z. B. mit Natriumborhydrid) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, z. B. Methanol, bei 0 bis 3o°C und darauffolgender Hydrolyse, z. B. mit wässriger Salzsäure, oder (d) mit Formamidinsulfinsäure und Alkalihydroxid, z. B. Natriumhydroxid in wässriger Lösung bei 2o bis 1oo°C in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, z. B. Äthanol, erfolgen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel II reduzierend alkyliert, cycloalkyliert, aralkyliert oder aryliert mittels Grignard-Reagenzien, wie Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden (vorzugsweise Jodiden und Bromiden), z. B. mit Methylmagnesiumjodid in wasserfreiem Diäthyläther bei 2o bis 8o°C und anschließend hydrolysiert, z. B. mit wässriger Ammoniumchloridlösung. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden nach üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt, z. B. indem man gegebenenfalls

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nach Abdestillieren des Lösungsmittels das Gemisch mit Wasser und organischen Lösungsmitteln, z. B. Essigsäureäthylester oder Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wird gegebenenfalls durch Umkristallisation oder Salzbildung gereinigt.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können in einfacher W_eise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z. B. durch Lösen der Base in Äther, z. B. Diäthylather, und Hinzufügen der Säure, z. B. Chlorwasserstoff, erhalten werden.

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«9*

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisch.es Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten,wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten,wie Epidermophyton floccosuin, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Irichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum", Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxisehen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lot ions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, CaIciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B.

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Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole, oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. C..-Alkohol mit C₁g-Fettsäure) oder Gemische dieser otoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, ζ. B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, GIycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmitfcel, z. B.Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa o,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa o,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Le A 15 o11 - 12 -

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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerst offen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 5o mit 2oo mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Die gute antimikrobiell Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert werden.

1. Ermittlung der antimykotisehen Wirksamkeit in vitro.

Versuchsbeschreibung: Als Nährsubstrat dienteSabourauds' milieu d'epreuve. Die Bebrütungstemperatur betrug 28⁰G, die Bebrütungsdauer

lag bei 24'bis 96 Stunden. Als Testerreger wurden Candida albicans und Trichophyton mentagrophytes sowie Aspergillus niger, Coccidioides immitis Torulopsis glabrata und andere weniger bedeutsame Erreger eingesetzt. Die Tests wurden durchgeführt mit einer Wirkstoffkonzentration von 50 <Y7ml Nährmedium.

Die Testergebnisse zeigten, daß die Verbindungen der Beispiele 2, 4, 5 (threo-Form), 8, 12 und 14 (erythro- und threo-Form) sowohl ohne Serumzusatz als auch bei Zusatz von 309ε Rinderserum das Wachstum der Erreger völlig hemmen.

2. Antimykotisehe Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen im Tierexperiment.

a) Lokalanwendung bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger: Trichophyton mentagrophytes)

Versuchsbeschre ibung:

Eine 1#ige Lösung der Wirkstoffe in einem Dimethylsulfoxid/ Glycerin/Wasser-Gemisch (1 : 3 : 6) oder in Polyäthylenglykol 4oo wurde während 11 bis 14 Tagen lokal appliziert, nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt worden war.

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Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle A wiedergegeben.

Tabelle A

Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bei der Meerschweinchen-Trichophytie

Verbindung Wirkung bei

aus Beispiel Nr. Trichophyton mentagrophytes

2 ++

++ Reduzierung der Infektionszeichen +++ rasche Abheilung der Infektion ++++ völlige Unterdrückung von Infektionszeichen

b) Wirkung bei oraler Applikation auf die Quinckeanum Trichophytie der weißen Maus*

Mit Dosen von 1oo mg/kg Körpergewicht, täglich zweimal bis zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der wuinckeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden.

