DE2539364C3 - Verfahren zur Herstellung von Piperidinsulfonamiden - Google Patents

Description

R-C-NH(CH, fein der R die vorstehende Bedeutung hat, in einer Konzentration von etwa 10 bis 30 Gew.-°/o mit Wasserstoff bei etwa 2,77 bis 6,30 kg/cm² und etwa 15 bis 4O⁰C in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und einer äquimolaren Menge einer Mineralsäure in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel hydriert und

in Stufe 2 das erhaltene 4-(2-Pyridylamidoethyl)-piperidin der Formel

R-C-NH(CH₂),

>NH

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge Sulfamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Rücknußtemperatur zum Piperidinsulfonamid umsetzt.

Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.

Bisher wurde gemäß US-PS 38 29 434 2-Aminoethylpyridin mit Phthalsäure zum N-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]phlhalimid umgesetzt, das dann mit Wasserstoff in Gegenwart von wasserfreier Säure und einem Katalysator zum N-[2-(4-Piperidyl)-ethyl]phthaIimid reduziert wurde. Dieses Phthalimid wurde sodann mit Sulfamid umgesetzt unter Bildung des 4-(2-Phthalimidoethyl)-lpiperidin-sulfonamids. Die Umwandlung der Aminoethyl-Funktion in die Phthalimidoethyl-Funktion führt dazu, daß das Sulfamid nur mit dem Piperidin-Stickstoff reagiert. Im weiteren Verlauf der Synthese muß das Phthalimid abgespalten werden unter Bildung des primären Amins. Obgleich auch zahlreiche andere Reagentien ausprobiert wurden, verlief diese Umsetzung am besten mit wasserfreiem Hydrazin, einer hochexplosiven Verbindung, die bei Synthesen in technischem Maßstab äußerst gefährlich ist. Das Produkt der Umsetzung mit Hydrazin ist das 4-(2-Amino-ethyl)-1-piperidin-sulfonamid, das anschließend mit dem entsprechend substituierten Pyridylsäurechlorid zum 4-(2-Pyridylamidoethyl)-l-piperidin-sulfonamid umgesetzt wurde, das sich dann zu den nachstehend beschriebenen hypoglykämisch wirksamen Piperidinsulfamylhamstoffen aufarbeiten ließ.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues und vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von Piperidinsulfonamiden zu schaffen, wobei die Anzahl der Reaktionsstufen gemäß US-PS 38 29 434 herabgesetzt und die Verwendung von Phthalsäureanhydrid und die Notwendigkeit seiner späteren Entfernung sowie die äußerst gefährliche Verwendung von wasserfreiem Hydrazin umgangen werden.

Diese Aufgabe konnte mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens gelöst werden, in dem die Anzah' der Reaktionsstufen auf zwei herabgesetzt und die Verwendung von Phthalsäureanhydrid und die Notwendigkeit seiner späteren Entfernung umgangen werden, indem man stattdessen ein Pyridylsäurechlorid verwendet, das nicht nur das Amin vor Sulfonierung schützt und damit die Addition des Sulfamids nur am Piperidyl-Stickstoff sicherstellt, sondern auch als Rest im angestrebten Molekül verbleibt; dabei wird die äußerst gefährliche Verwendung von wasserfreiem Hydrazin umgangen und ausschließlich der mono-substituierte Pyridinring durch selektive Aktivierung reduziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist in zweierlei Hinsicht neu. Zunächst werden verschiedene substituierte Pyridylchloride als Blockierungsmittel an der aliphatischen Aminogruppe des 4-(2-Aminoethyl)-pyridins eingesetzt, um mehrfache Sulfonierung zu verhindem, und, da diese substituierten Pyridylreste Teil des angestrebten hypoglykämischen Mitteis sind, entfällt die Notwenigkeit ihrer späteren Entfernung. Dies ist nicht der Fall bei den bekannten Verfahren, bei welchen das die Schutzgruppe liefernde Phthalsäureanhydrid durch Behandlung mit wasserfreiem Hydrazin entfernt werden muß. Ferner kann aufgrund der unterschiedlichen Basizität der beiden Pyridin-Stickstoffatome in den verschiedenen interessierenden 4-(2-Pyridylamidoethyl)-pyridinen der mono-substituierte Ring aktiviert und praktisch ausschließlich zum gewünschten 4-(2-Pyridylamidoethyi)piperindin oder -piperidiniumsalz reduziert werden. Diese unterschiedliche Basizität führt auch dazu, daß die Sulfonierung ausschließlich am Piperidin-Stickstoff erfolgt. Unter Ausschließlichkeit wird verstanden, daß das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute erhalten wird und keine Nebenprodukte entstehen, die die Aufarbeitung des gewünschten Produkts stören.

