CH619683A5 - - Google Patents
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- CH619683A5 CH619683A5 CH592274A CH592274A CH619683A5 CH 619683 A5 CH619683 A5 CH 619683A5 CH 592274 A CH592274 A CH 592274A CH 592274 A CH592274 A CH 592274A CH 619683 A5 CH619683 A5 CH 619683A5
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer aminosubstituierter tetracyclischer Ver- 30 bindungen,
Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I:
sowie deren pahrmazeutisch geeignete Salze, bei denen
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe > NR7 oder -CR8R9-, 55
Ri, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe, 60
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6 gliedrigen Ring,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis es 4 Kohlenstoffatomen,
R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
n 0, 1 oder 2 bedeuten und die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung darstellt, wertvolle Aktivitäten auf das zentrale Nervensystem besitzen. Die Toxizität dieser Verbindungen ist ausserordentlich gering.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:
in welcher Ri, R2, R3, R4, n und X die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
oder einem Säureadditionssalz davon, wobei Rs und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
R,
R,
(i)
(CH2)n-N
S s
X.-
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4
Austretende Gruppen sind gut definierte Gruppen, die in verschiedenen chemischen Handbüchern angegeben sind.
Geeignete austretende Gruppen für diese Kondensationsreaktion sind z. B. eine Tosyloxygruppe, eine Mesyloxygruppe, eine p-Bromphenyl-sulfonyloxygruppe, ein Chlor-, Bromoder Jodatom.
Die für diese Kondensationsreaktion erforderliche Verbindung IV kann hergestellt werden aus der Verbindung der Formel II:
(II)
in welcher Rj, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, durch Reduktion der Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe, vorzugsweise mit Metallhydriden, wie LiAlH4, Diboran oder besonders NaBH4, und anschliessende Umwandlung dieser Hydroxylgruppe in die gewünschte austretende Gruppe auf übliche Weise, z. B. durch Tosylierung, Mesylierung, Umsetzung mit SOCl2, PC15, PBr3 usw.
Das Ausgangsmaterial II kann auf verschiedene Weise hergestellt werden. Das einfachste Verfahren zur Herstellung der Verbindung II ist die Kondensation von Vinylmethylketon (CH3-C-CH=CH2) mit einer Verbindung der allgemeinen
O
Formel III: fTTTi
R
1
0
in welcher Rt, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben. Diese Kondensationsreaktion zur Herstellung der Ausgangssubstanzen II wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumäthoxid oder Natriumhydrid durchgeführt. Ein bei dieser Kondensationsreaktion entstehendes Zwischenprodukt, nämlich eine Verbindung der Formel III mit einer 7-Ketobutylgruppe in 6-Stellung, kann gegebenenfalls isoliert werden, obwohl das nicht erforderlich ist.
Eine Verlängerung der Alkylgruppe (von n = 0 auf n = 1 oder 2) kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung einer Verbindung IV, in welcher n = 0 ist, mit einem Cyanid, wie Kalium- oder Natriumcyanid. Die Cyanogruppe in der so erhaltenen Verbindung kann entweder zu der entsprechenden Aminomethylgruppe reduziert oder zu der entsprechenden Carboxygruppge hydrolysiert werden. Die
Aminomethylgruppe wird dann mit salpetriger Säure bei niedriger Temperatur behandelt (Piria), während die Carboxylver-bindung reduziert wird. Beide Reaktionen ergeben die Hydro-xymethylverbindung. Schliesslich wird die so erhaltene Hydro-xymethylverbindung in eine Verbindung umgewandelt, bei der die Hydroxylgruppe durch eine austretende Gruppe ersetzt ist.
Durch Wiederholung der oben angegebenen Reaktionsstufen kann eine weitere Verlängerung der Alkylkette erreicht werden.
Ein einfaches und direktes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (n = 0) ist die Reaktion der Verbindung II mit einem Amin der Formel V in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Geeignete Reduktionsmittel in diesem Zusammenhang sind Metallhydride, z. B. NaBH4, LiAlH4, NaCNBH3 usw., aber vorzugsweise Ameisensäure (Leuk-kart-Reaktion) oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium, Palladium auf Kohle, Ra-ney-Nickel usw.
