DE2539364B2 - Verfahren zur Herstellung von Piperidinsulfonamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PiperidinsulfonamidenInfo
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Description
worin R den 3-(2-Methoxy)pyridyl-, 3-(2-Ethoxy)pyridyl-
oder 2-(4-Chlor)pyridylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
in Stufe 1 ein 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin der Formel
in Stufe 1 ein 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin der Formel
R—C—NH(CH2),-<
O N
in der R die vorstehende Bedeutung hat, in einer
Konzentration von etwa 10 bis 30 Gew.-% mit Wasserstoff bei etwa 2,77 bis 6,30 kg/cm2 und etwa
15 bis 40° C in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
und einer äquimolaren Menge einer Mineralsäure in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel
hydriert und
in Stufe 2 das erhaltene 4-(2-Pyridylamidoethyl)-piperidin der Formel
)>NH
Il
R—C—NH(CH2)2
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge Sulfamid in einem
reaktionsinerten Lösungsmittel bei Rückflußtsmperatur zum Piperidinsulfonamid umsetzt.
Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Bisher wurde gemäß US-PS 38 29 434 2-Aminoethylpyridin
mit Phthalsäure zum N-[2-(4-Pyridyl)-ethyl]phthalimid umgesetzt, das dann mit Wasserstoff in
Gegenwart von wasserfreier Säure und einem Katalysator zum N-[2-(4-Piperidyl)-ethyl]phthalimid reduziert
wurde. Dieses Phthalimid wurde sodann mit Sulfamid umgesetzt unter Bildung des 4-(2-Phthalimidoethyl)-lpiperidin-sulfonamids.
Die Umwandlung der Aminoethyl-Funktion in die Phthalimidoethyl-Funktion führt
dazu, daß das Sulfamid nur mit dem Piperidin-Stickstoff reagiert. Im weiteren Verlauf der Synthese muß das
Phthalimid abgespalten werden unter Bildung des primären Amins. Obgleich auch zahlreiche andere
Reagentien ausprobiert wurden, verlief diese Umsetzung am besten mit wasserfreiem Hydrazin, einer
hochexplosiven Verbindung, die bei Synthesen in technischem Maßstab äußerst gefährlich ist. Das
Produkt der Umsetzung mit Hydrazin ist das 4-(2-Amino-ethyl)-l-piperidin-sulfonamid,
das anschließend mit dem entsprechend substituierten Pyridylsäurechlorid zum 4-(2-Pyridylamidoethyl)-l-piperidin-sulfonamid
umgesetzt wurde, das sich dann zu den nachstehend beschriebenen hypoglykämisch wirksamen Piperidinsulfamylharnstoffen
aufarbeiten ließ.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues und vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von
Piperidinsulfonamiden zu schaffen, wobei die Anzahl der Reaktionsstufen gemäß US-PS 38 29 434 herabgesetzt
und die Verwendung von Phthalsäureanhydrid und die Notwendigkeit seiner späteren Entfernung sowie die
ίο äußerst gefäiirliche Verwendung von wasserfreiem
Hydrazin umgangen werden.
Diese Aufgabe konnte mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens gelöst werden, in dem die Anzahl Jer
Reaktionsstufen auf zwei herabgesetzt und die Verwendung von Phthalsäureanhydrid und die Notwendigkeit
seiner späteren Entfernung umgangen werden, indem man stattdessen ein Pyridylsäurechlorid verwendet, das
nicht nur das Amin vor Sulfonierung schützt und damit
die Addition des Sulfamids nur am Piperidyl-Stickstoff sicherstellt, sondern auch als Rest im angestrebten
Molekül verbleibt; dabei wird die äußerst gefährliche Verwendung von wasserfreiem Hydrazin umgangen
und ausschließlich der mono-substituierte Pyridinring
durch selektive Aktivierung reduziert
Das erfindungsgemäße Verfahren ist in zweierlei Hinsicht neu. Zunächst werden verschiedene substituierte
Pyridylchloride als Blockierungsmittel an der aliphatischen Aminogruppe des 4-(2-Aminoethyl)-pyridins
eingesetzt, um mehrfache Sulfonierung zu verhindern, und, da diese substituierten Pyridylreste Teil des
angestrebten hypoglykämischen Mittels sind, entfällt die
Notwenigkeit ihrer späteren Entfernung. Dies ist nicht der Fall bei den bekannten Verfahren, bei welchen das
die Schutzgruppe liefernde Phthalsäureanhydrid durch Behandlung mit wasserfreiem Hydrazin entfernt werden
muß. Ferner kann aufgrund der unterschiedlichen Basizität der beiden Pyridin-Stickstoffatome in den
verschiedenen interessierenden 4-(2-Pyridylamidoethyl)-pyridinen der mono-substituierte Ring aktiviert
und praktisch ausschließlich zum gewünschten 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperindin oder -piperidiniumsalz reduziert
werden. Diese unterschiedliche Basizität führt auch dazu, daß die Sulfonierung ausschließlich am Piperidin-Stickstoff
erfolgt. Unter Ausschließlichkeit wird verstanden, daß das gewünschte Produkt in hoher
Ausbeute erhalten wird und keine Nebenprodukte entstehen, die die Aufarbeitung des gewünschten
Produkts stören.
