Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazolu. Zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku odpowia¬ daja wzorowi ogólnemu 1, w którym R1} R2, R3 i R4 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki 5 i oznaczaja atomy wodoru, chloru, bromu, nizsze rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla lub nizsze grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, zwla¬ szcza rodniki n-alkilowe o 1—4 atomach wegla i grupy n-alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, 10 a n oznacza liczbe calkowita 0—2, przy czym w przypadku, gdy n oznacza liczbe 0, uwalniajace sie wartosciowosci sa nasyconymi przez atomy wodo¬ ru, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z powszechnie stosowanymi w tym celu kwasami. 15 Korzystne sa przy tym te zwiazki o wzorze 1, w których R1? R2, R3 i R4 stanowia jednakowe lub Tózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, chlo¬ ru, bromu, grupe metylowa lub metoksylowa a n oznacza liczbe calkowita 0—2, przy czym w przy- 20 padku, gdy n oznacza liczbe 0, uwalniajace sie "wartosciowosci sa nasyconymi przez atomy wodo¬ ru, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole ^ powszechnie w tym celu stosowanymi kwasami.Szczególnie wyrózniajacymi sie sa przy tym te 25 zwiazki o wzorze 1, w których podstawniki Ry i R2 wzglednie R3 i R4 zajmuja polozenia — 2 i/Lub —4 wzgledem wiazania przy podwójnym wiazaniu propenowym, tak wiec zwiazki te od¬ powiadaja wzorowila* 30 Wsród zwiazków o ogólnym wzorze 1 ponadto wyrózniaja sie te zwiazki, w których symbol n oznacza liczbe 0, przy czym uwalniajace sie war¬ tosciowosci sa nasyconymi przez atomy wodoru, oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole z po¬ wszechnie w tym celu stosowanymi kwasami.Zwiazki te odpowiadaja wzorowi ogólnemu Ib.Sposród zwiazków o wzorze Ib sa równiez szczególnie korzystne te zwiazki, w których Rlf R2, R3 i R4 stanowia jednakowe lub rózne podstawni¬ ki i oznaczaja atomy wodoru, chloru, bromu, gru¬ pe metylowa lub metoksylowa, a przy tym zupel¬ nie specjalnie wyrózniajacymi sie sa te zwiazki o wzorze ilb., w których podstawniki 1^ i R2 wzgled¬ nie R3 i R4 zajmuja polozenia —2 i/lub —4, czyli odpowiadaja ogólnemu wzorowi lc. Te nowe zwia¬ zki (moga wystepowac w postaci izomerów -trans lub -cis lub ich mieszaniny.Jako kwasy powszechnie stosowane do tworze¬ nia farmakologicznie dopuszczalnych soli wchodza w rachube na przyklad kwas solny, azotowy, siar¬ kowy, fosforowy, octowy, mlekowy, cytrynowy lub salicylowy. Jednak korzystnymi sa wskazane kwa- £y nieorganiczne, zwlaszcza kwas azotowy lub sol¬ ny, które ze zwiazkami wytworzonymi wedlug wy¬ nalazku tworza sole latwo krystalizujace.Nowe zwiazki i ich sole sa cennymi substancja¬ mi do zwalczania grzybów i drozdzy, skuteczny¬ mi ponadto przeciwko calemu szeregowi gatun¬ ków bakterii. W celu sprawdzenia przeciwmikro- 101 089101 089 bowego ^dzialania nowych substancji in vitro ba¬ dano je wedlug testu szeregu rozcienczeniowego w rozcienczeniu od 1 :10 000 do 1:100 000 prze¬ ciwko kielkom Staphylococcus aureus, Trichophy- ton mentagrophytes i Candida albicans. Wyniki dla wybranych zwiazków zestawiono w tablicy 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym n, R^ R2, R3 i R4 maja znaczenie podane w pierwszych pieciu ko¬ lumnach tablicy. Legenda tablicy: 0 zupelne powstrzymanie (+) silne powstrzymanie + mierne powstrzymanie +,+ slabe powstrzymanie ¦+¦¦++ brak powstrzymania Pierwsza ocena przy rozcienczeniu 1 :10 000, a dru¬ ga ocena przy rozcienczeniu 1 :100 000. zol, to jest nad azotanem