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"Verwendung von N- substituierten Aminoalkanolen als antimikrobielle
Wirkstoffe" Die Erfindung betrifft die Verwendung von langkettigen N-Mninoalkyl-aminoalkanolen
als antimikrobielle Substanzen.
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Alkylamine und Alkyldiamine mit Alkylresten um 8 bis 18 Kohlenstoffatomen
sind l:iteraturbekannte antimikrobielle Wirkstoffe. Solche Verbindungen haben jedoch
den Nachteil, daß sie aufgrund ihrer ungünstigen dermatologischen Eigenschaften
und ihres starken Amingertichs nur in begrenztem Umfang als antimikrobielle Substanzen
eingesetzt werden können.
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Es wurde nun gefen, daß Verbindungen der Formel
in der R eine Alkylgruppe mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen ist und x Werte von 2 bis
6 annehmen karl, und deren Salze ausgezeichnete mikrobistatische und mikrobizide
Substanzen darstellen und die oben genannten Nachteile nicht aufweisen.
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Die erfindungsgemäß zu -verwendenden N-substituierten Aminoalkanole
lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren durch Umsetzung von entsprechenden
1,2-Epoxyalkanen mit einem Überschuß eines Diamins be erhöhter Temperatur, beispielsweise
bei der Rückflußtemperatur des Diamins, herstellen.
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Als 1,2-Epoxyalkane kommen insbesondere solche in Frage, die aus unverzweigten
i-Olefinen hergestellt werden. Sie werden in reiner Form oder als Gemische von 1,2-Epoxyalkanen
mit unterschiedlichen Kettenlängen umgesetzt. Es können aber auch Gemische von Epoxyalkanen
verwendet werden, wie sie durch die Herstellung der &-Olefine bedingt anfallen.
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Erfindungsgemäß zu verwendende Aminoalkanole sind demnach beispielsweise
1-(2-amino-äthylamino)-decanol-2, -dodecanol-2, -heptadecanol-2; 1-(3-amino-propylamino)-dodecanol-2,
hexadecanol-2, -octadecanol-2; 1 (4-amino-butylamino) undecanol-2, -tridecanol-2,
-pentadecanol-2, -heptadecanol-2; 1-(5-amino-pentylamino)-decanol-2, -tetradecanol-2,
-octadecanol-2, -eicosanol-2; 1-(6-amino-hexylamino)-dodecanol-2, -hexadecanol-2,
heptadocanol-2 und -octadecanol-2.
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Die verschiedenartigen Gemische von 1-( Q -atnino-alkylamino)-alkanol-2-Verbindungen
mit unterschiedlicher Kettenlänge werden gleichfalls erfindungsgemäß verwendet.
Als solche seien beispielhaft genannt ein Gemisch aus 1-(2-amino-äthylamino)-dodecanol-2
und 1-(2-amino-äthylamino)-tetradecanol-2 oder ein GemIsch aus 1-(3-amino-propylamino)-tetradecanol-2,
-hexadecanol-2 und -octadecanol-2 oder ein Gemisch aus i-(6-aminohexylamino)-pentadecanol-2,
-hexadecanol-2, -heptadecanol-2, octadecanol-2 und -nonadecanol-2 Die Salze der
N-substituierten Aminoalkanole mit Säuren, insbesondere aliphatischen Carbonsäuren
mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Essigsäure, Laurinsäure, Stearinsäure,
Sorbinsäure, Lauroleinsäure, Ölsäure, werden nach den üblichen Methoden hergestellt.
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Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die N-Aminoalkyl-aminoalkanole
in flüssige, pastenartige oder
feste Zubereitungen eingearbeitet
werden, wie z.B. in Suspensionen, Emulsionen und Lösungen in organischen Lösungsmitteln.
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Solche antimikrobielle Zubereitungen können auf verschiedensten Gebieten
Verwendung finden, beispielsweise als Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel
für Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen, Badeanstalten und gewerbliche
Betriebe wie Brauereien und Wäschereien. In antimikrobiell wirksamen Zubereitungen
werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen in Mengen von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent,
vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Produkt, eingesetzt.