Diese reduktive Aminierung ist in der organischen Chemie bekannt und in chemischen Handbüchern beschrieben.
Eine katalytische Hydrierung des Ketons II mit Platinoxid in einer geeigneten Flüssigkeit, vorzugsweise Essigsäure, ergibt quantitativ den entsprechenden 4a(13b)-gesättigten Alkohol der Formel X:
OH
in der Rt, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben. Dieser Alkohol X kann zu dem 4a(13b)-gesättigten Keton der allgemeinen Formel XI:
O
in der Rj, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, oxidiert werden. Diese Oxidation kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z. B. mit Mangandioxid oder einem Chromsäure-Pyridin-Komplex. Eine sehr geeignete Oxidation ist die zweiphasige, bei der eine Benzollösung des Alkohols X mit einer Lösung von Cr03 in Essigsäure/Wasser geschüttelt wird.
Alle weiteren oben angegebenen Reaktionen, die von dem «ungesättigten» Keton II oder dem entsprechenden Alkohol ausgehen und zu den «ungesättigten» Verbindungen I führen, können auch auf das Keton XI oder den entsprechenden Alkohol X angewandt werden, um die 4a(13b)-gesättigten Verbindungen I zu erhalten. Mit anderen Worten können das Keton XI oder der Alkohol X in den 4a(13b)-gesättigten Analogen der Verbindungen IV, VI, VII, VIII oder IX umgewandelt und anschliessende Umwandlung dieser Verbindungen in die 4a(13b)-gesättigten Verbindungen I. Das Keton XI kann ferner der oben beschriebenen reduktiven Aminierung unterworfen werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung des
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tetracyclischen Moleküls. Daher sind neben dem Racemat optische Antipoden möglich, deren Herstellung auch in den Rahmen der Erfindung fallen. Diese optischen Isomere können aus dem entsprechenden Racemat durch Auftrennung auf übliche Weise isoliert werden. Durch Auftrennung einer Ausgangsverbindung oder eines Zwischenproduktes der Synthese können die optischen Isomere auch direkt erhalten werden.
Die pharmazeutisch geeigneten Salze der Verbindungen I sind Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumverbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch geeigneten Säure-additonssalzes je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, isoliert werden. Die Säureadditionssalze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base mit einer pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Säure. Säuren, die in diesem Zusammenhang angewandt werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Salicyl-säure, Benzoesäure usw.
Die quaternären Ammoniumverbindungen sind besonders die quaternären Alkylammoniumverbindungen, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, die erhalten werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Methylbromid.
Es ist natürlich auch möglich, die Substituenten an einem oder beiden Phenylkernen einzuführen oder umzuwandeln, auch nach den oben beschriebenen Kondensationsreaktionen. So kann eine Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in eine Hydroxygruppe oder ein Haigenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. umgewandelt werden.
Die unsubstituierten oder monosubstiuierten Amine der allgemeinen Formel I (Rs und/oder R6 = H) können auf übliche Weise alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Für diesen Zweck ist jedoch die Acylierung des betreffenden Stickstoffatoms mit z. B. einem Säurechlorid oder Anhydrid und anschliessende Reduktion der Carbonylgruppe des N-Acylderivats üblicher.
Zur Einführung von Methylgruppen an das Stickstoffatom ist das Verfahren nach Eschweiler-CIarke (Erhitzen mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bevorzugt.
Unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-. Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe, zu verstehen.
Die Alkylgruppe in den Alkoxy- oder Alkylthiogruppen hat die gleiche Bedeutung.
Eine Aralkylgruppe, wie sie bei der Definition von R5 und R6 erwähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlestoffatome enthält, z. B. eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl-, Phe-nylbutyl- und Phenylisobutylgruppe.
Der heterocyclische 5- oder ógliedrige Ring (für R5 und R6) kann entweder gesättigt oder ungesättigt sein, z. B. ein Pyrrolin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Oxazolidin-, Morpholin-oder Piperazinring usw.
Amine der allgemeinen Formel V, die für die Kondensationsreaktionen zur Herstellung der neuen Verbindungen angewandt werden können, sind z. B. Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Isopropylamin, Dibutylamin, tert.-Butylamin, Benzylamin, Phenyläthylamin, Phenyl-
propylamin, 2-Phenyl-l-methyl-äthylamin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Oxazolidin, Morpholin, Piperazin usw.
