DE2532420A1 - Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
BOEHRINGER MANNHEIM GMBH ' 2017
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
R2
-A-C-N-Y-/ Vc-COOH (I) ,
-A-C-N-Y-/ Vc-COOH (I) ,
ti t
O H
in der
A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-,
Alkyl-substituierte Amino- oder Aryloxy-Gruppen substituierten
Aryl- oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituiertes heterocyclxsches Ringsystem,
Y einen Valenzstrich oder eine gegebenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-3 C-Atomen,
R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
oder niederes Alkyl bedeuten.
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253242Ü
deren physiologisch unbedenkliche Salze und Ester, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von
Arzneimitteln mit hypoglykämiseher und/oder hypolipidämiseher
Wirkung.
Unter "Alkyl-" und "Alkenyl-" sind in allen Faellen Reste mit 1-5»
vorzugsweise 1-3 C-Atomen zu verstehen. Vorzugsweise finden bei dem Alkylrest die Xethylgruppe, bei dem Alkoxyrest die Methoxy- bis
Pentyloxygruppe Verwendung.Alkyl-substituiertes Amino soll insbesondere
Dimethylamine sein. Unter dem Alkenyloxyrest versteht man vor allem den Allyloxyrest, unter dem Aryloxyrest vorzugsweise
die Phenoxygruppe und unter Alkoxy-alkoxyrest einen Rest mit 2-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxyaethoxygruppierung.
Unter "Arylrest" versteht man Aromaten mit 6-10 Kohlenstoffatomen,
insbesondere den Naphthyl- und Phenylrest.
Das gegebenenfalls substituierte heterocyclische Ringsystem soll vorzugsweise den Thienyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Chromanyl-,
Chinolyl-, Indolyl- oder den gegebenfalls hydrierten Benzofuroylrest
darstellen.
Unter Halogen versteht man bevorzugt Chlor und Brom.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze und Ester besitzen ueberraschend ausgepraegte
hypoglykaemische und/oder hypolipidaemische Wirksamkeit.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I koennen nach an sich ■bekannten Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise indem man
a) ein Amin der allgemeinen Formel II
B2N-Y-/ Vc-COOH (ll)i
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in der
Y, R1 und E2 die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben,
oder dessen Saeurederxvate,
mit einem reaktiven Derivat einer Säure A-COOH umsetzt, wobei A eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
A-C-N-Y-^ V?-B ί111)»
η ι
O H
O H
in der
A, Y1 E1 und E2 die oben angegebenen Bedeutungen haben
•und B einen oxidativ in die Carboxylgruppe ueberfuehr-"baren
Best darstellt, oxidiert, oder
o) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
^ y (IV),
H
in der
A und Y die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und G eine
-^-Gruppe, eine -C-Gruppe oder eine -CR,-Gruppe bedeuten
O CH2 L x '
• A
in der R, die oben aufgeführte Bedeutung hat und L die Hydroxygruppe oder Halogen darstellt,
reduziert, oder
d) fuer den Fall, daß E2 in der allgemeinen Formel I ein Wasserstoff
atom darstellt, ein Keton der allgemeinen Formel V
A-C-N-Y-/ | > |
tt t \ | |
0 H Λ | |
-C-CH3 | |
tt | |
0 |
in der
A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den
Bedingungen einer gegebenenfalls modifizierten "Villgerodt-Kindler-Synthese"
umsetzt, oder
e) fuer den Fall, daß E1 und E2 in der allgemeinen Formel I
Wasserstoff atome darstellen, ein Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI
COOH ' (VI),
in der
A Txnd Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach
"Arndt-Eistert" mit Diazomethan umsetzt, oder
B09Ö85/121 1
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII),
Ml
O H
in der
A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel VIII
HaI-C-COO-R' (Viii),
in der
R1, R5 und R' die oben angegebene Bedeutung haben
und Hai ein Halogenatom vorstell^
oder
für den Fall, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I R1 und R_ jeweils eine Methylgruppe vorstellen,
mit einem Acrylsaurederivat der allgemeinen Formel IX
CH2
C-COO-fi'· <IX) '
CH3
in der
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
η Λ O Ö C*
anschließend ein erhaltenes Säurederivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die freie Säure umwandelt oder eine erhaltene
freie Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert,
gewünschtenfalls eine freie Säure der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt
und für den Fall, daß R1 und/oder R0 jeweils ein Wasserstoffatom
vorstellt, gegebenenfalls nachträglich alkyliert.
Bei Verfahren a) finden als reaktive Säurederivate der Säure A-COOH vor allem Säurechloride Verwendung, die in üblicher
Weise, z.B. durch Umsetzung der Carbonsäure mit Thionylchlorid,erhalten
werden koennen. Ebensogut koennen aber auch deren Ester, Azide, Anhydride oder gemischte Anhydride eingesetzt werden. Die
Reaktion mit dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II kann
nach "Schotten-Baumann" vorgenommen werden. Will man unter wasserfreien
Bedingungen arbeiten, werden vorzugsweise absolutes Pyridin oder ein anderes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol,
Aoeton oder Dioxan, mit einem Zusatz an einem tertiären Amin (wie
as.B. Triäthylamin) verwendet« Anstelle der freien Aminoverbindung
kann man auoh deren Salze einsetzen.