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Außerdem können die Aiiinoalkanole zur Konservierung von technischen
Produkten, die den Befall durch Bakterien bzw. Pilze oder sonstiger mikrobieller
Zerstörung unterliegen, wie beispielsweise Stärkekleistern, Leimen, Dispersionsfarben,
Schneid-und Bohrölen, dienen. Für diesen Verwendungszweck ist im allgemeinen ein
Zusatz von 0,1 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das zu konservierende Material,
ausreichend.
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D:Le erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete
mikrobistatische uiid mikrobizide Wirksamkeit aus, die deren Einsatz besonders in
solchen Bereichen angezeigt sein läßt, bei denen es nicht nur auf eine Hemmung des
Bakte.rienwachstums, sondern gerade auch auf eine Abtötung der Uakterien in annehmbarer
Zeit und unter Verwendung niedriger Konzentrationen ankoylivilt.
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Ein weiterer besonderer Vorteil der erfindungsgemäß zu verwendenden
Substanzen ist ihre im Vergleich zu langkettigen Fettaminen und -diaminen gute dermatologische
Verträglichkeit.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
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Beispiele A) Herstellung: Beispiel 1: In einem 2 1 - Dreihalskolben
mit Thermometer, Rückflußkühler und-Rührer werden 480 g (8 Mol) Äthylendiamin auf
Rückflußtemperatur von ca. 1180C erhitzt. Innerhalb 1 Stunde tropft man 184 g (1
Mol) 1,2-Epoxydodecan zu. Zur Beendigung der Reaktion läßt man noch 3 Stunden bei
Rückflußtemperatur nachrühren Anschließend wird der Überschuß an Äthylendiamin unter
Normaldruck abdestilliert. Der entstandene Alkohol; 1-(2-amino-äthylamino)-dodecanol-2,
wird destillativ von höhersiedenden Bestandteilen abgetrennt. Die Ausbeute beträgt
214 g der Substanz A, entsprechend 88 % d.Th.
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Siedepunkt: 1400c bei 0,1 torr; Schmelzpunkt: 740C, Aminzahl, gefunden:
448, berechnet: 457.
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Auf die gleiche Weise wurden auch die folgenden erfindungsgemäß zu
verwendenden Substanzen hergestellt, deren Daten in Tabelle 1 zusammengefaßt sind.
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Tabelle 1 Hergestellte erfindungsgemäße N-substituierte Aminoalkanole
| 1,2-Epoxid Diamin Substanz Ausbeute smp. Sdp. Aminzahl |
| (%) (°C) (°C/O, 1 torr) gef. ber. |
| C12 Äthylendiamin A 88 74 140 448 457 |
| C16 " B 85 - 170 361 374 |
| C20 " C 80 91 - 287 314 |
| C12/C14 " D 86 471) - - - |
| C15-C18 " E 83 - - 3302) 369 |
| C12 Propylendiamin F 89 107 159 430 434 |
| C16 " G 88 - 177 348 356 |
| C12/C14 " H - 501) - 392 413 |
| C15-C18 " I - - - 3172) 351 |
| C12 Hexamethylendiamin K 85 - - 350 374 |
| C12/C14 " L - - - 3312) 356 |
| C15-C18 " M 83 - - 2742) 311 |
1) Stockpunkt 2) nicht destilliertes Produkt
Die zur Herstellung
einiger Substanzen eingesetzten handelsüblichen Epoxidgemische hatten folgende ungefähre
Kettenlängenverteilung: a) Cl2/c14-Epoxidgemisch (in Gewichtsprozent) C12-Olefin,
endständig 55 C14-Olefin, endständig 31 C12-Olefin, innenständig bzw.verzweigt 5
C14-Olefin, innenständig bzw.verzweigt 8 b) C15-C18-Epoxidgemisch (in Gewichtsprozent)
o -Olefin, endständig 28 15 C16-Olefin, endständig 28 C17-Olefin, endständig 25
C18-Olefin, endständig 14 Beispiel 2: Durch Zusammenrühren bei Raumtemperatur der
entsprechenden Aminoalkanole mit einer aus den Aminzahlen berechneten Menge Säure
wurden folgende Salze hergestellt: T a b e l l e 2 Hergestellte Aminoalkanol-Salze
| Substanz Bezeichnung Smp (°C) |
| N A - diacetat 59 |
| O B - " 66 |
| P F - 1. 68 |
| Q G - " 77 |
| R F - disorbat 81 |
| S G - " 94 |
B) Verwendung: Beispiel 3: Zur Ermittlung der antimikrobielien
Wirksamkeit einiger in den Tabellen 1 und 2 genannten Substanzen wurde die Hemmwirkung
gegenüber folgenden Testkeimen bestimmt.