Das 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperidin wird aus dem
so entsprechenden 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin erhalten, indem man den stärker basischen Pyridinring durch
Kontakt mit Säure selektiv aktiviert und anschließend mit Wasserstoff reduziert.
Die 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridine, 4-(2-Pyridylamidoethyl)-piperidine und ihre Salze sind neue Verbindungen. Die erfindungsgemäß erhaltlichen Sulfamidderivate sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter hypoglykämisch wirksamer Piperidinsulfamylharnstoffe der Formel
Die 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridine, 4-(2-Pyridylamidoethyl)-piperidine und ihre Salze sind neue Verbindungen. Die erfindungsgemäß erhaltlichen Sulfamidderivate sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter hypoglykämisch wirksamer Piperidinsulfamylharnstoffe der Formel
Il
R—CNH(CH2J2
N-SO2NHC-NHR'
worin R den 3-(2-Methoxy)pyridyl-, 3-(2-Ethoxy)pyridyl-
oder 2-(4-Chlor)pyridylrest und R' den Bicyclo[2,2,l]hept-5-en-2-yl-endo-methyl-,
Bicyclo[2,2,l]-
hept-2-yl-endo-methyl-, 7-Oxabicyclo[2£lJhept-2-y]-methyl-,
1-Adamantyl- oder einen Cycloalkylrest mit 5
bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, wie sie in der US-PS
38 29 434 beschrieben werden.
Eine sichere und wirtschaftliche Methode zu ihrer Herstellung war daher äußerst erwünscht
Besonders bevorzugt werden die 3-(2-Methoxy)-pyridyl-Verbindungen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäß einzusetzenden Ausgangsverbindungen wird 4-(2-Aminoethyl)pyridin
[LE. Brady etaL, Journal of Organic Chemistry,
Bd. 26 (1961), S. 4784] zunächst mit einer etwa
äquimolaren Menge eines der substituierten Pyridylchloride 2-Methoxynicotinylchlorid, 2-Ethoxynicotinylchlorid
oder 4-Chlorpicolinylchlorid in einem geeigneten
reaktionsinerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base wie
Natriumcarbonat in Wasser bei einer Temperatut zwischen etwa 0 und 40° C behandelt, bis die zur Bildung
des gewünschten Produktes führende Reaktion im wesentlichen beendet ist Reaktionsinerte Lösungsmittel
sind solche, die im wesentlichen keine nachteiligen Effekte auf Reaktionsteilnehmer und Produkte unter
den angewandten Bedingungen ausüben. Das Produkt wird dann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und
gemäß den nachstehenden, an sich bekannten Methoden gereinigt Ein Produkt von besonderem Interesse ist
das4-[2-(2-Methoxynicotinamido)ethyl]pyridin.
Die verschiedenen substituierten Pyridylchloride werden aus den entsprechenden Pyridinsäuren durch
Umsetzung mit Thionylchlorid in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei
Rückflußtemperatur bis zur im wesentlichen vollständigen Umsetzung erzeugt Die 2-Methoxy- und 2-Ethoxynicotinsäure
werden erhalten durch Behandlung von 2-Chlornicotinsäure [G. M. B a d g e r et al., Australian
Journal of Chemistry, Bd. 18 (1965), S. 1267] mit Natriummethylat oder Natriumethylat in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkanol bei einer Temperatur von etwa 90 bis 1300C im
Autoklav. Die 4-Chlorpicolinsäure kann nach dem Verfahren von H. M e y e r et al. Chemische Berichte,
Bd. 61 (1928), S. 2210 dargestellt werden.