Als Saeurederivate der Verbindung der allgemeinen Formel II kommen
vorzugsweise die Ester, vor allem die Methyl- und Aethylester, Nitrile, Saeureamide oder Saeureanhydride infrage, die dann nach
erfolgter Umsetzung gegebenenfalls durch Hydrolyse nach an sich bekannten Methoden in die freien Carbonsäuren überführt werden
können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und koennen a.B. durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel X
In der
£09885/1211
Y, E1 und E2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, V einen
Aryl-, niederen Alkyl- oder Alkoxy-Rest bedeuten soll und X
ein durch Verseifung in eine Carboxylgruppe ueberfuehrbarer Rest ist, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R1 ein
Wasserstoffatom bedeutet, kann man auch erhalten, indem
man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
t „ E2
Y-C-K-Y-/ Vc-X (XI) ,
ti I \ / I
O H COO-R'
in der
V, Y, R0, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen
haben, verseift und decarboxyliert.
Als oxidierbare Gruppe B in Substanzen der allgemeinen Formel III
kommen vorzugsweise Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Pormylgruppen
und, wenn E1 und/oder E2 eine Alkylgruppe ist, auch der Acetylrest ,
oder deren funktioneile Derivate infrage, die mit den ueblichen
Oxidationsmitteln, wie z.B. Permanganaten oder Dichromateny
im Falle der Formylgruppe auch mit Luftsauerstoff oder Silberoxid bzw. im Falle der Acetylgruppe auch durch Natriumhypobromit
leicht zur Carboxylgruppe oxidiert werden können.
Me Verbindungen der allgemeinen Formel III,die als Ausgangsverbindungen
in Verfahren b) verwendet werden, sind neu, wobei die Verbindungen der Formel III, in denen B eine Hydroxymethyl- oder
Formylgruppe vorstellt, ebenfalls hypoglykaemische und/oder
hypolipidaemische Wirksamkeit besitzen. Sie werden nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt, insbesondere analog Verfahren, a),
vobei statt der Säure der allgemeinen Formel II die entsprechende
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Verbindung mit der oxidierbaren Gruppe B eingesetzt wird. Selbstverständlich
können aber auch umgekehrt "Verbindungen der allgemeinen
Formel I bzw. deren Säurederivate, wie z.B. Ester, Säurehalogenide und Säureamide, durch Reduktion in Verbindungen der allgemeinen
Formel III überführt werden.
Die beim Verfahren c) als Ausgangsmaterial verwendeten
Substanzen der allgemeinen Formel IV, in der G eine -C-Gruppe vorstellt, kann man durch Umsetzung einer Ver-
bindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
C-COOR" , (XII), Hai
in der
Hai die oben genannte Bedeutung hat und R" niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder
Äthyl, bedeuten,
nach Friedel-Crafts-Bedingungen in an sich bekannter Weise darstellen.
Die so enfallenden Ester koennen anschließend zur Saeure
verseift werden.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit G = -C-Gruppe zu Verbindungen der allgemeinen Formel I
O
kann z.B. mit Hilfe von Zink/Salzsäure im Sinne einer "Clemmensen-Reduktion" oder nach "Wolff-Kishner" mit Hydrazin/ Alkali vorgenommen werden. Vorzugsweise wird sie jedoch katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen wie z.B. Palladium oder Platin durchgefuehrt. Das bevorzugte Loesungsmittel ist in diesem Fall Eisessig, dem eine Spur Schwefel- oder Perchlorsäure oder eine molare Menge Salzsäure beigefügt wird. Die Reaktionstemperatur liegt "bei 20-6O0C, der Druck zwischen 1 und 10 at. Wasserstoff.
kann z.B. mit Hilfe von Zink/Salzsäure im Sinne einer "Clemmensen-Reduktion" oder nach "Wolff-Kishner" mit Hydrazin/ Alkali vorgenommen werden. Vorzugsweise wird sie jedoch katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen wie z.B. Palladium oder Platin durchgefuehrt. Das bevorzugte Loesungsmittel ist in diesem Fall Eisessig, dem eine Spur Schwefel- oder Perchlorsäure oder eine molare Menge Salzsäure beigefügt wird. Die Reaktionstemperatur liegt "bei 20-6O0C, der Druck zwischen 1 und 10 at. Wasserstoff.
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Verbindungen der allgemeinen Formel IY ait G = -CH- lassen sich
OH
E.B. durch Reduktion der entsprechenden Ketoderivate herstellen.
Die Reduktion kann katalytisch in Gegenwart von Edelmetallen, wie z.B. Palladium oder Platin durchgefuehrt werden. Als Reduktionsmittel
finden auch komplexe Metallhydride Verwendung. Vorzugsweise wird Natriunfaorhydrid eingesetzt. In diesem Fall kann die Umsetzung
in einem Alkohol, insbesondere Methanol, oder auch in wässrig alkalischem Medium durchgeführt werden. Aus den
Hydroxyverbindungen lassen sich die Halogenderivate nach allgemein bekannten Methoden darstellen. Die Reduktion
dieser Halogenderivate zu Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich ebenfalls nach an sich bekannten Methoden
durchführen, beispielsweise mit nascierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der G eine -C(R.)-Gruppe vorstellt,können nach der "Isonxtrilmethode"
OH
(vgl. CA. ^8, 68721v (1968)), beispielsweise aus einem
Arylalkylketon hergestellt werden; falls G eine -C-Gruppe
CH2
bedeutet, so erhält man diese Substanzen
aus Verbindungen der Formel IV mit G = -C (CH.,) -Gruppe
OH durch Dehydratisierung.