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1) Staphylococcus aureus (+ x 108 Keime pro ml) 2) Escherichia coli
(2 x 108 Keime pro ml) 3) Pseudomonas aeruginosa (6 x 107 Keime pro ml) 4) Candida
albicans (5 x 107 Keime pro ml) Die Hem'iikonzentrationen der zu untersuchenden
Produkte wurden mit Hilfe des Verdünnungstestes gemäß den Richtlinien für die Prüfung
chemischer Des;i nfekti onsmittel, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft
für Hygiene und Mikrobiologie (1969), ermittelt. Die gewünschten Prüfkonzentrationen
wurden durch Mischen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen
mit Bouillon in sterilen Röhrchen hergestellt, wobei das Gesamtvolumen jeweils 10
ml betrug. Anschließend wurden die Röhrchen mit 0,1 ml Testkeis'ispension der genannten
Keimkonzentrationen beimpft. Di, beinipften Röhrchen wurden 3 Tage bei 37 0C im
Brutschrank bebrütet. Anschließend wurde festgestellt, welche dem Nährmedium zugefügte
Substanzkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch völlig unterbinden konnte.
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Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet.
Die Untersuchungen wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt: 500
ppm, 250 ppm, 100 ppm, 50 ppm, 25 ppm, 10 ppm, 5 ppm und 1 ppm.
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Bei diesem Verdünnungstest wurden die in der nachstehenden Tabelle
3 aufgeführten Hemmkonzentrationen für die einzelnen Produkte bei den vorgenannten
Keimen ermittelt.
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Tabelle 3 Verdünnungstest, Hemmkonzentrationen in ppm
| Substanz Sta. E. PS. Can. |
| aureus Coli aeruginosa albicans |
| A 10 10 50 100 |
| D 5 10 25 50 |
| E 10 10 50 100 |
| F 10 - 10 10 100 |
| G 10 10 10 50 |
| H 5 5 5 100 |
| I 5 10 5 50 |
| tO 10 50 100 |
| L 10 5 10 50 |
| M 5 10 50 100 |
| N 10 25 50 100 |
| P 10 10 50 100 |
| R 10 50 50 250 |
| Dodecyl- |
| propylendiamin 10 10 25 250 |
Aus der vorstehenden Tabelle ist die sehr gute hemmwirkung der erfindungsgemäßen
Aminoalkanole und ihrer Salze gegen Bakterien und Pilze zu entnehmen.
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Beispiel 4: Die mikrobizide Wirkung einiger in Tabelle 1 genannter
Substanzen wurde mit Hilfe des Suspensionstestes ermittelt.
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Die Methodik dieses Prüfverfahrens ist den Richtlinien für die Prüfung
chemischer Desinfektionsmittel, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für
Hygiene und Mikrobiologie (1969) entnommen. Entsprechend diesen Richtlinien wurden
0,1 ml Keimsuspension der nachstehend aufgeführten Bakterien bei einer Temperatur
von 18 bis 210C in Reagenzgläser pipettiert.