l-[2,4-dwuchloro-P-(2,4- -dwuchlorobenzoiloksy)-fenetylo]-imidazolu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sa zatem szczególnie odpowiednie w doust¬ nym leczeniu uogólnionych zakazen przez grzyby i drozdze, zarówno w medycynie jak i w wetery¬ narii. Stanowia one powazne wzbogacenie zasobu srodków leczniczych, gdyz dotad bedace do dy¬ spozycji leki nie sa jeszcze zadowalajace [patrz li¬ teratura: Infection 2, (19.74) 95^107]. Ponadto no¬ we zwiazki moga znalezc równie dobre zastosowa¬ nie do miejscowego leczenia powierzchniowych zakazen oraz zakazen blon sluzowych, dostepnych dla leczenia miejscowego.W celu ustalenia doustnej skutecznosci wstep¬ nie traktowano 10 grup myszy o ciezarze okolo Tablica 1 n | 1 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 2 2 0 Ri 2 4-CH3 4-C1 4-C1 4-C1 4-C1 4-Br 6-C1 6-C1 H H H H H -R.2 3 1 H H 2-C1 H 2-C1 H H H H H H H 4-OCH3 Bj 4 2-C1 4-Br 4-C1 4-C1 4-Br 4-Br 4-C1 4-C1 H 3-C1 H H H R4 ' 5 4-C1 H 3-C1 H H H H 2-C1 4-C1 4-C1 4-C1 K H Staphylococcus aureus 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ' 0 0 0 0 0. 0 0 ' 0 ¦ 0 0 0 | Trichophyton meratagrophytes 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ¦ 0 0 0 ¦¦ 0 ^ 1 Candida albicans 8 | 0 (+ ) 0 + + 1 0 + + [ 0 ( + ) 0 + + [ 0 + +. f 0 + + [ 0 + + + [ * J + + } 0 + + [ 0 + + 0 + + + [ + + + [ Przy podobnie silnych skutecznosciach w pró- bówkowym tescie rozcienczeniowym przeciwko grzybom, drozdzom i bakteriom wykazuja te no¬ we zwiazki w próbach ze zwierzetami na myszach zakazonych Candida iwyrazna (przewage nad od niedawna w praktyce medycznej wprowadzona po¬ chodna imidazolu o nazwie handlowej Micona- 60 g kazda w ciagu 2 dni dawka po 50 mg hy- drokortizonu/kg dlomiesniowo, aby uzyskac po¬ równywalne rozpoczecie zakazenia. Myszy te za¬ kazano nastepnie dawka 500 000 kielków Can-< dida albicans dozylnie a nastepnie w ciagu sied¬ miu dni traktowano dwukrotnie dziennie dawka 100 mg badanej substancji/kg. Obok jednej zaka-101089 zonej ale nie traktowanej grupy sprawdzianowej jedna grupe dla porównania traktowano substan¬ cja rekomendujaca o nazwie Miconazol.Jak wynika z tablicy) 2, w przypadku zwierzat leczonych nowymi zwiazkami zyje w ostatnim dniu traktowania jeszcze do 100°/© zwierzat, na¬ tomiast w grupie sprawdzianowej i w grupie zwie¬ rzat leczonej Miconazol'em zyje juz tylko 20%.Tablica 2 Sub¬ stancja A B C D E F G Spraw¬ dzian Mico¬ nazol Dzien po zakazeniu 1 2 9 3 8 4 9 9 9 2 8 »l«l 9 9 7 9 2 6 9 8 8 6 9 -8 2 4 7 9 7 6 9 7 2 2 LD50 (na myszach) okolo 1000 mg/kg okolo 1000 mg/kg okolo 1000 mg/kg okolo 1000 mg/kg okolo 2000 mg/kg okolo 2O00 mg/kg okolo 1000 mg/kg (lit) 578 mg/kg A = azotan l-(2,4-dwuchlcrofenylo)-2-(4-chlorofe- nylo)-3-(imildazolilo-l)-propenu-l B = azotan l-(4-chlorofenylo)-2-(4-chlorofenylo)- -3-(imidazolilo-l)Hpropenu-l C = azotan l-fenylo-2-(4-chlorofenylo)-3-(imida- zolilo-l)-propenu-l D = azotan l-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-fenylo-3- -(imidazolilo-l)-propenu-l E = azotan l,2-bis-(2,4-dwu€hlorofenylo)-3-(imi- dazolilo-l)-propenu-l F = azotan l-(4-chlorofenylo)-2-(2,4-dwuchlorofe- nylo)-3-(imidazolilo-il)prapenu-l G = azotan l-(4-broimofenylo-2-(2,4-dwuchlorofe- nylo)-3-(imidazolilo-l)propenu-l W porównaniu z substancja rekomendujaca o okolo 2—4 krotnie podwyzszone wartosci LD50 po¬ zwalaja poznac dalsza zalete nowych zwiazków.Nowe zwiazki stosuje sie doustnie lub zewnetrz¬ nie, a mianowicie do doustnego podawania w po¬ staci ma przyklad drazetek, soków, kapsulek lub tabletek w dawkach 0,5—100 mg/kg wagi osobni¬ ka lub do zewnetrznego