Die bei Verfahren d) eingesetzten Acetophenon-Derivate der allgemeinen Formel V lassen sich leicht durch Acetylierung
nach "Friedel-Crafts" darstellen. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und R2 jeweils
ein Wasserstoffatom vorstellen, setzt man nach
b 0 9 8 8 5 / 1 2 ' '.
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"Willgerodt-Kindler" Verbindungen der allgemeinen Formel V
mit Schwefel und einem sekundären Amin, vorzugsweise Morpholin^ um. Das bei der "Willgerodt-Kindler-Synthese"
anfallende Thiomorpholid wird in an sich bekannter Weise zu einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I verseift.
Anstelle des Schwefels und des sekundären Amins kann zur gleichzeitigen Reduktion der Carbonylgruppe zum Methylenrest
und Oxidation der Methyl-Gruppe zum Carboxylrest auch ein Thallium(III)-salz, vorzugsweise Thallium(III)-nitrat,
und Perchlorsäure verwendet werden.
Für den Fall, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R, = CH3 und R3 = H hergestellt werden sollen, kann
man das Keton der allgemeinen Formel V zunächst mit Rhodanin kondensieren. Anschließend wird verseift und die a-Thiobrenztraubensäure
unter "Willgerodt-Kindler"-Bedingungen zum Thiomorpholid umgewandelt, das schließlich zur
Carbonsäure verseift wird.
Das Verfahren e) beinhaltet die "Arndt-Eistert"-Methode, bei der ein Derivat, insbesondere das Chlorid, einer Carbonsäure
der allgemeinen Formel VI mit Diazomethan in ein Diazoketon übergeführt wird. Durch Einwirkung von UV-Licht,
Hitze oder Katalysatoren, wie z.B. Süberoxid, wird das
Diazoketon in eine Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I umgewandelt.
Werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Verfahren f) synthetisiert, so kondensiert man Verbindungen der allgemeinen
Formel VII in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit einem substituierten Halogenessigsäureester oder mit einem
Methacrylsaurederivat in einem geeigneten Lösungsmittel wie
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z.B. Äthylenchlor id7 bei Reaktionstemperaturen zwischen
0° und 80°C.
Für eine eventuell durchzuführende Veresterung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I eignen sich prinzipiell
alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol sowie mehrwertige
Alkohole, z.B. Glykol, oder Alkohole mit anderen funktioneilen Gruppen, wie Äthanolamin oder Glykoläther.
Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche Alkylierung von Verbindungen der Formel I, in der R.. und/oder R jeweils
ein Wasserstoffatom vorstellt, kann in an sich bekannter Weise mit üblichen Alkylierungsmitteln, beispielsweise
mit Alky!halogeniden oder Dialkylsulfaten, durchgeführt
werden.
Als physiologisch "unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-1
Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blutzuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich Eiguaniden, infrage.
Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch "Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen
oder Carbonaten.
Als erfindungsgemaeße blutzuckersenkende und/oder antihyperlipidaemische
Zubereitungen kommen alle ueblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe,
Loesungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc. Zu diesem Zweck
vermischt man den Wirkstoff mit festen oder fluessigen Traegerßtoffen
und bringt sie anschließend in die gewuenschte Form.
Feste Traegerstoffe sind z.3. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeure, hoeher-molekulare
Pettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette,
feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Fuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gevuenschtenfalls
Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und/oder Puffer
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enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Acetat- oder Tartrat-Puffer,
Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer den in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen
noch die folgenden:
4-[2-(3-Trifluormethyl-benzamido)-äthyl]-phenylessigsäure
2- ^4-[2-^5-Chlor-2-(2-methoxyäthoxy)-benzamido>
-äthyl]-phenylJ -propionsäure
2- f4-[2- (Naphthoyl- (2) -amino) -äthyl] -phenyl} -propionsäure
4-[2-(5-Chlor-indol-2-carboxamido)-äthyl]-phenylessigsäure 4-[2-(2-Butoxy-benzamido)-propyl]-phenylessigsäure
2- I 4-[2-(5-Chlor-2-pentyloxy-benzamido)-äthyl] -phenylj buttersäure
2- -[4-/2-(3,5-Dichlor-2-methoxy-benzamido)-ä^hyl_7-phenylj propionsäure
4-/2- (5-Chlor-2-methyl-benzo/b__7f uroy 1- (7) -amino) -äthy 1_7~
pheny!essigsäure
4-/2- (5-Fluor-2-methoxy-benZamido) -äthyl__7~phenylessigsäure
4-/2-(2-Methyl-chinolin-8-carboxamido)-äthyl_7~phenylessigsäure
2- -(_4-/2-(Chinolin-8-carboxamido)-äthyl_7-phenylJ propionsäure
.A
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809885/121 1
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
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2532^20
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-phenylessigsäure
8,9 g 4-AminophenyIessigsäureäthylester werden in 200 ml
Toluol suspendiert. Nach Zusatz von 4 ml Pyridin tropft man eine Lösung von 10,2 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid in
10 ml Toluol zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird die Toluolphase mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende 4-(5-Chlor-2-methoxy benzamido)-phenylessigsäureäthylester
wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 12,2 g (70 % d.Th.), Fp. 1040C
5,2 g des so erhaltenen Esters werden in 80 ml In Natronlauge
2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die dabei entstehende Lösung wird mit Kohle filtriert, mit Salzsäure angesäuert und die ausgefällte
4- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-phenylessigsäure aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,8 g (58 % d.Th.), Fp. 199 - 201°C
Ausbeute: 2,8 g (58 % d.Th.), Fp. 199 - 201°C
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 4-Aminophenyless
igsäureäthylesters
a) mit 2-Äthoxy-5-chlorbenzoylchlorid den 4-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-phenylessigsäureäthylester
Fp. 121 - 1220C (Äthanol)
und daraus durch Verseifen die 4-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)- phenyless igs äure
Fp. 199 - 2OO°C (Äthanol)
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b) mit 2-Methoxy-5-methyl-benzoylchlorid
4- (2-Methoxy-5-methyl-benzainido) -phenylessigsäureäthylester
Fp. 69 - 70°C (Äthanol)
und daraus durch Verseifen 4-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)- phenyless igsäure
Fp. 140 - 142°C (Äthanol)
c) mit 2-Pentyloxy-5-chlor-benzoylchlorid
4-(2-Pentyloxy-5-chlor-benzamido)-phenylessiqsäureäthylester
Fp. 69 - 71°C (Roh-Schmp.)