Das 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperidin wird aus dem entsprechenden 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin erhalten, indem man den stärker basischen Pyridinring durch Kontakt mit Säure selektiv aktiviert und anschließend mit Wasserstoff reduziert.

Die 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridine, 4-(2-Pyridylamidoethyl)-piperidine und ihre Salze sind neue Verbindungen. Die erfindungsgemäß erhaltlichen Sulfamidderivate sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter hypoglykämisch wirksamer Piperidinsulfamylharnstoffe der Formel

R-CNH(CH₂I₂

Il

N-SO₁NHC-NHR'

worin R den 3-(2-Methoxy)pyridyl-, 3-(2-Ethoxy)pyridyl- oder 2-(4-Chlor)pyridylrest und R' den Bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en-2-yl-endo-methyl-, Bicyclo[2,2,l ]-

hept-2-yl-endo-methyl-, 7-Oxabicyclo[2,2,l]hept-2-ylmethyl-, 1-Adamantyl- oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, wie sie in der US-PS 38 29 434 beschrieben werden.

Eine sichere und wirtschaftliche Methode zu ihrer Herstellung war daher äußerst erwünscht

Besonders bevorzugt werden die 3-(2-Methoxy)-pyridyl-Verbindungen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäß einzusetzenden Ausgangsverbindungen wird 4-(2-AminoethyI)pyridin [L E. Brady et al.. Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 (1961), S. 4784] zunächst mit einer etwa äquimolaren Menge eines der substituierten Pyridylchloride 2-Methoxynicotinylch!orid, 2-Ethoxynicotinylchlorid oder 4-Chlorpicolinylchlorid in einem geeigneten reaktionsiaerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumcarbonat in Wasser bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 40" C behandelt, bis die zur Bildung des gewünschten Produktes führende Reaktion im wesentlichen beendet ist. Reaktionsinerte Lösungsmittel sind solche, die im wesentlichen keine nachteiligen Effekte auf Reaktionsteilnehmer und Produkte unter den angewandten Bedingungen ausüben. Das Produkt wird dann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und gemäß den nachstehenden, an sich bekannten Methoden gereinigt. Ein Produkt von besonderem Interesse ist das4-[2-(2-Methoxynicotinamido)ethyl]pyridin.

Die verschiedenen substituierten Pyridylchloride werden aus den entsprechenden Pyridinsäuren durch Umsetzung mit Thionylchlorid in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Rückflußtemperatur bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung erzeugt. Die 2-Methoxy- und 2-Ethoxynicotinsäure werden erhalten durch Behandlung von 2-Chlornicotinsäure [G. M. B a d g e r et al., Australian Journal of Chemistry, Bd. 18 (1965), S. 1267] mit Natriummethylat oder Natriumethylat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z. B. einem niederen Alkanol bei einer Temperatur von etwa 90 bis 130⁰C im Autoklav. Die 4-Chlorpicolinsäure kann nacli dem Verfahren von H. Meyer et al., Chemische Berichte, Bd. 61 (1928), S. 2210 dargestellt werden.