aplikowania w postaci masci, kremów, emulsji, roztworów i zasypek, które zawieraja 0,1—10°/o substancji czynnej. Po¬ nadto te postacie preparatów zawieraja jeszcze znane pomocnicze substancje farmaceutyczne.Sposób wytwarzania nowych pochodnych imida- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze keton o ogólnym wzorze 2, w którym n, Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie re- 6 akcji wedlug metod karbonyloolefinowania Wit- tig'a [tak jak to opisano w licznych dostepnych fachowcowi wariantach na przyklad w Organ.Reactions, tom 14, rozdzial 3, strony 270—490 lub w publikacji Houben-WeyFa pt.: Metoden der or- ganischen Chemie, tom 5/lb, strony 383—08] z pochodna fosforu o ogólnym wzorze 3, w- którym R3 i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a A i B razeim tworza rodnik o wzorze 4, gdzie R5, R6 i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki, korzystnie jednakowe podstawniki, i oznaczaja rodnik fenylowy, grupe p^karboksyfe- nylowa, p-dwumetyloaminofenylowa, dwumet^lo- aminowa, piperydynowa, morfolinowa, alkilowa o 1—3 atomach wegla lub cykloheksylowa, albo "A oznacza rodnik o wzorze 5, gdzie R3 i R9 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki, korzystnie je¬ dnakowe podstawniki, i oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe o 1—3 atomach wegla lub rodniki fenyiowe, a B oznacza jonowo zwiazany atom me¬ talu alkalicznego.Pochodna fosforu o wzorze 3 odpowiada zaJtem albo wzorowi 6 albo wzorowi 7. Symbole R5, R« i R7 we wzorze 3 lub 6 stanowia korzystnie rod- niki fenyiowe, natomiast symbole Rs i R9 we wzorze 3 lub 7 sa korzystnie grupami alkoksylo- wymi.Zwiazków o ogólnym wzorze 3 zwykle nie wy¬ odrebnia sie, lecz po ich wytworzeniu w rozpusz- czalniku bez wyodrebniania poddaje sie reakcji z ketonami o wzorze 2. W szczególnych przypad¬ kach mozna substancje o ogólnym wzorze 6 rów¬ niez wyodrebnic i poddawac reakcji z ketonami o ogólnym wzorze 2 w nieobecnosci rozpuszczal- nika, co moze byc korzystne dla osiagniecia wyz¬ szej temperatury reakcji.Rozpuszczalniki stosowane przy wytwarzaniu zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 3 sa fachowco¬ wi znane z literatury i moga to byc na przyklad: 40 rózne etery, takie jak eter dwuetylowy, czterowo- dorofuran lub dwumetylowy eter glikolu etyleno¬ wego, alkohole, weglowodory, takie jak heksan lub benzen, sulfotlenek dwumetylowy lub dwume- tyloformamid albo tez ciekly amoniak. 45 W zaleznosci od wybranych warunków otrzy¬ muje sie sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 w postaci mieszaniny izomerów cis-trans, która w razie potrzeby rozszczepia sie znanymi metodami, na przyklad droga frakcjonowanej kry- 50 stalizacji, na poszczególne izomery, albo otrzymu¬ je sie zwiazki ó wzorze la od razu w postaci izo¬ meru -cis albo -trans. Jako tradycyjne, do wy¬ twarzania zwiazków o ogólnym wzorze 3 stosowa¬ ne zasady mozna wprowadzac na przyklad fenylolit, 55 butylolit, alkoholany metali alkalicznych, amidek sodowy, wodorek sodowy lub dwumetylosulfoksy- lan sodowy.Wszystkie przykladowo omówione warunki reak^ cji i srodki pomocnicze nie stanowia zadnego 0- 60 graniczenia wzgledem metod znanych z literatury.W celu wykorzystania medycznego zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie jako zasady o wzorze 1 lub sole w znanych po¬ staciach preparatów farmaceutycznych, na przy- 65 klad do zewnetrznego aplikowania jako masci,101 089 kremy, roztwory, emulsje, zasypki, aerozole, lub do wewnetrznego aplikowania jako tabletki, dra¬ zetki, kapsulki, roztwory, emulsje, czopki lub glo¬ bulki, przy czym do sporzadzania tych preparatów stosuje sie znane farmaceutyczne srodki pomocni¬ cze. Nowe leki korzystnie skladaja sie z jednego lub kilku zwiazków o wzorze 1 lub ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli z kwasami i znanych pomocniczych substancji farmaceutycznych.