und daraus durch Verseifen 4-(2-Pentyloxy-5-chlor-benzamido) -phenyles s iqs äure
Fp. 144°C (Äthanol)
Fp. 144°C (Äthanol)
d) mit 2-Butyloxy-5-ehlor-benzoylchlorid
4-(2-Butyloxy-5-chlor-benzamido)-phenylessiqsäureäthylester
Fp. 77 - 80°C (Roh-Schmp.)
und daraus durch Verseifen 4- (2-Butyloxy-5-chlor-benzamido)- phenylessigsäure
Fp. 158°C (Äthanol)
e) mit 3,5-Dichlor-benzoylchlorid
4-(3, 5-Dichlor-benzainido)-phenylessiqsäureäthylester
Fp. 152°C (Roh-Schmp.)
und daraus durch Verseifen 4- (3,5-Dichlor-benzamido)-phenylessigsäure
Fp. 189°C (Äthanol-Wasser)
Fp. 189°C (Äthanol-Wasser)
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2532A20
4-(4-Chlor-benzamido)-phenylessigsäure
7,6 g 4-Aminophenylessigsäure werden in 50 ml 2n Natronlauge
und 50 ml Aceton gelöst. Unter Rühren tropft man bei 0° C eine Lösung von 8,8 g 4-Chlor-benzoylchlorid in 10 ml Aceton
zu. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, verdünnt
mit Wasser, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der Niederschlag wird über das Natrium-Salz umgefällt
und aus Äthanol uirikristallisiert. Man erhält 4,2 g (29 % d.Th.) 4-(4-Chlor-benzamido)-phenylessiqsäure.
Fp. 252°C
Fp. 252°C
Beispiel 3
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido-methyl)-phenylessigsäure
Zu einer Lösung von 5,0 g 4-Aminomethyl-phenylessigsäurehydrochlorid
in 25 ml 2n Natronlauge und 25 ml Aceton gibt man unter Eiskühlung eine Lösung von 5,0 g 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid
in 10 ml Aceton. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert mit
Kohle und säuert mit 2n Salzsäure an. Nach dem Absaugen und
Trocknen wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (21 % d.Th.) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamidomethyl)-phenylessigsäure,
Fp. 140 - 141°C
Fp. 140 - 141°C
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J-' OEi^/ O Γι
2 ο ο L· η Z J
Das als Ausgangsinaterial verwendete 4-Aminomethylphenylessigsäure-hydrochlorid
(Fp. 220° C) wird durch katalytische Hydrierung des 4-Cyanphenylessigsäureäthylesters und anschließende
Verseifung mit Salzsäure erhalten.
In analoger Weise erhält man aus 4-Aminomethyl-phenylessigsäure-hydrochlorid
und 2-A"thoxy-5-chlor-benzoylchlorid 4-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido-methyl)-phenylessigsäure.
Fp. 175°C (Äthanol)
4—(2-Butoxy-5-chlor-benzamidc—methyl)-phenylessigsäure
11,5 g 4-Aminomethyl-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid
(Fp. 172° C, hergestellt durch katalytische Hydrierung von 4-Cyanphenylessigsäureäthylester) werden in 200 ml Toluol
suspendiert. Nach Zusatz von 13,9 ml Triäthylamin tropft man unter Kühlung eine Lösung von 12,4 g 2-Butoxy-5-chlorbenzoylchlorid
in 10 ml Toluol zu. Anschließend erhitzt man 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Nach dem Erkalten wird
die Toluolphase mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser behandelt und eingeengt. Der Rückstand
wird mit 2n Natronlauge auf dem Dampfbad erhitzt und die filtrierte Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
ι λ
Die ausgefallene 4-(2-Butoxy-5-chlor-benzamido-methvl)-phenylessigsäure
wird über das Natrium-Salz umgefällt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,9 g (20 % d.Th.), Fp. 198°C
Ausbeute: 3,9 g (20 % d.Th.), Fp. 198°C
4-(2-Benzamidoäthyl)-phenylessigsäure
In 15 g Morpholin werden 9,6 g 4-(2-Benzamidoäthyl)-acetophenon,
gut vermischt mit 1,8 g Schwefel, suspendiert und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen löst
man in 50 ml Äthanol und filtriert; dann wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Äther gut gewaschen.
Das entstandene 4- (2-Benzamidoäthyl)-phenylthioacetmorpholid wird aus Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 7,1 g (54 % d.Th.), Fp. 13O-132°C.
