DE2530398A1 - Organische verbindung - Google Patents
Organische verbindungInfo
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Description
BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 2O19a
Organische Verbindung
Aus der Patentanmeldung P 25 28 451.9 ist bekannt, daß N-Carboxy-isoserin (Formel I), bzw. seine pharmakologisch
verträglichen Salze, gute cancerostatische und immunstimulierende Wirkung besitzen. Die Verbindung ist jedoch gegen
Säure sehr labil, das heißt, die N-Carboxy-Gruppe wird in saurem Milieu leicht abgespalten, während die Salze als Salze einer
schwachen Säure stark alkalisch reagieren und deshalb nicht direkt parenteral appliziert werden können. Die Applikation
erfolgt deshalb vorzugsweise nach Lösen der Salze in =
physiologischer Natriumchloridlösung und vorsichtigem Neutralisieren auf einen physiologisch verträglichen pH-Wert
von 7,3 - 7,5. Da eine örtliche saure Reaktion bei der Neutralisation praktisch nicht vermieden werden kann, findet
immer eine teilweise Decarboxylierung zum unwirksamen Isoserin statt.
Es.stellte sich deshalb die Aufgabe, Derivate des N-Carboxyisoserins
zu finden, die stabil sind, aber unter physiologischen Bedingungen rasch in das cancerostatisch wirksame N-Carboxyisoserin
umgewandelt werden.
609884/1109
Es wurde nun gefunden, daß man das aus dem DDR Wirtschaftspatent
Nr. 110492 bekannte 1-Carboxamido—2-cyan-aziridin
(Formel II) in wasserfreien, polaren, organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in niederen Alkoholen mit 1-4 C-Atomen,
unter Zusatz katalytischer Mengen Alkali zu einer Verbindung isomerisieren kann, die gut kristallisiert, in trockener
Form beständig ist, sich aber in Wasser sehr gut löst und in physiologischer Kochsalzlösung in kurzer Zeit unter
Bildung von N-Carboxy-isoserin reagiert. Die Struktur der neuen Verbindung ist noch nicht endgültig gesichert, jedoch
deuten die physikalisch-chemischen Untersuchungen, die
mit der Verbindung durchgeführt wurden, auf eine der Strukturen III-VI des Formelblatts hin. Die gute Wasserlöslichkeit sowie
der Zersetzungspunkt der Substanz von über 25O C deuten auf ionische Wechselwirkungen und damit auf die tautomeren
Strukturen IV-VI hin. Da im IR-Spektrum eine starke Bande im Bereich von 2200-2500 cm" fehlt und die Kopplungs—
konstanten J(1,2) 0,5 - J(1,3) 2,93 - J(23) 5,27 im NMR-Spektrum
auf ein Azirxdxnrxngsystem hindeuten, scheint Struktur VII auszuschließen zu sein. Analyse und Massenspektrum
sind mit allen Strukturen III-VII vereinbar.
Zur näheren Charakterisierung der erfindungsgemäßen Substanzen sei auf das folgende Ausführungsbeispiel verwiesen:
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1,1 g (IO mMol) l-Carboxamido-2-cyan-aziridin werden in
5 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß werden 56 mg (1 mMql) Kaliumhydroxyd in 5 ml
wasserfreiem Methanol bei 50°C zugetropft« Innerhalb weniger Minuten fallen 0,66 g (6 mMol) der neuen Verbindung aus,
entsprechend einer Ausbeute von 60% der Theorie. Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Methanol hat die Verbindung
einen Zersetzungspunkt von über 25O°C.
Das IR-Spektrum der Verbindung in KBr zeigt zwei breite
Banden zwischen 3300 bis 2500 cm" und 1800 bis 1400 cm"* ,
schärfere Banden beispielsweise bei 1295 cm"* , 1232 cm" ,
1178 cm*"1.
1O13 cm"1,
542 cm
-1
922 cm"1,
855 cm""1, 82O cm"1.
682 cm.
Das Massenspektrum weist einen Molpeak bei 111 sowie Peaks bei HO, 83, 68 und 41 auf.
Das NMR-Spektrum (peuterodimethylformaraid) weist folgende
Banden auf:
Chemische Verschiebung gegen TMS in ppm
V (1) = 2,23
V (2) = 2,51
V (3) - 3,47
Kopplungskonstanten in H
J (1,2) O,5 J (1,3) 2,93 OT (23) 5,27
609884/1109
Mikroelementaranalyse ergibt folgende Werte:
C | H | N | 52 | gefunden | (C4H ON3) | |
42 | ,62 | 4,03 | . 37, | 82 | berechnet | |
43 | ,24 | 4,53 | 37, | |||
609884/ 1 1 09
Formelblatt
0 2
NH OH
CO2H
(D
C=O
(II)
(HI)
(IV)
(V)
(VI)
==N
(VII)
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Claims (3)
1. Verbindung erhältlich durch alkalische Isomerisierung von l-Carboxamido-2-cyan-:aziridin# der Formel C^H
5^
einem Zersetzungspunkt von über 25O°C, NMR-Banden bei
2,23; 2,51t 3,47 ppm und IR-Banden bei 1295 cm" , 1232 cm" ,
1178 cm"1, 1013 cm"1, 922 cm"1, 855 cm"1, 82O cm"1, 682 cm"1.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Carboxamido-2-cyanaziridin
in polaren, wasserfreien Lösungsmitteln unter Zusatz von katalytischen Mengen Alkali isomerisiert.
3. Cancerostatisch oder immunstimulierend wirkende pharmakologische Mittel, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an der Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
609884/1109
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