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4 g chlorku 2,4-dwuchloroben- zylotrójfenylofosfoniowego i 2,2 g 2,4-dwuchloro- -omega-(imidazolilo-l)-acetofenonu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu. Nastepnie dodaje sie roztwór 0,2 g sodu w 10 ml metanolu i calosc ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie ety¬ lowym i na drodze saczenia uwalnia od nieroz- puszczonego chlorku sodowego. Z roztworu octa¬ nowego, po dlugotrwalym -dodawaniu nieznaczne¬ go nadmiaru 100°/o-wego kwasu azotowego, roz¬ puszczonego w eterze, otrzymuje sie 3,1 g (74fl/o wydajnosci teoretycznej) mieszaniny izomerów cis- -trans azotanu l,2-bis-(2,4-dwuchlorofenylo)-3-(imi- dazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 145—152°C. Po przekrystalizowaniu z benzenu o- trzymuje sie okolo 2 g jednorodnego izomeru trans o temperaturze topnienia 159—160°C.Przyklad II. 4 g chlorku 2,4-dwuchloroben- zylotrójfenylofosfoniowego w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu zadaje sie 3 g butylolitu (20% roztwór w heksanie). Po 3 godzinnym mieszaniu w x temperaturze pokojowej do tak otrzymanego roztworu 2,4-dwuchlorobenzylideno-trójfenylofosfo- ru dodaje sie 2,3 g 4-ibromo-omega-(imidazolilo-l) acetofenonu w 50 ml czterowodorofuranu a calosc ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie cztero- wodorofuran oddestylowuje sie, pozostalosc roz¬ puszcza sie w octanie etylowym, saczy a z roz¬ tworu straca sie produkt kwasem azotowym, ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Po przekrystalizo¬ waniu z n-butanolu otrzymuje sie ,3 g (72°/o wy¬ dajnosci teoretycznej) azotanu trans-l-(4-bromo- fenylo) - 2 - (2,4-dwuchlorofenylo) - 3 - (imidazolilo -l)-propenu-l o temperaturze topnienia 201°C.Przyklad III. 2,6 g 4-chlorobenzylofosfo- nianu dwuetylowego, 2,3 g 2-(imidazolilo-l)-6-chlo- roindanonu-1 i 2 g Ill-rz.-butanolanu potasowego rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i ogrzewa w ciagu 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu roztwór doda¬ je sie do wody z lodem, warstwe benzenowa od¬ dziela sie i starannie suszy weglanem potasowym.Po straceniu eterowym roztworem kwasu azoto¬ wego otrzymuje sie 3,3 g (82°/o wydajnosci teore¬ tycznej) azotanu l-(4-chlorobenzylideno)-2-(imida- zolilo-l)-6-chloroindanu, który po przekrystalizo¬ waniu z ukladu etanol/eter izopropylowy otrzy¬ muje sie w postaci czystego izomeru trans o tem¬ peraturze topnienia \137—140°C.Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: azotan cis-1 - '(4-ehlorofenylo) - 2 - (2,4-dwuchlo- 8 rofeinylo)-3-(iimIdaizolilo-l)-propeinu-l o temperatu¬ rze topnienia 175°C, azotan trans-'l-<4-chlorofenylo)-2-.(2,,4-dwuChloro- fenylo)-3-(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 160°C, azotan cis-l,2-tois-(2,4-dwuchlorofenylo)-3-(imi- dazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 155°C, azotan trans-l-fenylo-2-(2,4-dwuchlorofenylo)-3- (imidazolilo-l)-propenu-l ó temperaturze topnie¬ nia 150°C, azotan trans-l-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(2,4-dwu- chlorofenylo)-3H(iimidazolilo-l)-propen!U-l o tempera¬ turze topnienia 198°C, azotan trans-l-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-(4-chloro- fenylo)-3-(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 