3,4 g des Thiomorpholids der substituierten Phenylessigsäure
werden in 25 ml Äthanol mit 1 g Kaliumhydroxid 9 Stunden gekocht; dann wird eingeengt und der Rückstand
mit Wasser verrührt. 4-(2-Benzamidoäthyl)-phenylessigsäure-morpholid
vom Schmelzpu:
Ausbeute: 2,8 g (85 % d.Th.).
Ausbeute: 2,8 g (85 % d.Th.).
säure-morpholid vom Schmelzpunkt 122-123°C wird abgesaugt.
Nach 50-stündigem Kochen von 2,8 g des Morpholids mit 0,8 g
Natriumhydroxid in 20 ml Äthanol erhält man 1,2 g (53 % d.Th.) 4-(2-Benzamidoäthyl)-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt
157-158°C.
ORiOiNAL !NSPECTED
£. D
4-/2-(2-Butoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl 7~pheny!essigsaure
Zu einer Lösung von 12,2 g 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureathylester-hydrochlorid
in 40 ml Dioxan und 40 ml Aceton tropft man nach Zugabe von δ ml Pyridin eine
Lösung von 12,3 g 2-Butoxy-5-chlor-benzoylehlorid in 10 ml Aceton. Man rührt 3 Stunden unter Rückfluß nach
und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung
ausgerührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es werden 19 g Rohprodukt erhalten.Nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol unter Zusatz geringer Mengen Wasser schmilzt der 4-^2-(2-Butoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl.?-
phenylessigsäureäthy!ester bei 80 C.
9,0g des Ester-Rohproduktes werden mit 2n Natronlauge
nach Zusatz von wenig Äthanol bis zur völligen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren des
Alkohols wird mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 2n Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird nach dem
Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 4,0 g (47 % d. Th.) 4-/2-(2-Butoxy-S-chlor-benzamido)-äthyl_7-phenylessigsäure;
Fp. 131-132°C.
Die Herstellung des 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorids
erfolgt auf folgendem Weg: 4-(2-Acetamidoäthyl)-acetophenon wird mit Morpholin
und Schwefel zu dem Thiomorpholid der 4-(2-Acetamidoäthyl)-phenylessigsäure
(Fp. 117-118°C) umgesetzt. Die anschließende alkalische Verseifung und nachfolgende
Veresterung mit äthanolischer Salzsäure liefert das 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorid
(Fp. 177-178°C, aus Äthanol).
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorids
a) mit 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid
über den 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_7~
phenyl-essigsäureäthylester (öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_7~pneny!essigsäure
Fp. 127°C (Essigester)
b) mit 2-Äthoxy-5-chlor-benzoylchlorid
über den 4-/2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl /-phenyl-essigsäureäthylester
(öl) die 4-/2-(2-Äthoxy- 5-chlor-benzamido)-äthyl 7~phenylessigsäure
Fp. 137-1380C (Äthanol-Wasser und Essigester-Petroläther)
c). mit 2-Allyloxy-5-chlor-benzoylchlorid über den 4-/2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl /-phenyl-essigsäureäthylester
die 4-/2-(2-AlIyIoXy-S-ChIOrbenzamido)-äthyl /-phenylessigsäure
Fp. 1O4-1O5°C (Essigester)
4-/2-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl_7~phgnylessigsäure
3r4 g 2-Methoxy-5-methy!benzoesäure werden mit 6 ml Thionylchlorid
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wird eingeengt und der Rückstand in 15 ml Methylenchlorid aufgenommen.
Die Lösung tropft man zu einer Suspension von 4,8 g 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorid
in 20 ml 2n Natronlauge unter Eiskühlung. Durch Zugabe
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253242Ü
von weiterer Natronlauge hält man den pH-Wert der Lösung bei 12. Man läßt 1 Stunde bei Zimmertemperatur nachrühren.
Dann wird die Methylenchloridphase abgetrennt und dreimal mit In Natronlauge ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt.
Der 4-/2-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl_7~ phenylessigsäure-äthy!ester fällt ölig an (Ausbeute 3,6 g,
51 % d.Th.) und wird zur Weiterverarbeitung nicht weiter gereinigt.
3,6 g dieses 4-/2-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl_7~
phenylessigsäure-äthylesters werden in 30 ml Alkohol gelöst, 0,8 g Natriumhydroxid zugegeben und 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Dann wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und nach Zusatz von Aktivkohle filtriert.
Durch Zugabe von 2n Salzsäure wird die 4-/2-(2-Methoxy-5~ methylbenzamido)-äthyl_7~phenylessigsäure ausgefällt.
Nach dem Trocknen wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (55 % d.Th.), Fp. 83-85°C (Benzol).
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 4-(2-Aminoäthyl)-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorids
a) mit 5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoylchlorid
über den 4-/2-(5-Chlor-2-methy1-2,3-dihydro-benzo/b_7-furoyl-(7)-amino)-äthyl_7-phenylessigsäure-äthylester
(Öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydro-benzo/b /- furoyl-(7)-amino)-äthyl /-phenylessigsäure
Fp. 145-148°C (Isopropanol)
b) mit 5-Chlor-2-phenoxy-benzoylchlorid
über den 4-/2-(5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure-äthylester
(öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-phenoxy-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure
Fp. 132-135°C (Isopropanol)
c) mit 5-Brom-2-methoxy-benzoylchlorid über den 4-/2-(5-Brom-2-methoxy-benzamido)-äthyl "J
phenylessigsäureäthylester (öl) die 4-/2-(5-Brom-2 methoxy-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure
Fp. 148-15O°C'(Isopropanol)
4-/2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl 7~pheny!essigsäure
Zu einer Lösung von 11,0 g 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäureäthylester
in 90 ml absolutem Pyridin tropft man bei 5-lO°C innerhalb IO Minuten 8,3 g 4-Chlorbenzoylchlorid
zu. Es wird 90 Minuten bei 1O°C nachgerührt, dann läßt man auf 20 C kommen und erwärmt anschließend 30 Minuten
auf 4O-45°C. Danach wird abgekühlt und in 900 ml Eiswasser eingerührt, wobei ein fester Niederschlag ausfällt.