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1) Staphylococcus aureus (2 x 108 Keime pro ml) 2) Escherichia coli
(2 x 10° Keime pro ml) 3) Pseudomonas aeruginosa (6 x 107 7 Keime pro ml) Hierzu
wurden jeweils Mengen von 100 ppm der zu prüfenden erfindungsgemäßen Substanzen,
verdünnt in 10 ml Leitungswasser (16 Deutsche Härtegrade), gegeben. Nach Einwirkungszeiten
von 1; 2,5; 5; 10; 20; 30; 60 und 120 Minuten wurde den Reagenzgläsern je eine Öse
Material entnommen und in 10 ml Nährlösung, die 3 % Tween 80 und 0,3 % Lecithin
als Enthemmer enthielt, überimpft. Die mit Bakterien beimpften Nährlosungen wurden
bei 37°C be@rütet. Nach 6 Tagen wurden die Kulturen makrosko)isch auf Wachstum beurteilt
und auf diesem Wege die Abtöttrngszeiten ermittelt; die in der nachstehenden Tabelle
4 zusammengestellt sind.
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Tabelle 4 Suspensionstest, Abtötungszeiten in Minuten
| Substanz Sta. E. Ps. |
| (Konz. 100 ppm) aureus Coli aeruginosa |
| A 5 20 120 |
| D 2,5 2,5 5 |
| E 2,5 10 5 |
| F 2,5 10 30 |
| H 2,5 2,5 2,5 |
| I 2,5 2,5 2,5 |
| K 10 30 120 |
| L 2,5 2,5 2,5 |
| M 2,5 5 5 |
| Dodecylpropylen- |
| diamin 2,5 5 5 |
Die sehr gute abtötende Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf Bakterien wird
durch die vorstehende Tabelle deutlich belegt.
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Beispiel 5: Die Prüfung der lokalen Verträglichkeit einiger erfindung
gemäß er Aminoalkanole wurde derart vorgenommen, daß kleine Mengen von 2,5 siegen
Lösungen der Prüfsubstanzen in Olivenöl Gruppen von Albino-Kaninchen einmal in den
Bindehautsack eines Auges eingeträufelt wurden. Die Reaktionen der Augenschleimhäute
wurden nach einem Punktschema von Draize
(Appraisal of the safety
of chemicals in foods, drugs and clomestics. Ass. of Food und Drug Officials of
the U.S., pp. 49-52 (1959)) 2 Stunden, 1, 2, 4, 6 und 8 Tage nach der Applikation
ausgewertet. Das Ergebnis der Schleimhaut verträglichkeitsprüfung ist der nachstehenden
Tabelle 5 zu entnehmen.
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~rabelle 5 Schleinhautverträglichkeit
| Substanz Konzentration Verträglichkeit |
| geringe conjunktivale Reaktion, |
| nach 2 Tagen ohne Befund |
| D 2,5 % geringe conjunktivale Reaktion, |
| nach 1 Tag ohne Befund |
| F 2,5 % mäßige conjunktivale Reaktion, |
| nach 2 Tagen ohne Befund |
| H 2,5 % mäßige conjunktivale Reaktion, |
| nach 4 Tagen fast abgeklungen |
| Dodecyl- starke conjunktivale Reaktion, |
| propylen- 1 % nach 8 Tagen noch 30 - 40 % |
| diamin der maximalen Reaktion |
Beispiel 6: Für die erfindungsgemäße Verwendung der N-Aminoalkyl-aminoalkanole werden
nachfolgend einige Beispiele von antimikrobiellen Zubereitungen angegeben, in die
die erfindungsgemäßen Substanzen eingearbeitet wurden: Antiseptisches Reinigungsmittel
für Wäschereien Natrium-kokosfettalkoholsuifat 22,0 Gew.-Teile Natriumtripolyphosphat
32,0 " Natriumcarbonat g,o n Natriumsulfat 13,0 "
Wasserglas 5,0
Gew.-Teile Natriumcarboxymethylcellulose 1,0 " Substanz I 7,0 " Wasser 11,0 Desinfizierende
Handwaschpaste Natriumlaurylsulfat 50,0 Gew.-Teile Kokosfettsäuremonoäthanolamid
3,0 " " Bimsstein fein gemahlen 40,0 n n Nitrilotriessigsäure, Na-Salz 3,0 " n Substanz
H 4,0 "