Wie oben gesagt, besitzen die neuen Verbindungen der Formel I eine wertvolle Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem. Diese Wirksamkeit (C.N.S.-Aktivität) kann aus den Ergebnissen von verschiedenen pharmakologischen Versuchen geschlossen werden, wie dem Reserpinantagonismustest, dem Reserpinumkehrtest, dem Aggressionstest bei isolierten Mäusen, dem Ambulationstest, dem Drehstabtest, dem Greiffestigkeitstest, dem Muricidinhibitionstest usw.
Die überrachend starke Aktivität der Verbindungen I als Antagonismus zu der durch Reserpin induzierten Hypothermie (Reserpinantagonismustest) ist ein starkes Anzeichen dafür, dass die neuen Verbindungen als Antidepressiva angewandt werden können.
Die Verbindungen I können oral und parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht, verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Trägern und Hilfsmitteln können die Verbindungen der Formel I zu festen Dosiseinheiten, eie Pillen, Tabletten oder Dragees gepresst oder sie können in Kapseln eingearbeitet werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen v erabreicht werden.
Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I angewandt, bei denen X eine Methylengruppe (-CH2-) oder eine > N-Alkylgruppe, besonders eine > N-CH3-Gruppe bedeutet. Besonders die zuletzt genannten Verbindungen (X = > N-Alkyl) besitzen eine sehr starke antidepressive Wirksamkeit.
Ausserdem sind Verbindungen der Formel I, bei denen n = 0 oder 1 ist, gegenüber Verbindungen der Formel I mit einer längeren Seitenkette (n = 2) bevorzugt.
In den folgenden Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt:
3
7
(
1, 2, 3, 4-Tetrahydro-9H-tribenzo-(b, d, f)-cycloheptatrien io
3
8
X = O oder S
1, 2, 3, 4-Tetrahydro-tribenzo (b, d,f)-oxepin oder -thiepin io
8
}
1, 2, 3, 4-Tetrahydro-9H-tribenzo-(b, d, f)-azepin
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Herstellung der Ausgangssubstanzen 1. 2-Keto-l, 2, 3, 4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin Zu einer Lösung von 42 g 10-Keto-10,ll-dihydrodibenzo (b,f)-oxepin in 200 ml trockenem Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthoxid (7 g Natrium in 500 ml Äthanol) zugetropft. Nach 30 Minuten langem Rühren des Gemisches wurden 16,2 ml Methylvinylketon in 50 ml Äthanol zugegeben und die Lösung anschliessend eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und in 2 n HCl gegossen. Nach dem Extrahieren in Äther, Waschen der Ätherschicht mit Wasser (bis zur Neutralität) und Trocknen der Ätherphase wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand, ein rotes Öl, wurde anschliessend über eine Aluminiumoxidsäule chromatographiert und sofort zur weiteren Umsetzung verwendet. Ausbeute: 37% Öl.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
2-Keto-l l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin;
Fp. 146-147° C.
2-Keto-l 1,12-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin; (Öl).
2-Keto-12-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin; Fp. 107-108° C.
2-Keto-l 1 -trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydro-
tribenzo(b,d,f)-oxepin; (Öl). 2-Keto-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin; Fp. 128-129° C. 2-Keto-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin; (Öl). 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin;
(Öl).
2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyclo-
heptatrien; Fp. 132-133° C. 2-Keto-12-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; (Öl).
2-Keto-l 2-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; (Öl).
2-Keto-l 1 -methyl-12-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien ; (Öl). 2-Keto-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; Fp. 158-163° C. 2-Keto-12-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin;
(Öl).
2-Keto-9-methyI-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin; (Öl).
2-Keto-7-methoxy-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin; (Öl).
