DE2029185C3 - 2H-l,3,4,6,7,8,9Heptahydro-2-azachinolizyl-(2) geschweifte Klammer zu -äthyl] -phenthiazin, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

2H-l,3,4,6,7,8,9Heptahydro-2-azachinolizyl-(2) geschweifte Klammer zu -äthyl] -phenthiazin, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

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DE2029185C3 DE19702029185 DE2029185A DE2029185C3 DE 2029185 C3 DE2029185 C3 DE 2029185C3 DE 19702029185 DE19702029185 DE 19702029185 DE 2029185 A DE2029185 A DE 2029185A DE 2029185 C3 DE2029185 C3 DE 2029185C3
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    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

N (CHo, X
woiin X ein Halogenatom
Phenlhia/in der Formel
Il
bedeutet, mit
(IV)
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I und übliche Hilfs- und I'rägerstoffe.
Die Windung bezieht sich auf I()-[/,*-:2 11-1.3.4.6.7.8. l>-Heptahulro-2-azach inolizy It! -älhvl]-phenthiazin der Formel
S . ■'
[: i (I)
CII. CH, N ' '
dessen pharmzeutisch verträgliche Säurcadditionssalze, welche neurotrope und Antihistamin-Effekte besitzen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die eine dieser Verbindungen und übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) l-(/i-Chloräthyl)-2-ehlormethylpiperidin mit Monoäthanolamin umsetzt,
b) die erhaltene Verbindung der Formel
sowie dessen pharmazeutisch verträgliche Säure- ι ί additionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) !-(,.'-ChloräthyDO-ehlormeihylpiperidin mit ■" Monoäthanolamin umsetzt,
b) die erhaltene Verbindunii der Formel
N-(CH2I2-OH
halogniert,
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
N-(CH2I2-X
(HI)
worin X ein Halogenaloni bedeutet, mit Phcnthiazin der Formel
(IV)
umsetzt, und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base der Formel I mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Säureadditioiissalz überführt.
In der Stufe a) wird l-(//-Chloräthyl)-2-chlormclhylpiperidin mit Monoäthanolamin in Gegenwart eines Dchydrohalogcniermittels wie Kaliumcarbonat. Natriumacetat. Pyridin oder einem tertiären Amin umgesetzt. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform. Benzol oder Toluol ausgeführt werden.
In der Stufe b) wird das erhaltene 2-(//-Hydroxyäthyl) - 2 H -1,3,4,6,7.8,9 - hcptahydro - 2 - azachinolizin in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines HalogcnierungsrrJtlcl.s. wie Thionylchlorid, halogeniert. Diese Reaktion kann ebenfalls ohne Verwendung oder unter Verwendung von Lösungsmitteln ausgeführt werden, wobei als Lösungsmittel Chloroform oder Dichlormcthan verwendet werden kann.
In der Stufe c) v/ird die erhaltene halogeniert Verbindung mit Phcnothiazin der Formel IV in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines KoiKlcnsationsmittGls, wie Natriumamid. Natriumhydrid oder metallisches Natrium, kondensiert. Die Kondensationsreaktion wird in geeigneter Weise bei Raumtemperatur oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann gemäß einem herkömmlichen Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Als geeignete Säuren, die pharmazeutisch verwendbare Salze ergeben, können organische und
anorganische Säuren genannt werden, z. B. Chlorwassers to (Tsä ure, BromwasserstolTsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Maleinsäure, Gallussäure und Methansulfonsäure.
Die Erfindung wird weiter durch das folgende Beispiel verdeutlicht:
Beispiel
a) Herstellung von 2-(f/-Hydroxyäthy!)-2 H-1,3,4,6,7,8,9-hepta hydro-2-azachinoIizi η
Zu einer Lösung, die durch Auflösen von 12,8 g l-(/f-Chloräthyl)-2-chlormethyIpiperidin und 13,2 g Triäthylamin in 80 ml Chloroform erhalten wird, wird tropfenweise eine Lösung von 4,4 g Monoäthanolamin in 40 ml Chloroform zugefügt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch eingestellt, und die abgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformcxtrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum destilliert, wodurch 5,2 g 2-(/.'-Hydroxyäthyl)-2 H-1,3,4.6.7,8.9-heptahydro-2-azachinolizin mit einem Siedepunkt von KX) 103 C/2 mm Hg erhalten wird (Ausbeute 43%. bezogen auf das I - (/; - Chloräthyl) - 2 H - 1,3,4,6.7.8,9 - heptahydro-2-chlormelhylpipcru!in).