Das Ergebnis ist aus Tabelle B zu entnehmen:

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£09849/1=1 15-

Tabelle B - '*·

Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bei der Quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus

Verbindung Orale Wirkung bei

aus Beispiel Nr. Trichophyton mentagrophytes

11 +++

Zeichenerklärung siehe Tabelle A

c) Gandidose der Mäuse

Versuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPF-CF₁ wurden intravenös mit 1-2x1 ο logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral "behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 I».

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle C zusammengefaßt:

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U O 9 %U 9 / 1 1 1 5

Tabelle C

Wirkung bei Mäuse-Candidose

Verbindung Wirkung bei

aus Beispiel Nr. Mäuse-Candidose

11 ++

5 (erythro-Form) +++

+++++ sehr gute Wirkung = 9o % Überlebende am 6. Tag p. i.

++++ gute Wirkung = 8o $> Überlebende am 6. Tag p. i.

+++ Wirkung = 6ο - 8o $ Überlebende am 6. Tag p.i,

++ schwache Wirkung = 6o # Überlebende am 6. Tag p. i.

p. i. = post infektionem

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Beispiele für als Arzneimittel verwendbare Lösungen, Salben, Suspensionen und Tabletten:

a) 1$ige Lösung zur lokalen Behandlung;

Zu 1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird unter Umrühren und leichtem Erwärmen so viel Polyäthylenglykol 4oo zugegeben, daß insgesamt 1oo g Lösung entstehen,

b) 1$ige Salbe zur lokalen Behandlung;

1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird
mit 5 g dickflüssigem Paraffinöl angerieben. Anschließend wird so viel Salbengrundlage aus Paraffinöl und Polyäthylen zugegeben, daß insgesamt 1oo g Salbe entstehen.

c) 1 obiger Suspensionssaft zur oralen Applikation:

Zu einer Mischung von log des gemäß Beispiel 2 erhältlichen Wirkstoffes und o,o5 g Saccharinnatrium und 2 g kolloidaler Kieselsäure und o,2 g Pfefferminzöl wird so viel Pflanzenöl zugefügt, daß insgesamt 1oo g Suspensionssaft entstehen.

d) 2oo mg Wirkstoff enthaltende Tablette zur oralen Applikation;

2 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung werden zusammen mit 1 g Milchzucker und o,3 g Maisstärke mit

o,1 g Maisstärkekleister granuliert. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit ca. 4 bis 6 mm Maschenweite geschlagen und getrocknet. Dieses getrocknete Gemisch wird durch ein
Sieb mit o,8 bis 1 mm Maschenweite homogenisiert und dann mit o,15 g Stärke und o,o2 g Magnesiumstearat vermischt. Die so erhaltene Mischung wird zu 1o Tabletten verpreßt.

Die übrigen Wirkstoffe können in gleicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden.

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Beispiel 1

31,4 g (o,1 MoI) Co-£ 4'-Chlorphenoxv7-GJ-/~1,2,4-triazolyl-(1 ' )__7-acetophenon werden in 3oo ml Methanol gelöst und in diese Lösung unter Rühren und Eiskühlung 3 g (0,08 Mol) Natriumborhydrid eingetragen. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen, kurz erhitzt und filtriert. Das Piltrat wird mit Natronlauge alkalisch gestellt. Der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert und in Essigester aufgenommen. Nach dem Abdestillieren des Essigesters hinterbleibt ein Öl, das beim Verreiben mit Ligroin kristallisiert.

Man erhält nach dem Umlösen aus Ligroin/Isopropanol 25 g (98 i> der Theorie) 1-(4'-Chlorphenoxy )-1-/~1,2,4-triazolyl-(1· )_7-2-phenyl-äthanol vom Schmelzpunkt 117⁰C.