2. 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-
[b,d,f]-oxepin
6,2 g 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo[b,d,f]-oxepin wurden zu einer Suspension von 3,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml trockenem Äther gegeben. Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluss wurden 14,8 ml Wasser vorsichtig zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
3. 2-Hydroxy-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-
tribenzo-[b,d,f]-oxepin 1,0 g 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-[b,d,f]-oxepin wurde zu einer Suspension von 10 mg Pt02 (Adams-Katalysator) in 50 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wurde in eine Hydriervorrichtung unter. Wasserstoffatmosphäre (10 MegaPascal) gebracht und 3 Stunden bei 100° C geschüttelt. Nach dieser Zeit war die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden. Das Gemisch wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und anschliessend das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt ein hellgelbes Öl.
4. 2-Mesyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-[b,d,f]-oxepin
6,2 g 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-[b,d,f ]-oxe-pin wurden zu einem Gemisch von 16,8 ml Pyridin und Me-thansulfonylchlorid gegeben und anschliessend das Gemisch 2 Stunden bei 0° C gerührt und dann weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, Anschliessend wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Beispiel 1
2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tri-benzo-[b,d,f]-cycloheptatrien In eine 500 ml Parr-Vorrichtung wurde ein Gemisch von 20 g 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-[b,d,f]-cyclohepta-trien in 300 ml absolutem Äthanol und eine Lösung von 6 g Dimethylamin in 20 ml Äthanol gegeben, zu der 3,9 g Palladium 10% auf Kohle zugegeben wurden, und mit Hilfe von Wasserstoff unter einem Druck von 3 kg/cm2 hydriert.
Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand war eine ölige Substanz. Das Öl wurde mit Hilfe von Maleinsäure kristallisiert. Fp. nach dem Umkristallisieren aus Äther/Äthanol 145 bis 150 und 169 bis 171 °C (doppelter Schmelzpunkt).
Bei Behandlung der freien Base mit Methyljodid erhielt man das Jodmethylat.
Beispiel 2
2-Dimethylamino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin Zu einem Gemisch von 10 ml Dimethylamin und 3,1 ml 98%iger Ameisensäure wurde bei -10° C eine Lösung von 11,5 g 2-Keto-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxe-pin in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und in Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde dann mit 300 ml 2 n HCl gewaschen. Die saure wässrige Schicht wurde mit 2n NaOH alkalisch gemacht und anschliessend die alkalische Lösung ein weiteres Mal mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden gesammelt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisierte als Maleat: Fp. 171° C.
Beispiel 3
2-Dimethylamino-l 2-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien 500 mg 2-Keto-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-triben-zo(b,d,f)-cycloheptatrien in 2,7 ml Methanol wurden mit 150 mg Natriumborhydrid und 0,14 ml methanolischer HC1-Lösung (5 n) behandelt. Nach lOstündigem Mischen bei erhöhter Temperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft, Das erhaltene Öl wurde dann über eine Aluminiumoxidsäule chromatographiert. Fp. als HCl-Salz 210° C, Ausbeute 30%.
Beispiel 4
Auf jdie in Beispiel 1 angegebene Weise wurden hergestellt:
2-Dimethylamino-7-methoxy-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-
9H-tribenzo(b,d,f)-azepin, (Öl). 2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cyclo-heptatrien; Fp. als Maleat: 183-185° C.
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2-MethyIamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; Fp. als Maleat: 162-165° C. 2-Dimethylamino-12-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien; Fp. HCl-Salz: 210°C(Zers.).
2-Dimethylamino- 12-chloro-l, 2,3,4-tetrahydro-
tribenzo(b,d,f)-oxepin; Fp. Maleat: 195-196° C. 2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-thiepin; Fp. HCl-Salz: 250-255°C (Zers.).
Der Rückstand wurde in 18 ml eines Gemisches aus konzentrierter HCl und Wasser (1:1) gelöst und die Lösung anschliessend einige Zeit erhitzt. Die saure-wässrige Schicht wurde abgekühlt, alkalisch gemacht und in Äther extrahiert. Beim Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 85 g der Titelverbindung als Öl.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: 2-Aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, 2-Aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin.
Beispiel 5
Auf die in Beispiel 2 angegebene Weise wurden hergestellt: 2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien; Fp. Maleat: 145-150° C und 169-171 °C. 2-Dimethylamino-12-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien; Fp. HCl-Salz: 210° C. 2-Dimethylamino-12-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien; Fp. HCl-Salz: 198-201 ° C. 2- Dimethylamino-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien, (Öl). 2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin; Fp. Maleat: 103-108° C.