178°C, azotan cis-l-(2,4-dwuchlcrofenylo)-2-(4-chlorofe- nylo)-3-(iimidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 160°C, azotan cis, trans-l-fenylo-2-(4-chlorofenylo)-3- -(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnie¬ nia 144°C, azotan cis, trans-l-(4-chlorofenylo)-2-(4-chlorofe- nylo)-3-(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia okolo 160°C, azotan cis, trans-l-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-feny- lo-3^(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze top¬ nienia okolo 150°C, "30 azotan trans-l-(4-chlorofenylo)-2-fenylo-3-(imi- dazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 156°C, azotan cis-l,2-dwufenylo-3-(imidazolilo-l)-prope- nu-1 o temperaturze topnienia 145°C, azotan cis, trans-1,2-dwufenylo-3-(imidazolilo-l)- -propenu-1 o temperaturze topnienia 150°C, azotan cis, tranis-2-(imidazolilo-l)-l-(2,4-dwuchlo- robenzylideno)-indanu o temperaturze topnienia 178°C, 40 azotan trans-2-(imidazolilo-l)-l-(4-chlorobenzyli- deno)-indanu o temperaturze topnienia 190°C, azotan trans-2- nu o temperaturze topnienia 150QC, azotan trans-l-(2,4-dwuchloroibenzylideno)-2-(imi- 45 dazolilo-l)-6-chloroindanu o temperaturze topnie¬ nia 163°C, azotan cis, trans-l-benzylideno-2-(imidazolilo-l)- -czterowodoronaftalenu o temperaturze topnienia 146°C, 50 azotan trans-1 - benzylideno - 2 - (imidazolilo-1)- -czterowodoronaftalenu o temperaturze topnienia 151°C, azotan cis, trans-l-(4-chlorobenzyliideno)-2-(imi- dazolilo-l)-czterowodoronaftalenu o temperaturze 55 topnienia 180°C, azotan trans-1-(4-chlorobefizylideno)-2-(imidazo- lilo-l)-czterowodoronaftalenu o temperaturze top¬ nienia 185°C, 60 azotan trans-l-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-(4-metylo- fenylo)-3-(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 135°C, azotan trans-1-(4-chlorofenylo)-2-(4-metylofeny- lo)-3-(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze top- 65 nienia 176°C,101 089 9 azotan cis, trans-l-(4-chlorofenylo)-2-(4-metylo- fenylo)-3-(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 150°C, azotan cis, trans-l-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-(4- metylofenylo)-3-(iinidazolilo-l)-prQpenu-l o tempe¬ raturze topnienia 136°C, azotan trans-l-fenylo-2-(4-metoksyfenylo)-3-(imi- dazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 170°C, azotan trans-l-(4Hbromofenylo)-2-(2,4-dwuchloro- fenylo)-3-(lmidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 201°C, azotan cis, trans-l-(4-chlorofenylo)-2-(4-bromofe- nylo)-3-(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia okolo 160°C, azotan trans-l-(4-chlorofenylo)^2-(4-bromofeny- lo)-3-'(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze top¬ nienia 172°C, azotan cis, trans-l-fenylo-2-(4-bromofenylo)-3- -(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnie¬ nia 145°C, azotan trans-l-fenylo-2-(4^bromofenylo)-3-(imida- zolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 180°C, azotan cis, trans-l-(4-bromofenylo)-2-(4-chlorofe- nylo)-3-(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 167°C, azotan cis, trans-l-(4-bromofenylo)-2-fenylo-3- -(imidazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnie¬ nia 148°C, azotan cis, trans-l,2-bis-(4Hbromofenylo)-3-(imi- dazolilo-l)-propenu-l o temperaturze topnienia 176°C, azotan trans-l-(3,4-dwuchlorobenzylideno)-2-(imi- dazolilo-l)-indanu o temperaturze topnienia 168°C.R,-p = 0 R.Wzór 5 R8 — P =CH I R7 Wzór 3 Wzór 4 Wzór 6 0 R'x? JP—CH R.Wzór 7 (-) LZG Z-d nr 3 w Pab., zam. 1456-79, nakl. 95+20 egz.Cena 45 zl PL