Beispiel 2

Cl-// ^-0-CH-CH-C-CH

OHCH₃

587 g (2 Mol) 1-(4'-Chlorphenoxy)-1-/"i,2,4-triazolyl-(1^)-J 3,3-dimethyl-butan-2-on werden in 3 1 Methanol gelöst. Dazu

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4098^9/1 1 1 5

werden bei O bis 1o°G unter Rühren und Eiskühlung in Portionen zu je 5 g 80 g (2 Mol) Natriumborhydrid gegeben und 2 Stunden bei 5 bis 1o°C, danach 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird auf 10⁰C abgekühlt und bei 1o bis 2o°C 3oo g (3 Mol) konzentrierte wässrige Salzsäure zugegeben. Nach 6-stündigem Rührem bei Raumtemperatur wird die erhaltene Suspension mit 3,8 1 Wasser, das 4oo g (4,8 Mol) Natriumhydrogencarbonat enthält, verdünnt. Der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert.

Man erhält 5o2 g (85 $> der Theorie) 1-(4'-Chlorphenoxy )-1-/~1,2,4-triazolyl-(1·)_7-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butan vom Schmelzpunkt 112 - 117⁰C.

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 4,8 g (o,22 Mol) Magnesiumspänen in 5o ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren und Rückflußkühlung eine Lösung von 31,2 g (o,22 Mol) Methyljodid in 100 ml wasserfreien Äther zugetropft, wobei das Lösungsmittel zum Sieden kommt. Nach beendeter Zugabe wird zu dieser Grignard-Lösung eine Lösung von 29,4 g (o,1 Mol) 1-(4'-Chlorphenoxy)-1-/~1,2,4-triazoly 1-(1 ·)_J-3,3-dimethyl-butan-2-on in I00 ml wasserfreiem Äther tropfenweise hinzugefügt und 18 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt.

Le A 15 oll - 2o -

A09849/1115

Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in eine Lösung von 80 g Ammoniumchlorid in 600 ml Wasser eingetragen, hierzu werden 25o ml Essigester gefügt und 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige nochmals mit Essigester extrahiert. Beide Essigester-Ausschüttelungen werden 2mal mit je I00 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der kristalline Niederschlag wird in heißem Petroläther aufgenommen, wobei er ungelöst bleibt, und heiß abfiltriert.

Man erhält 11 g (36 i> der Theorie) 1-(4'-Chlorphenoxy )-1-/~1,2,4-triazolyl-(1 · )__7-2-hydroxy-2,3,3-trimethyl-butan vom Schmelzpunkt 158 - 16o°C.

Beispiel 4

f f 3

Br-^ \-0-0H-CH-0 OHj

~ Ή. OH₃

33,6 g (o,1 Mol) 1-(4¹-Bromphenoxy)-1-/~1,2,4-triazolyl-(1 3,3-dimethyl-butan-2-on werden in 3oo ml Äthanol gelöst und dazu eine 8 g (o,2 Mol) Natriumhydroxid in 4o ml Wasser enthaltende Natronlauge und danach 32,4 g (o,3 Mol) Formamidinsulfinsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Der ölige Rückstand wird mit I00 ml Wasser aufgenommen und mit je 2mal I00 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2mal je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Le A 15 oll - 21 -

409849/1 1 1 5

Das resultierende Öl wird mit Petroläther aufgekocht, wobei es kristallisiert. Durch Abfiltrieren erhält man 26,5 g (79 $> der Theorie) 1-(4'-Bromphenoxy )-1-/~1 ,2,4-triazolyl-(1')_7-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butan vom Schmelzpunkt 115 - 118⁰C.

Beispiel 5

erythro- und threo-

29,5 g (o,114 Mol) 1-Phenoxy-1-/~1,2,4-triazolyl-(i»)_J-3,3-dimethyl-butan-2-on werden in 25o ml Methanol gelöst und dazu portionsweise bei 0 bis 5⁰C unter Rühren und Rückkühlung 5,8 g (o,15 Mol) Natriumborhydrid gegeben.Nach anschliessendem 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird, zunächst, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit 20 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgearbeitet.Die natriumhydrogencarbonathaltige Suspension wird zweimal mit je 15o ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Ausschüttelungen werden mit 2mal je 1oo ml Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das resultierende Öl wird mit heißem Petroläther aufgekocht. Dabei bleibt ein kristalliner Rückstand (A), der heiß abfiltriert und getrocknet wird. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und dieser Rückstand (B) mit Petroläther und wenig Äther angerieben.