Den saugt man ab und wäscht mit Wasser. Man erhält 14,5 g (94 % d.Th.), nach Umkristallisieren aus
Isopropanol 10,9 g (70 % d.Th.) 4-^2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl_7-phenylessigsäure-äthylester
vom Schmelzpunkt
13,5 g des 4-^2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure-Sthylesters,
gelöst in 110 ml Methanol und 39 ml 2n Kalilauge, werden 12 Stunden auf Rückflußtemperatur
gehalten. Dann engt man im Vakuum ein. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase
unter Zusatz von Aktivkohle filtriert und angesäuert. Es fallen 11,7 g (95 % d.Th.) Säure aus, die aus 25 ml
Eisessig umkristallisiert werden. Ausbeute 8,2 g (66 % d.Th.)
4-^2- (4-Chlor-benzamido)-äthyl_7-phenylessigsäure mit
dem Schmelzpunkt 186-187°C, aus der Mutterlauge werden
weitere 1,9 g dieser Säure (15 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 182-183°C erhalten.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäure-äthylesters
mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid
über den 4-/2-(5-Chlor-2~methoxy-benzainido)-äthyl_/-phenylessigsäure-äthylester
(öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl 7~pheny!essigsäure
Fp. 127-128°C aus 75 %iger Essigsäure.
Fp. 127-128°C aus 75 %iger Essigsäure.
4-/2- (2-Methoxy-nicotinoyl-amino)-äthyl /-phenylessigsäure
7,65 g 2-Methoxy-nicotinsäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran
suspendiert und nach Zusatz von*22 ml Triäthylamin auf O0C abgekühlt. Unter Rühren setzt man bei 0°C tropfenweise
4,8 ml Chlorameisensäuremethylester zu und rührt 1/2 Stunde bei O C nach. Nun setzt man portionsweise
12,2 g 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid zu und rührt 1 Stunde bei 0 C und 3 Stunden bei
Raumtemperatur nach. Man engt im Vakuum ein und setzt 200 ml Wasser zu. Der Ester, der sich als öl abscheidet, wird in
Essigester aufgenommen, die Essigester-Phase mit verdünnter
Essigsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt und nach dem Trocknen eingedampft. Der
Rückstand wird in 20 ml 2n Natronlauge und 50 ml Äthanol 4 -Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren
des Alkohols wird die Lösung filtriert und mit 2n Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 4-/2-(2-Methoxy-nicotinoylamino-äthyl_/-phenylessigsäure
wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 5,4 g (34 % d.Th.), Fp. 159-16O°C.
Ausbeute: 5,4 g (34 % d.Th.), Fp. 159-16O°C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-(2-Aminoäthyl)-phenylessigsäureäthy
lester-hydro'chlorid
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a) rait G-Chlor-chinolin-e-carbonsäure über den 4-/2-(6-Chlor-chinolin-8-carboxamido)
-äthyl 7~phenylessigsäure-äthylester
(öl) die 4-/2-(g-Chlor-chinolin-S-carboxamido)-äthyl /"Phenylessigsäure
Fp. 185-187°C (Äthanol)
b) mit B-Chlor-S-methoxy-thiophen-S-carbonsäure über den
4-/2-(S-Chlor-S-methoxy-thenoyl-(2)-amino)-äthyl_/-phenylessigsäure-äthylester
(öl) die 4-/2-(5-Chlor-3-methoxy-thenoyl-(2)-amino)-äthyl /"Phenylessigsäure
Fp. 141 C (Essigester)
c) mit 5-Brom-2-methoxy-nicotinsäure über den 4-/2-(5-Brom-2-methoxy-nicotinoylamino)-äthyl_7"phenylessigsäure-äthy!ester
(öl) die 4-/2-(5-Brom-2-methoxynicotinoylamino)-äthyl 7~phenylessigsäure
Fp. 16O-162°C (Äthanol)
d) mit e-Chlor-chroman-S-carbonsäure über den 4-/2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl_7"phenylessigsäure-äthy1-ester
(Öl) die 4-/2-(S-Chlor-chroman-S-carboxamido)-äthyl 7~pheny!essigsäure
Fp. 171-173°C (Äthanol)
e) mit 5-Chlor-2-methoxy-nicotinsäure über den 4-/2-(5-Chlor·
2-methoxy-nicotinoylamino)-äthyl_7"phenylessigsäureäthylester
(öl) die 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-nicotinoylamino)-äthyl 7-phenylessigsäure
Fp. 157-158°C (Äthanol).
Beispiel 10
4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl ^"phenylessigsäure
3,3 g 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-ben2amido)-äthyl_7-acetophenon
(Fp. 100-101 C, hergestellt durch Umsetzen von 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid
und 4-(2-Aminoäthyl)-acetophenonhydrochlorid)werden in 25 ml Methanol suspendiert.