Die erste erfindungsgemäße Synthesestufe erfordert die selektive Reduktion des mono-substituierten Pyridinringes
im auf vorstehende Weise gebildeten 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin unter Herstellung des gewünschten
4-(2-PyridylamidoethyI)piperidins. Bekanntlich können Pyridinverbindungen aktiviert und einer
Reduktion leichter zugänglich gemacht werden durch Anwesenheit einer Säure, durch N-Acylierung oder
-Alkylierung [M. Freifelder, Advances in Catalysis, Bd. 14 (1963), S. 203-253]. Sind ein oder zwei
Pyridinringe in der gleichen Verbindung vorhanden, so wird das Problem komplexer, da ein Gleichgewichtsgemisch
aus aktivierten und nichtaktivierten Formen vorliegt. Es ist bekannt, daß man aus einer zwei
identische Pyridinringe enthaltenden Verbindung beim Kontakt mit einem Äquivalent Säure und Hydrierung
ein Pyridylpiperidin bevorzugt vor einem Dipiperidin erhält [siehe F.J. McCarty et al., Journal of the
American Chemical Society, Bd. 79 (1957), S. 472], Die praktisch ausschließliche Aktivierung und Reduktion
eines Pyridinrings in einer zwei oder mehrere nicht äquivalente Pyridinringe aufweisenden Verbindung ist
bisher unbekannt. Es wurde gefunden, daß, wenn die Basizitäten der Stickstoffatome in derartigen Verbindungen
sich ausreichend unterscheiden und man nur ein Äquivalent Säure verwendet, die Säure praktisch
ausschließlich mit dem am stärksten basischen Stickstoffatom reagiert Die gleiche, von verschiedenen
Pyridin-Basizitäten abhängende Ausschüeßlichkeit liegt
auch im Fall der N-Alkylierung oder Acylierung vor. Bei
den vorliegenden 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperidinen ist der pKb-Wert des monosubstituierten Pyridins um etwa
4 pK-Einheiten größer als der des disubstituierten Pyridins. Daher kann der monosubstiluierte Ring mittels
ίο Aktivierung mit einer Säure oder N-Alkylierung
ausschließlich zum gewünschten Piperidin reduziert werden.
Aus J. Chem. Soc. 1960, Seite 1885 bis 1895 sind die
pK-Werte von substituiertem Pyridin sowie ihre Reaktionsgeschwindigkeiten bei der Umsetzung mit
Organo-Halogeniden bekannt In der theoretischen organischen Chemie werden in zunehmendem Umfang
derartige Untersuchungen durchgeführt wobei darauf hinzuweisen ist daß aus Gründen der Übersichtlichkeit
und der einfachen Modellbetrachtung bzw. -berechnung Moleküle mit einem, höchstens zwei Substituenten
verwendet werden. Diesem Sachverhalt stehen komplex aufgebaute Dipyridinderivate gegenüber, deren Reaktivität
nicht ohne Einschränkung und spezielle Hypothe-
sen aus ihrem Aufbau abgeleitet werden kann. Aus dieser Druckschrift läßt sich jedoch nicht entnehmen,
welcher der beiden Pyridinringe basischer, geschweige bei der Hydrierung reaktiver ist. Vielmehr enthält sie
u. a. Unstim.nigkeiten, beispielsweise der aus dem Rahmen fallende pK-Unterschied von 2-OMe zu 4-OMe
(vgl. Tabelle 5). Außerdem sind die Reaktionstypen, wie
die Alkylierung oder Hydrierung, nicht von vornherein
als austauschbar und analog ablaufend anzusehen.
Aus Journ. Amer. Chem. Soc. Bd. 79 (1957), Seite 480
ist die teilweise, nicht aber selektive Hydrierung von ot-Phenyl-«-(2-pyridyl)-2-pyridinmethanol-HCI der Formel
C-OH
so bekannt. In dieser Molekülstruktur liegen 2 äquivalente
Pyridinringe mit offensichtlich dem gleichen pK-Wert vor, wobei die Reaktionsfähigkeit dieser Pyridinringe
als gleich anzusehen ist. Erfindungsgemäß wurde erkannt, daß ein nicht-äquivalenter Pyridinring, bedingt
durch den unterschiedlichen Substitutionsgrad bzw. die Verschiedenartigkeit der Substituenten und den daraus
resultierenden pK-Wertunterschied, neben einem, im gleichen Molekül vorliegenden Pyridinring selektiv
hydriert werden kann. Diese Verfahrensstufe ist somit als chemisch eigenartig anzusehen, und es wird
Elementenschutz für dieselbe beansprucht.
Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet zur Aktivierung des Pyridinrings Säure und nicht die
N-Alkylierung. Bei diesem Verfahren wird ein 4-(2-Pyridylamidoethyl)pyridin
in einer Konzentration von etwa 10 bis 30 Gew.-% in einem im wesentlichen wasserfreien
niederen Alkanol als Lösungsmittel mit 1 Äquivalent einer im wesentlichen wasserfreien Mineralsäure wie
Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff bei einem Druck von 2,77 bis 630 kg/cm2
und einer Temperatur von 15 bis 400C in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators so lange behandelt, bis die
Bildung des 4-(2-Pyridylamidoethyl)pi;3eridiniurnsalzes
im wesentlichen beendet ist Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Edelmetallkatalysatoren gehören Platin,
Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, sowohl auf Trägern wie ohne Träger, und deren bekannte
katalytische Verbindungen wie z. B. ihre Oxide, Chloride
und der&lsichen. Beispiele für geeignete Katalysatorträger
sind Kohlenstoff, Kieselsäure, Kieselgur, Tonerde und Bariumsulfat Der Katalysator kann vorgeformt
oder in situ durch Vorreduktion eines geeigneten Salzes oder Oxids der katalytischen Verbindung gebildet
werden. Der bevorzugte Katalysator ist Platinoxid. Aus
Bequemlichkeitsgründen kann bei der erfindungsgemäßen Reduktionsreaktion die im wesentlichen wasserfreie
Säure häufig auch durch eine wäßrige Säure ersetzt werden. Der Verdünnungseffeki ist hier wichtig.
Das Gemisch aus einem kleinen Volumen der wäßrigen Säure mit einem großen Volumen des im wesentlichen
wasserfreien reaktionsinerten Niederalkanol-Lösungsmittels ist häufig für die Zwecke der Erfindung im
wesentlichen wasserfrei genug. Die Verwendung von wäßriger Säure erübrigt das Lösen der wasserfreien
Säure, die gewöhnlich als Gas vorliegt, im wasserfreien Lösungsmittel und die Titration der Lösung zur
Konzentrationsbestimmung. Die Verwendbarkeit von wäßriger Säure wird durch das nachstehende Beispiel
belegt.
Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff sind bevorzugte Säuren, Methanol wird als Lösungsmittel bevorzugt,
und der bevorzugte Druckbereich liegt bei etwa 3,84 bis 5,25 kg/cm2. Das Piperidinprodukt kann gewonnen
werden, indem man den Katalysator abfiltriert, das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem öl einengt, das
öl mit einer geeigneten wäßrigen Base extrahiert und mit einem Trocknungsmittel trocknet.
Die 4-(2-Pyridylamidoethyl)piperidine können ausschließlich am Piperidyl-Stickstoff sulfoniert werden,
indem man sie in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z. B. Pyridin in einer Konzentration von etwa 20 bis
60 Gew.-% dispergiert und mit einer etwa äquimolaren Menge Sulfamid in Berührung bringt, worauf das
Reaktionsgemisch am Rückfluß gekocht wird, bis die Bildung des angestrebten 4-(2-PyridylamidoethyI)piperidin-sulfonamids
im wesentlichen beendet ist. Hier wie bei der Aktivierung und Reduktion hängt die Ausschließlichkeit
von verschiedenen Basizitäten der Stickstoffatome ab. Das Produkt kann in reiner Form
isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch in Eiswasser gießt, wobei das Produkt ausfällt. Durch
Abfiltrieren und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. einem niederen Alkanol erhält
man das gewünschte Produkt in im wesentlichen reiner Form.
Diese Piperidinsulfonamide können in die bekannten hypoglykämischen Mittel überführt werden, indem man
sie in etwa äquimolaren Mengen mit dem Diphenylcarbamoylchlorid-Derivat
des entsprechenden bicyclischen Amins in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B.