Die erste erfindungsgemäße Synthesestufe erfordert die selektive Reduktion des mono-substituierten Pyridinringes im auf vorstehende Weise gebildeten 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin unter Herstellung des gewünschten 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperidins. Bekanntlich können Pyridinverbindungen aktiviert und einer Reduktion leichter zugänglich gemacht werden durch Anwesenheit einer Säure, durch N-Acylierung oder -Alkylierung [M. Freifelder, Advances in Catalysis, Bd. 14 (1963), S. 203-253]. Sind ein oder zwei Pyridinringe in der gleichen Verbindung vorhanden, so wird das Problem komplexer, da ein Gleichgewichtsgemisch aus aktivierten und nichtaktivierten Formen vorliegt. Es ist bekannt, daß man aus einer zwei identische Pyridinringe enthaltenden Verbindung beim Kontakt mit einem Äquivalent Säure und Hydrierung ein Pyridylpiperidin bevorzugt vor einem Dipiperidin erhält [siehe F.J. McCarty et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 79 (1957), S. 472]. Die praktisch ausschließliche Aktivierung und Reduktion eines Pyridinrings in einer zwei oder mehrere nicht äquivalente Pyridinringe aufweisenden Verbindung ist bisher unbekannt. Es wurde gefunden, daß, wenn die Basizitäten der Stickstoffatome in derartigen Verbindungen sich ausreichend unterscheiden und man nur ein Äquivalent Säure verwendet, die Säure praktisch ausschließlich mit dem am stärksten basischen Stickstoffatom reagiert Die gleiche, von verschiedenen Pyridin-Basizitäten abhängende AuEschließlichkeit liegt auch im Fall der N-Alkylierung oder Acylierung vor. Bei den vorliegenden 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperidinen ist der pKb-Wert des monosubstituierten Pyridins um etwa 4 pK-Einheiten größer als der des disubstituierten Pyridins. Daher kann der monosubstiiuierte Ring mittels to Aktivierung mit einer Säure oder N-AIkylierung ausschließlich zum gewünschten Piperidin reduziert werden.

Aus J. Chem. Soc. 1960, Seite 1885 bis 1895 sind die pK-Werte von substituiertem Pyridin sowie ihre ΐί Reaktionsgeschwindigkeiten bei der Umsetzung mit Organo-Halogeniden bekannt In der theoretischen organischen Chemie werden in zunehmendem Umfang derartige Untersuchungen durchgeführt, wobei darauf hinzuweisen ist, daß aus Gründen der Übersichtlichkeit und der einfachen Modellbetrachtung bzw. -berechnung Moleküle mit einem, höchstens zwei Substituenten verwendet werden. Diesem Sachverhalt stehen komplex aufgebaute Dipyridinderivate gegenüber, deren Reaktivität nicht ohne Einschränkung und spezielle Hypothesen aus ihrem Aufbau abgeleitet werden kann. Aus dieser Druckschrift läßt sich jedoch nicht entnehmen, welcher der beiden Pyridinringe basischer, geschweige bei der Hydrierung reaktiver ist. Vielmehr enthält sie u. a. Unstimmigkeiten, beispielsweise der aus dem jo Rahmen fallende pK-Unterschied von 2-OMe zu 4-OMe (vgl. Tabelle 5). Außerdem sind die Reaktionstypen, wie die Alkylierung oder Hydrierung, nicht von vornherein als austauschbar und analog ablaufend anzusehen.

Aus Journ. Amer. Chem. Soc. Bd. 79 (1957), Seite 480 r, ist die teilweise, nicht aber selektive Hydrierung von «-Phenyl-<x-(2-pyridyl)-2-pyridinmelhanol-HCI der Formel

C-OH

bekannt. In dieser Molekülstruktur liegen 2 äquivalente Pyridinringe mit offensichtlich dem gleichen pK-Wert vor, wobei die Reaktionsfähigkeit dieser Pyridinringe als gleich anzusehen ist. Erfindungsgemäß wurde erkannt, daß ein nicht-äquivalenter Pyridinring, bedingt durch den unterschiedlichen Substitutionsgrad bzw. die Verschiedenartigkeit der Substituenten und den daraus resultierenden pK-Wertunterschied, neben einem, im gleichen Molekül vorliegenden Pyridinring selektiv hydriert werden kann. Diese Verfahrensstufe ist somit als chemisch eigenartig anzusehen, und es wird Elementenschutz für dieselbe beansprucht.

Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet zur Aktivierung des Pyridinrings Säure und nicht die N-Alkylierung. Bei diesem Verfahren wird ein 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin in einer Konzentration von etwa 10 bis 30 Gew.-% in einem im wesentlichen wasserfreien niederen Alkanol als Lösungsmittel mit 1 Äquivalent einer im wesentlichen wasserfreien Mineralsäure wie

Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff bei einem Druck von 2,77 bis 6,30 kg/cm² und einer Temperatur von 15 bis 40° C in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators so lange behandelt, bis die Bildung des 4-{2-Pyridylamidoethyl)piperidiniumsalzes im wesentlichen beendet ist. Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Edelmetallkatalys»„toren gehören Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, sowohl auf Trägern wie ohne Träger, und deren bekannte katalytische Verbindungen wie z. B. ihre Oxide, Chloride ι ο und dergleichen. Beispiele für geeignete Katalysatorträger siRü Kohlenstoff, Kieselsäure, Kieselgur, Tonerde und Bariumsulfat Der Katalysator kann vorgeformt oder in situ durch Vorreduktion eines geeigneten Salzes oder Oxids der katalytischen Verbindung gebildet werden. Der bevorzugte Katalysator ist Platinoxid. Aus Bequemlichkeitsgründen kann bei der erfindungsgemäßen Reduktionsreaktion die im wesentlichen wasserfreie Säure häufig auch durch eine wäßrige Säure ersetzt werden. Der Verdünnungseffekt ist hier wichtig. Das Gemisch aus einem kleinen Volumen der wäßrigen Säure mit einem großen Volumen des im wesentlichen wasserfreien reaktionsinerten Niederalkanol-Lösungsmittels ist häufig für die Zwecke der Erfindung im wesentlichen wasserfrei genug. Die Verwendung von wäßriger Säure erübrigt das Lösen der wasserfreien Säure, die gewöhnlich als Gas vorliegt, im wasserfreien Lösungsmittel und die Titration der Lösung zur Konzentrationsbestimmung. Die Verwendbarkeit von wäßriger Säure wird durch das nachstehende Beispiel jo belegt

Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff sind bevorzugte Säuren, Methanol wird als Lösungsmittel bevorzugt, und der bevorzugte Druckbereich liegt bei etwa 3,84 bis 5,25 kg/cm². Das Piperidinprodukt kann gewonnen y, werden, indem man den Katalysator abfiltriert, das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem Öl einengt, das Öl mit einer geeigneten wäßrigen Base extrahiert und mit einem Trocknungsmittel trocknet.

Die 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperidine können ausschließlich am Piperidyl-Stickstoff sulfoniert werden, indem man sie in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z. B. Pyridin in einer Konzentration von etwa 20 bis 60 Gew.-% dispergiert und mit einer etwa äquimolaren Menge Sulfamid in Berührung bringt, worauf das 4-, Reaktionsgemisch am Rückfluß gekocht wird, bis die Bildung des angestrebten 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperidin-sulfonamids im wesentlichen beendet ist. Hier wie bei der Aktivierung und Reduktion hängt die Ausschließlichkeit von verschiedenen Basizitäten der Stickstoffatome ab. Das Produkt kann in reiner Form isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch in Eiswasser gießt, wobei das Produkt ausfällt. Durch Abfiltrieren und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. einem niederen Alkanol erhält man das gewünschte Produkt in im wesentlichen reiner Form.

Diese Piperidinsulfonamide können in die bekannten hypoglykanischen Mittel überführt werden, indem man sie in etwa äquimolaren Mengen mit dem Diphenylcar- ω bamoylchlorid-Derivat des entsprechenden bicyclischen Amins in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid und in Gegenwart von Natriumhydrid in Mineralöl in Berührung bringt, bis im wesentlichen vollständige Umsetzung eingetreten ist. Im Fall der Cycloalkyl- und 1-Adamantylderivate wird das Piperidinsulfonamid mit dem entsprechenden acyclischen Isocyanat umgesetzt.