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Nach Zugabe von 5 ml 70 %iger Perchlorsäure gibt man unter
Rühren 3,9 g Thallium(III)-nitrat-Trihydrat zu. Nach kurzer
Zeit fällt das gebildete Thallium(I)-nitrat aus. Man läßt 3 Tage stehen, saugt ab, verdünnt das Filtrat mit Wasser
und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man ein und behandelt den verbleibenden
Rückstand mit 2n Natronlauge. Nach dem Filtrieren und Ansäuern fällt die 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_/-phenylessigsäure
aus, die zweimal aus Essigester umkristallisiert wird.
Ausbeute: 0,5 g (15 % d.Th.), Fp. 125-126°C.
Ausbeute: 0,5 g (15 % d.Th.), Fp. 125-126°C.
Beispiel 11
2-<4-/2-(S-Chlor-^-methoxybenzamido)-äthyl 7~pheny1>-propionsäure
Zu einer Lösung von 3 g 2-/1-(2-Amino-äthyl)-phenyl_/-propionsäureäthylester-hydrochlorid
in 12 ml In Natronlauge fügt man langsam 2,5 g 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid,gelöst
in 20 ml Methylenchlorid, unter Rühren hinzu. Durch Zugabe von Natronlauge hält man die Lösung
bei pH 10. Man läßt 2 Stunden nachrühren, trennt die organische Phase ab, schüttelt sie zweimal mit 2n Natronlauge
und einmal mit 2n Salzsäure aus und engt dann ein. 4 g des öligen Rückstandes werden mit 14 ml 2n Natronlauge 2 Stunden zur Verseifung der Estergruppe gekocht.
Nach Ansäuern der abgekühlten Lösung fällt die gewünschte 2- <4-/2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl7-phenyl>
propionsäure aus. Zur Reinigung wird sie zunächst in Natriumcarbonatlösung gelöst, durch Zugabe von Salzsäure
wieder ausgefällt und anschließend aus 70 %igem Isopropanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 1,9 g (47 % d.Th.), Fp. 143-144°C.
Ausbeute: 1,9 g (47 % d.Th.), Fp. 143-144°C.
Zur Herstellung des 2-/4-(2-Aminoäthyl)~phenyl_7~propionsäure-äthylesters
wird 2-Phenyl-propionsäureäthylester chlormethyliert; den 2-(p-Chlormethyl-phenyl)-propionsäureäthylester
(Kpn « 12O-l22°c) setzt man mit Natriumcyanid
zu 2-(4-Cyanomethyl-phenyl)-propionsäure-äthylester
mit dem Kpn . 149-15O°C um. Durch katalytisches
Hydrieren der Nitrilgruppe in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators in salzsaurer alkoholischer Lösung
erhält man das Hydrochlorid des 2-/4"- (2-Aminoäthyl) -phenyl_/-propionsäure-äthylesters
vom Fp. 124-125 C.
4-/2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl /-phenylessigsäure
5,5 g 4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_7-phenylglyoxylsäure
werden in 100 ml Eisessig/0,5 ml Perchlorsäure mit 0,5 g Palladium/Kohle bei 40 C hydriert. Nach
Beendigung der Wasserstoffaufnähme saugt man ab, engt
zur Hälfte ein, setzt 10 ml konzentrierte Salzsäure zu und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organische
Phase wird getrocknet und eingeengt« Den Rückstand löst man in 2n Natronlauge, gibt Aktivkohle zu, saugt ab
und versetzt mit konzentrierter Salzsäure. Es scheidet sich ein öl ab. Nach Lösen dieses Öls in heißem Isopropanol
und Zugabe von Wasser kristallisiert die gewünschte 4-/2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl 7~phenylessigsäure
aus.
Ausbeute: 3,91 g (80 % d.Th.), Fp. 112-113°C.
Ausbeute: 3,91 g (80 % d.Th.), Fp. 112-113°C.
Zur Herstellung der 4-/2-(5-Chlor-2~methoxy-benzamido)-äthyl_7~pheny!-glyoxylsäure
werden 10 g des 4-^/3-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_7-acetophenons
(vgl. Beispiel 10)
in 100 ml Wasser suspendiert und auf 70 C erhitzt. Dazu gibt man in 3 Portionen eine 70 C warme Lösung von insgesamt
16 g Kaliumpermanganat und 6 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser. Man läßt noch 30 Minuten bei 70 C weiterrühren,
saugt heiß ab und säuert an. Der Niederschlag wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 5,5 g (49 % d.Th.), Fp. 154-155°C.
Ausbeute: 5,5 g (49 % d.Th.), Fp. 154-155°C.
Beispiel 13
2-<4-/2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl 7-phenyl>-2-methylpropionsäure
Zu einer Lösung von 14 fl g 2-^4- (2-Aminoä thy I) -phenyl ~/-2-methyl-propionsäureäthylester-hydrochlorid
in 90 ml absolutem Pyridin tropft man bei 5-10°C 9,6 g 4-Chlor-benzoylchlorid
zu. Man hält 90 Minuten bei 10 C, läßt dann das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und erwärmt
danach 10 Minuten auf 45 C. Es bleibt ein Teil ungelöst. Man rührt in 750 ml Eiswasser ein, saugt ab und wäscht
den Filterkuchen. Man erhält 13,2 g (68 % d.Th.) 2- <4-^2- (4-Chlor-benzamido)-äthyl_y-phenyl;'-2-methylpropionsäureäthylester,
der nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 1O8-1O9°C schmilzt.