b) Herstellung von 2-(,/-Chloräihyl)-2 H-1,3,4,6,7,8.9-heplah>dro-2-a/.: .hinolizin
4 g 2-(/«-Hydroxyäthyl)-2H-1.3.4.6,7.8,9 - hcptahydro-2-azachinolizin werden in 50 ml Dichlormcthan aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 9 g Thionylchlorid in 40 ml Dichlormcthan zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten, und dann wird eine kleine Menge Wasser tropfenweise zugefügt. Der Ansatz wird durch tropfenweise Zugabe von wäßriger Natriumhydroxyd-Iösung alkalisch eingestellt, und dann wird die Base in Dichlormcthan aufgenommen. Der Dichlormcthancxtrakt wird getrocknet. Dichlormcthan abdcstilliert und der Rückstand im Vakuum überdcstillicrt. um 3.1 g 2-(/(-Chloräthyl)-2H-l.3.4.6.7.8.9 - hcptahydro-2-azachinolizin mit einem Siedepunkt von 99 K)I C/ 3 mm Hg zu erhallen (Ausbeute 70%. bezogen auf das 2-(/i-Hydroxyäthyl)-2H-l,3,4,6,7,8,9-hepiahydro-2-azachinolizin).
c) Herstellung von I0-[>{2H-I,3,4,6,7,8,9-Heptahydro-2-azachinolizyI-(2)!-äthyl]-phenthiazin
0,64 g Natriumamid wird zu einer Suspension von 2,9 g Phenthiazin in 25 ml Xylol gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird eine Lösung von 3,3 g 2-(/f-ChIoräthyl)-
Hi 2H-l,3,4,6,7,8,9-heptahydro-2-azachinoIizin in 15 ml Xylol tropfenweise zugefügt, und das Ganze wird weiter 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, mit Wasser gewaschen und mit 1,5 N-Chlorwasserstoffsäureextrahieri. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd
υ alkalisch eingestellt. Die so ausgefällte Base wird in Äther aufgenommen, und die Ätherlösung wird getrocknet, Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum umdestilliert, um 3,5 g IO-[//-|2H-l,3,4,6,7-8.9 - heptahydro - 2 - azachinolizyl - (2)! - äthyl] - phen-
2» thiazin mit einem Siedepunkt von 225 227 C/i.Jmm Hg zu erhalten (Ausbeute 66%, bezogen auf das Phenthiazin). Das Hydrobromid hat einen Schmelzpunkt von 189 191,5 C und das Picfat einen Schmelzpunkt von 236 239 C.
r> Analyse als C22H2-,N.,S 2(NO2)jC„H2OH:
Berechnet ... C 49,57. H 4.04. N 15,30%:
gefunden ... C 49.21. H 4. !5. N 15.04%.
Vergleichsuntersuchungen zum Nachweis
c es erzielten therapeutischen Fortschrittes
Die spusmolytisehe Wirkung auf das Zusammenziehen, welches durch Histamin hervorgerufen wird, sowie die Dauer der Anlihistamin-Aklivitäl des erlin-
ΐϊ diingsgemäßcn 2-Azachinolizinderivates (I) im Vergleich mit dem bekannten Diphcnhydraminhydruchlorid. wurde untersucht. Ferner wurden die spasmolytischcn Aktivitäten bei dem uurch gnriiimchlorid ausgelösten Spasmus der crfiudungsgemäßen Vcrbin-
Ki dung an llcumabschnittcn von Meerschweinchen bestimmt.