2-Dimethylamino-11 -methyl-1,2,3,4-tetrahydro-
tribenzo(b,d,f)-oxepin; Fp. Maleat: 140-142° C. 2-Dimethylamino-11,12-dimethyI-l ,2,3,4-tetrahydro-
tribenzo-(b,d,f)-oxepin, (Öl). 2-Dimethylamino-12-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-
tribenzo(b,d,f)-oxepin; Fp. Maleat: 195-196° C. 2-Dimethylamino-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-
tribenzo(b,d,f)-oxepin; Fp. Maleat: 182-183° C. 2-Dimethylamino-l l-methyl-12-methoxy-l,2,3,4-tetra-
hydro-9H-tribenzo(b,d,f)-cycloheptatrien, (ÖJ). 2-Morpholino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien, (Öl). 2-Piperidino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-azepin, (Öl). 2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
thiepin; Fp. HCl-Salz: 250-255° C. 2-Dimethylamino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo-(b,d,f)-azepin, Fp. Maleat: 210-220° C (Zers.). 2-DimethyIamino-ll-trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydro-
tribenzo-(b,d,f)-oxepin, (Öl). 2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin, (Öl).
Beispiel 6
Auf die in Beispiel 5 angegebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Aminp-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin;
Fp. Maleat: 198-200° C. 2-Methylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin, (Öl). 2-Morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin, (Öl).
2-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
oxepin; Fp. Maleat: 105-110° C. 2-Morpholino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
thiepin; (Öl). 2-DimethyIamino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-azepin, (Öl); Fp. Maleatsalz: 212-218° C.
2-Methylamino-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-azepin, (Öl). 2-Piperidino-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-azepin, (Öl). 2-Benzylamino-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo(b,d,f)-azepin, (Öl). 2-Benzylamino~l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien, (Öl). 2-Phenäthylamino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-
cycloheptatrien, (Öl). 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f )-thiazepin,
(Öl); Fp. Maleat: 178°C. 2-Dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-
thiazepin, (Öl); Fp. HCUSalz: 250° C (Zers.). 2-Dimethylamino-7-hydroxy-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-
9H-tribenzo(b,d,f)-azepin, (öl). 2-Dimethylamino-9,12-dimethyI-l,2,3,4-tetrahydro-9H-
tribenzo-(b,d,f)-azepin, (Öl). 2-Dimethylamino-9-methyI-ll-trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo(b,d,f)-azepin, (Öl).
Beispiel 7
2-Dimethylamino-1,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-9H-tribenzo-[b,d,f]-cycloheptatrien Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde die Verbindung 2-Keto-l,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-9H-triben-zo[b,d,f)-cycloheptatrien, die erhalten worden war durch Oxidation des entsprechenden Alkohols mit Chromsäure in Benzol, Essigsäure und Wasser bei Raumtemperatur umgesetzt mit Dimethylamin und Ameisensäure in Dimethylforma-mid bei Rückflusstemperatur. Fp des HCl-Salzes: 260 bis 263 °C.
Das gleiche Produkt wurde erhalten durch Umwandlung von 2 -Hydroxy-1,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-9H-tribenzo-[b,d,f)-cycloheptatrien, das erhalten worden war durch Hydrierung der entsprechenden 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-Verbin-dung mit Pt02 in Eisessig, in 2-Mesyloxy-l,2,3,4,4a,13b-hexa-hydro-9H-tribenzo-[b,d,f]-cycloheptatrien, auf die unter Ausgangssubstanzen 3 und 5 beschriebene Weise und Behandlung dieser Methyloxyverbindung mit Dimethylamin. (Mesityl-oxyverbindung).
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: 2-Dimethylamino-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-tribenzo-[b,d,f]-oxepin,
2-Dimethylamino-9-methyl-l,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-
9H-tribenzo[b,d,f]-azepin,
2-Dimethylamino-l,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-tribenzo[b,d,f]-thiazepin,
2-Dimethyl-12-methyl-l, 2,3,4,4a, 13b-hexahydro-
9H-tribenzo-[b,d,f]-cycioheptatrien, 2-Methylamino-1,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-tribenzo[b,d,f ]-oxepin,
2-Dimethylamino-7-methoxy-9-methyl-l,2,3,4,4a, 13b-
hexahydro-9H-tribenzo[b,d,fj-azepin, 2-Morpholino-9-methyl-l,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-9H-tribenzo[b,d,f]-azepin.