Man erhält insgesamt(A + B) 23,4 g (79 % der Theorie) 1-Phenoxy-1-/~1,2,4-triazolyl-(1')_7-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butan,

Le A 15 011 - 22 -

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232U24

davon 4»1 g (A) erythro-Form vom Schmelzpunkt 132 C und 19,3 g (B) threo-Form vom Schmelzpunkt 88 - 94°C

Gemäß den Beispielen 1 bis 5 wurden die folgenden Verbindungen der Tabelle I erhalten.

Tabelle I

R¹— O — C — CH —R

N Li

Beispiel
Nr.

Schmelzpunkt^)

6 O₂S-//

194-196

113-117

H₃C-

C(CH,),

123-127

Cl

107-112

1o

Cl

C(CH,)_:

114-115

Le A 15 011

O 9 8 A 9/1.1 1 B

Tabelle I (PortSetzung)

R¹ 0— C — CH —R⁴

Beispiel

Nr. Schmelzpunkt (⁰C)

99-110

C(CH₃).

98-100

13

C(CH₃),

threo-115-117

erythro-186-190

14

Cl-/

C(CH₃).

threo-114-116

erythro-161-164

15

107-11o

Le A 15 o11

- 24 -

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Tabelle I (Fortsetzung)

R¹-

η Λΐιτ ρ

.N.

Beispiel Nr. Schmelzpunkt (⁰C)

rO-133-135

CH,

C(CH₃)₃ 137-144

Cl

ΐ ΐ

R¹ ο — C— C-R⁴

Beispiel R

Nr.

R² R³ A Schmelzpunkt (⁰C)

18

H H C(CHj)₅

19

Le A 15 o11

HHC

Hj

185-187

84-9Ο

- 25 -

409849/1 1

Tabelle I (Fortsetzung)

R¹— ο —

ff

C — C —R⁴

¹ »3 A R^

Beispiel R
Nr.

R² R⁵

Schmelzpunkt (^DC)

2o

H CH₃ C(CH₃

•Η-

1ο1-1ο3

21 Cl

H -CH₂-f_^ C(CH₃)₃

5-116

Alle übrigen erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe können in gleicher bzw. in analoger Weise erhalten werden.

Le A 15 o11

- 26 -

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Claims

232Α42Λ

Patentansprüche * "*

Antimikrobielles Mittel, gekennzeichnet durch einen Qehalt an mindestens einem Triazolyl-0,N-acetal der Formel

1 ι ^ 4
R¹O- C— C R^

1 I 3 "
A R^

in welcher

R¹ für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

R² für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

Έ? für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl st eht,

R⁴" für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht und R weiterhin für Wasserstoff stehen kann, wenn R^ nicht Wasserstoff bedeutet, und

A für einen gegebenenfalls substituierten 1,2,4-Triazolyl-(1)-, 1,2,4-Triazolyl-(4)- oder 1,2,3-Triazolyl-(1)-Rest steht,

oder dessen nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salzes.

Le A 15 011 - 27 -

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2. Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Triazolyl-0,N-acetal gemäß der Formel, in Anspruch 1 oder dessen nichttoxischen physiologisch verträglichen Salzes.
3. Antimikrobielles Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Triazolyl-0,N-acetal der Formel

R¹O- C-C — R⁴

in welcher

A für den 1,2,4-Triazolyl-(1 )-Rest steht, R für p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl oder p-Bromphenyl steht,

2 "5
R und R für Wasserstoff stehen und

R⁴ für t-Butyl steht

oder dessen Efydrochlorid.

Verfahren zur Herstellung eines antimikrobieilen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Triazolyl-0,N-acetale gemäß der Formel in Anspruch 1 oder deren nichttoxischen physiologisch verträglichen Salze: mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Le A 15 o11 - 28 -

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