Die Ergebnisse der Vergleichsiinlersiiehungcn sind in den folgenden Tabellen I und Il zusammengefaßt wiedergegeben und /eigen die Nnlihistamin-Aktivi-
Ii täten und die Dauer der Wirkung der Testverbindungen am isolierten Mccrschweinchcn-Ilcum durch Messung nach der Landau-Methode unter Verwendung einer Magiuisapparatur (S.W. Landau. L. W. Bull, .lohn Hopkins Hosp.. 83. 330 (1948).
Tabelle I
Testverbindung Nr. Zeit nach Konzentration der Testverbindungen (μ&ΓηΙ) 0,01 0,02 0,05 0.1 0,25 0.5
reichung 0,005
(Minuten) .Ϊ.6 117 17.3 41.« 54.2 «2.')
I 1 4.1 46.2 79.X 89.4 97.0 99.4 KMl
S 46.0 55.4 71.8 92.2 94.1
Diphenhydra min-1ICI I 19.S 72.3 817 911 K)O
S 46.1
Bemerkungen:
Die oberen und die unten ι Zahlcnwcrte jeder Kolonne geben den Inhibilionsprozentsalz des Histamin-HCI-Spasmus (0,1 μ£πιΙ) nach einer bzw. nach fünf Minuten nach der Verabreichung jeder Testverbindung wieder. Jeder Zahlenwert ist der Mittelwert von fünf Untersuchiinnen
Tabelle II Tesi verbindungen
(ED5„ Kg/ml)
1 Minuie 5 Minuten Dauer der Wirkung
nach Verabreichung
nach Verabreichung
(Anzahl der Waschungen)
0,22
0,(XW
0,0i 1
0.006
3 4
Diphenhydramin-HCI
Bemerkungen:
ED50 bedeutet die Konzentration ((ig'ml) der Testverbindung, die eine 50%ige Inhibition der Kontraktion des isolierten Meerschweinchen-! leums, hervorgerufen durch 0,1 μg/ml Histamin, bewirkt. Jeder Zahlenwert bedeutet den Mittelwert aus fünf Untersuchungen.
Tabelle II! gibt die spasmolytischen Aktivitäten (ED5,, Mg/ml) am durch Bariumchloriü ausgelösten Spasmus der Testverbindimgen am isol'crtcn Meerschweinchen-! leum wieder:
Tabelle III Testverbindung
ED50
kuiigsdaucr der Verbindung i langer als jene von Diphenhydramin.
Der signifikante histaminantagonistischc Effekt des Diphcnhydramins auf die glatte Muskulatur und die Endothclzclleii und seine medizinische Verabreichung ist z.B. in R ö m ρ p. Chemie Lexikon, sechste Auflage. Franck'schc Verlagshandliuig Stuttgart 1966. Bd. I. Spalte 1544 beschrieben.
3.K
Bemerkungen:
ED50 bedeutet die Konzentration (με ml) der Testverbindung, die die 50%ige Inhibition des Spasmus am isolierten Meerschwcinchcnlleum, ausgelöst durch 0,5 mg/ml Bariumchlorid bewirkt.
Wie aus den Tabellen I und Il ersichtlich ist. wurde die Ant'histamin-Aktivität vergleichbar mit jener von Diphenhvdramin gefunden. Jedoch ist die Wir-Toxizität (Maus, per os):
in Verbindung I 370 mg/kg
(Beispiel)
Diphcnh>draminh\droehlorid 270 mg/kg
(Verglcichssubstaiiz)
r, Die vorstehenden Ergebnisse von pharmakologischen Verglcichsuntersiichiingeii zeigen, dali die Verbindung der Erfindung bei ihrer Anwci dung als Antihislaminicum einen etwa gleichen therapeutischen Index, dafür aber eine wesentlich lungere Wirkungs-
4(i iaucr besitzt als die bekannte Verglcichssubstaiiz.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. I ()-[,;-j2 H-1,3,4,6,7,8,9-Heptahydro-2-azachinolizyl-(2)|-äthyl]-phenthiazin der Formel
U)
(II)
halogeniert
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
DE19702029185 1970-06-13 1970-06-13 2H-l,3,4,6,7,8,9Heptahydro-2-azachinolizyl-(2) geschweifte Klammer zu -äthyl] -phenthiazin, seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel Expired DE2029185C3 (de)

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