Beispiel

A)4-[2-(2-Methoxynicoiinamido)-ethyl]pyridin
(Ausgangsmaterial)

Ein mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteter 3-1-Dreihalsrundkolben wird mit 61,0 g (0,5 Mol) 4-(2-Aminoethyl)pyridin in 50 ml Methylenchlorid beschickt Dann werden auf einmal 124,0 g (1,0MoI) Natriumcarbonat in Wasser zugesetzt und unter Rühren wird das heterogene Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt 86 g (0,5 Mol) 2-Methoxynicotinylchlorid in 500 m! Methylenchlorid werden zugetropft und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die kräftige Rührung 2 Stunden lang aufrechterhalten wird. Dann wird die organische Phase entfernt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit kalter 0,5 n-Natriumhydroxidlösung extrahiert Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt, das sich beim Stehen verfestigt und 97 g (0,37 Millimol, 75%) Produkt ergibt Beim Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man die Analysenprobe in Form eines weißen kristallinen Feststoffs vom F. 84 bis 87° C

Analyse für C14H15O2N3:

Berechnet: C 6534%; H 5,88%; N 16,33%
gefunden: C 65,04%; H 5,9%; N 16,04%.

B)4-[2-(2-Methoxynicotinamido)-ethyl]piperidin

25,7 g (0,1 Mol) des gemäß Beispie! 1 erhaltenen 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)ethyl]pyridins in 150 ml wasserfreiem Methanol werden in eine Parr-Hydrierflasche von 800 ml Inhalt eingefüllt Dann wird genau ein Äquivalent wäßrige Salzsäure (17 ml, 0,589 η-Säure) und 1,0 g Platinoxid zugegeben und das Gemisch wird bei 5,62 kg/cm² bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert (etwa 2 Stunden). Der Kata'ysator wird abfiltriert und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zu einem gelben viskosen öl eingeengt Dieses Öl wird in 800 ml Chloroform gelöst und mit Natriumhydroxidlösung extrahiert (4mal mit 200 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung). Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wobei man 27 g (etwa 0,1 Mol, 100%) hellgelbes öl als Produkt erhält. Dieses Material wird in der nächsten Reaktionsstufe direkt eingesetzt. Eine Analysenprobe des Pikrates wird wie folgt dargestellt: 270 ml (1 Millimol) rohes 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)ethyl]-piperidin in Ethanol werden mit überschüssiger cthanolischer Picrinsäurelösung behandelt. Sofort fällt ein gelber Feststoff aus. Dieser wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man das analysenreine 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)ethyl]piperidin-picrat vom F. 204 bis 206°C.

Analyse für C20H24O9N6:
Berechnet: C 48,78; H 4,91: N 17,07%
gefunden: C 48,44; H 5,15; N 17,13%.

C)4-[2-(2-Methoxynicotinamido)-ethyl]-1-piperidin-sulfonamid.

26,5 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 2 erhaltenen rohen 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)-ethyl]piperidins werden in 40 ml Pyridin gelöst, dann werden 9,6 g (0,1 Mol) Sulfamid zugegeben und das Gemisch wird 1

Stunde am Rückfluß gekocht. Die gelbe Lösung wird in Eibwasser gegossen und der sich abscheidende weiße Feststoff wird abfiltriert. Dabei erhält man 24,0 g (0,07 Mol, 70%) Produkt vom F. 179 bis 181°C. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man die Analysenprobe vom F. 180 bis 182" C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Piperidinsulfonamiden der Formel

   RCNH(CH₂I₂- N-SNH₂
   O

   worin R den 3-(2-Methoxy)pyridyl-, 3-(2-Ethoxy)pyridyl- oder 2-(4-Chlor)pyridylrest bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß man

   in Stufe 1 ein 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin der Formel