Beispiel 8
2-Dimethylamino-l, 2,3,4-tetrahydro-tribenzo-[b,d,f]-oxepin
1,7 g 2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo[b,d,f]-oxepin wurden in 47,2 ml Ameisensäure und 47,2 ml einer 40'%-igen Lösung von Formaldehyd in Wasser gelöst. Das Gemisch wurde 5 Stunden auf 100° C erhitzt und anschliessend abgekühlt. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Anschliessend wurde das Gemisch mit Äther extrahiert und die erhaltenen Ätherschichten getrocknet und eingedampft. Das
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6S
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erhaltene Öl kristallisierte mit Maleinsäure als Maleat. Fp. 103
Beispiel 9
2-Dimethylamino-12-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b.d,f]-cycloheptatrien Zu einer Lösung von 1 g 2-Amino-12-methoxy-1,2,3,'4-te-trahydro-9H-tribenzo-cycloheptatrien in 15 ml Acetonitril wurden 2,7 ml einer 409Hgen Formaldehydlösung in Wasser und 660 mg Cyanoborhydrid zugegeben. Die Reaktion war exotherm. Nach einstündigem Rühren wurden 0,8 ml Essigsäure zugegeben und anschliessend das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde anschliessend alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde getrocknet und eingedampft. Fp. des HCl-Salzes: 210°C.
Die neuen aminosubstituierten tetracyclischen Verbindungen der Formel I:
in welcher
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe > NR7 oder -CR8R9- bedeutet,
Rj, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder die im Patentanspruch 1 definierten Substituenten bedeuten.
Rs und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis
10
10 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder ógliedrigen Ring darstellen,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rs und R9 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung darstellt und n 0, 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IV
15
20
25
in welcher Y eine austretende Gruppe ist, mit einer Verbin-30 dun« der Formel V
'RS
(V)
35
umsetzt. Verbindungen der Formel I, worin n = 0 ist, können ferner erhalten werden durch Umsetzung einer entsprechen-40 den 2-Oxo-Verbindung mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Die Verbindungen der Formel I sind stark wirksam auf das Zentralnervensystem. Sie können als Antidepressiva verwendet werden.
V
S
Claims (10)
1
R
2. Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter tetracycli-scher Verbindungen der allgemeinen Formel I':
R
R
in welcher
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe > NR7 oder —CR8R9— bedeutet.
Ri, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder ógliedrigen Ring darstellen,
R7 ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rg und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung darstellt,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(II)
in weicher Rj, R2, R3, R4, X und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel:
2
N
(I)
in welcher
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe > NR7 oder -CR8R9- bedeutet,
R], R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe.
R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoff atomen oder zusammen mit dem Stickstoff atom einen heterocyclischen 5- oder ógliedrigen Ring darstellen.
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Rg und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung darstellt, und n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(IV)
in welcher R^ R2, R3, R4, X, n und die gestrichelte Linie die -oben angegebene Bedeutung haben und Y eine austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
(V) NH
in welcher R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure umwandelt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter tetracycli-scher Verbindungen der allgemeinen Formel I:
R
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X für eine > N(C1-C4)-Alkylgruppe oder die Methy- is lengruppe steht.
3
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in welcher R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und die erhaltene Verbindung io gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt,
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher Rs und/oder R6 für Wasserstoff steht, alkyliert oder aralkyliert. 20
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Isomere auftrennt.
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6. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1' herstellt, in welcher X für eine ? N(Ci-C4)-Alkylgruppe oder die Methylengruppe steht.
7. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I', in welcher Rs und/oder R6 für Wasserstoff steht, alkyliert oder aralkyliert.
8. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel 1' in die optischen Isomere auftrennt.
9. Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze der Verbindung der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und mit einem niederen Alkylhalogenid in das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze der Verbindung der Formel I', dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I' nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 herstellt und mit einem niederen Alkylhalogenid in das entsprechende quaternäre Ammoniumsalz überführt.
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