13,9 g des 2-<4-1/2- (4-Chlor-benzamido)-äthyl_?-phenyl>-2-methyl-propionsäureäthylesters,
100 ml Methanol und 37 ml 2n Kalilauge werden 9 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten,
dann destilliert man im Vakuum das Methanol ab, verdünnt mit Wasser und äthert aus. Die wäßrige Phase wird
filtriert und angesäuert. 12,8 g (100 %) Rohprodukt.
Aus 130 ml Eisessig umkristallisiert, erhält man 12,4 g
(94 % d. Th.) 2-<4-/2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl_7-phenyl>2-methyl-propionsäure
vom' Schmelzpunkt 234-235°C.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-/4- (2-Aminoä thy I) -phenyl "/-2-methyl-propionsäureäthylester-hydrochlorid
(Fp. 15O-154°c) erhält man durch Umsetzung von 2-(4-Chlormethyl-phenyl)-2-methy!propionsäure
(Fp. 121-122°C) mit Natriumcyanid. Die erhaltene 2-(4-Cyanomethyl-phenyl)-2-methy!propionsäure
schmilzt bei 105-106 C. Diese wird in äthanolisch-salzsaurer Lösung zu 2-{\-(2-Aminoäthyl)-phenyl_7-2-methylpropionsäure-hydrochlorid
katalytisch hydriert, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 247-248°C schmilzt.
Durch Veresterung mit Äthanol in sal"zsaurer Lösung erhält man das gewünschte 2-/4-(2-Aminoäthyl)-phenyl_7-2-methylpropionsäureäthylester-hydrochlorid.
In analoger Weise erhält man durch Reaktion von 2-1/4-(2-Aminoäthyl)-phenyl_7~2-methyl-propionsäureäthylesterhydrochlorid
mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid über den 2- C4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl /-phenyl>-2-methyl-propionsäureäthylester
(öl) die 2-<4-/2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl_/-phenyl>-2-methy!-propionsäure
Fp. 149-15O°C (Eisessig).
.A
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Patentansprüche
lJ Phenylessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
-A-C-N-Y-/ Vc-COOH (I) ,
η t
0 H
0 H
in der
A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-,
Alkyl-substituierte Amino- oder Aryloxy-Gruppen substituierten
Aryl- oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituiertes heterocyclisches Ringsystem,
Y einen Valenzstrich oder eine gegebenfalls verzweigte
niedere Alkylengruppe mit 1-3 C-Atomen,
R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
oder niederes Alkyl bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und Ester.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäure-Derivaten
der allgemeinen Formel I
ßnQ8ftR/1211
Claims (1)
- -A-C-II-Y-/ Vc-COOH (I) ,ti t 0 Hin derA einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen/ Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy—, Alkenyloxy-, Alkoxyalkoxy-, Alkyl-substituierte Amino- oder Aryloxy-Gruppen substituierten Aryl- oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituiertes heterocyclxsches Ringsystem,Y einen Valenzstrich oder eine gegebenfalls verzweigte niedere Alkylengruppe mit 1-3 C-Atomen,R, und R2, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) ein Amin der allgemeinen Foriael II609885/1211in derY, IL tmd R2 die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, oder dessen Saeurederxvate,mit einem reaktiven Derivat einer Säure A-COOH umsetzt, wobei A eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, oderb) eine Verbindung der allgemeinen Formel III-C-N-Y-/ Vc-B (III),η ιO Hin derA, Y, PA und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben ■und B einen oxidativ in die Carboxylgruppe ueberfuehrtaren Rest darstellt} oxidiert, odero) eine Verbindung der allgemeinen Formel ITA-C-N-Y-/ \-G-COOR« (!Υ),ti t
Ήin derA und Y die oben aufgefuehrten Bedeutungen haben, R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und G eine-C-Gruppe, eine -C-Gruppe oder eine -CR1-Gruppe bedeuten O CH2 £ X609885/121 1in der R, die oben aufgeführte Bedeutung hat und L die Hydroxygruppe oder Halogen darstellt,reduziert, oderd) fuer den Fall, daß E2 in der allgemeinen Formel I ein Wasserstoff atom darstellt, ein Keton der allgemeinen Formel Yin derA "und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den Bedingungen einer gegebenenfalls modifizierten "Villgerodt-Kindler-Synthese" umsetzt, odere) fuer den Fall, daß B1 und R2 in ^er r.llgeaieinen Formel I Wasserstoff atome darstellen, ein Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI(VI),in derA "and Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach . "Arndt-Eistert" mit Diazomethan umsetzt, oder609885/12 1 1f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII^ ^ (YII),Il I O Hin derA "und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Friedel-Crafts-Bedingrangen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIHaI-C-COO-R» (VIII)fin derR,, R2 und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom vorstellt^oderfür den Fall, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I R, und R2 jeweils eine Methylgruppe vorstellen, mit einem Acrylsaurederxvat der allgemeinen Formel IXCH2C-COO-H'· <ΐχ) 'CH3in derR1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,• AG09885/1211253242Q. anschließend ein erhaltenes Säurederivat der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in die freie Säure umwandelt oder eine erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls verestert, gewünschtenfalls eine freie Säure der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssal2 überführt und für den Fall, daß R1 und/oder R3 jeweils ein Wasserstoffatom vorstellt, gegebenenfalls nachträglich alkyliert.3. Verwendung von Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypoglykaemiseher und/oder hypolipidaemischer Wirkung.4. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Hilfsstoffen.609885/1211
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