Dimethylformamid und in Gegenwart von Natriumhydrid in Mineralöl in Berührung bringt, bis im
wesentlichen vollständige Umsetzung eingetreten ist. Im Fall der Cycloalkyl- und 1-Adamantylderivate wird
das Piperidinsulfonamid mit dem entsprechenden alicyclischen Isocyanat umgesetzt.
A)4-[2-(2-Methoxynicotinamido)-ethyl]pyridin
(Ausgangsmaterial)
(Ausgangsmaterial)
Ein mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestatteter 3-1-Dreihalsnmdkolben
wird mit 61,0 g (0,5 Mol) 4-(2-Aminoethyl)pyridin in
50 ml Methylenchlorid beschickt Dann werden auf einmal 124,0 g (1,0MoI) Natriumcarbonat in Wasser
zugesetzt, und unter Rühren wird das heterogene Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt 86 g
(0,5MoI) 2-MethoxynicotinylcbJorid in 500 ml Meihylenchlorid
werden zugetropft und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei die kräftige
Rührung 2 Stunden lang aufrechterhalten wird. Dann wird die organische Phase entfernt und die wäßrige
Schicht wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden
dreimal mit kalter 0,5 n-Natriumhydroxidlösung extrahiert
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelben öl
eingeengt das sich beim Stehen verfestigt und 97 g (0,37 Millimol, 75%) Produkt ergibt. Beim Umkristallisieren
aus Cyclohexan erhält man die Analysenprobe in Form eines weißen kristallinen Feststoffs vom F. 84 bis
87° C.
Analyse für CuH15O2N3:
Berechnet: C 65,34%; H 5,88%; N 16,33%
J0 gefunden: C 65,04%; H 5,9%; N 16,04%.
J0 gefunden: C 65,04%; H 5,9%; N 16,04%.
B)4-[2-(2-Methoxynicotinamido)-ethyl]piperidin
25,7 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)ethyl]pyridins in 150 ml
wasserfreiem Methanol werden in eine Parr-Hydrierflasche
von 800 ml Inhalt eingefüllt. Dann wird genau ein Äquivalent wäßrige Salzsäure (17 ml, 0,589 η-Säure) und
1,0 g Platinoxid zugegeben und das Gemisch wird bei 5,62 kg/cm2 bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme
hydriert (etwa 2 Stunden). Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsgemisch wird im Vakuum
zu einem gelben viskosen Öl eingeengt Dieses Öl wird in 800 ml Chloroform gelöst und mit Natriumhydroxidlösung
extrahiert (4mal mit 2O0 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung). Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt, wobei man 27 g (etwa 0,1 Mol, 100%) hellgelbes öl als
Produkt erhält. Dieses Material wird in der nächsten Reaktionsstufe direkt eingesetzt. Eine Analysenprobe
des Pikrates wird wie folgt dargestellt: 270 ml (1 Millimol) rohes 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)ethyl]-piperidin
in Ethanol werden mit überschüssiger ethanolischer Picrinsäurelösung behandelt Sofort fällt
ein gelber Feststoff aus. Dieser wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, dabei erhält man das
analysenreine 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)ethyl]piperidin-picrat vom F. 204 bis 206° C.
Analyse für C2oH2409N6:
Berechnet: C 48,78; H 4,51; N 17,07%
gefunden: C 48,44; H 5,15; N 17,13%.
gefunden: C 48,44; H 5,15; N 17,13%.
C)4-[2-(2-Methoxynicotinamido)-ethyl]-1 -piperidin-sulfonamid.
26,5 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 2 erhaltenen rohen 4-[2-(2-Methoxynicotinamido)-ethyl]piperidins
werden in 40 ml Pyridin gelöst, dann werden 9,6 g (0,1 Mol) Sulfamid zugegeben und das Gemisch wird 1
Stunde am Rückfluß gekocht. Die gelbe Lösung wird in Eiswasser gegossen und der sich abscheidende weiße
Feststoff wird abfiltriert. Dabei erhält man 24,0 g (0,07 Mol, 70%) Produkt vom F. 179 bis 1810C. Durch
Umkristallisieren aus Methanol erhält man die Analysenprobe
vom F. 180 bis 182°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Piperidinsulfonamiden der FormelIlRCNH(CH2)2IlN-SNH2
O
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