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1,2-disubstituierte Benzimidazolderivate, deren Herstellung und daraus
hergestellte Arzneimittel r . r Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2-disubstituierte
Benzimidazolderivate , deren Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel. Insbesondere
betrifft sie neue Verbindungen der folgenden Formel (I):
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet
und X ein Halogenatom darstellt.
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Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnliche Verbindungen,
nämlich Benzimidazolinylpiperidine der nachstehenden chemischen Formel, sind bekannt
und bezüglich Ihrer depressiven Wirkung auf das Zentralnervensystem in der Japanischen
Patentveröffentlichung Nr. 2 o62/1967 beschrieben.
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Diese bekannten Verbindungen erwiesen sich jedoch wegen unerwünschter
Nebenwirkungen oder unzureichender Wirkung bei der klinischen Anwendung als nicht
zufriedenstellend.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung neuer Verbindungen
mit stärkerer neuroleptischer Wirkung und weniger unerwUnschten Nebenwirkungen als
bei den bekannten Verbindungen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ nach einem der
nachfolgenden Reaktionsschemata (A) bis (C) hergestellt werden:
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Q eine Carbonyl- oder Äthylenketalgruppe
bedeutet; R1 ist ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, etc., oder ein reaktives Esterderivat
einer Hydroxygruppe, wie eine Methansulfonyloxygruppe, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe
etc.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach einem
der nachstehend detailliert beschriebenen Verfahren (A) bis (C) hergestellt werden:
Verfahren
(A): Gemäß diesem Verfahren können die gewünschten Verbindungen durch Umsetzung
der Rohmaterialien der Formel (II), 2-Aminoanilino-piperidinderivate, mit einer
Thioverbindung, die eine -CS- Gruppe aufweist, wie Schwefelkohlenstoff (Kohlenstoffdisulfid),
Kaliumäthylxanthat, Thioharnstof; Thiophosgen, Ammoniumthiocyanat oder Äthylxanthoformiat,in
Gegenwart oder Abwesenheit von Ätzalkali in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer
Temperatur zwischen etwa 10 OC und etwa 100 OC hergestellt werden.
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Von den Thioverbindungen ist Schwefelkohlenstoff am bevorzugtesten.
Die bei diesem Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen (II) sind neu und können
beispielsweise durch Umsetzung von 4- (2-Nitro-anilino)-piperidin mit 2- (3-Chlorpropyl
)-2- (4-fluorphenyl)-l, 3-dioxolan und anschließende Reduktion der sich ergebenden
Verbindung hergestellt werden.
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Verfahren (B): Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können
auch durch Umsetzung von Butanonderivaten der Formel (III) mit Piperidinderivaten
der Formel (IV) bei einer Temperatur zwischen ca. 50 und 170 0C, in einem Lösungsmittel,
wie Xylol, Toluol, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, Butanol und dergleichen, oder
auch ohne Lösungsmittel, und, falls notwendig, durch Hydrolysieren des sich ergebenden
Produkts hergestellt werden.
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Bei dieser Reaktion kann auch ein Säureakzeptor, wie ein Alkalimetallcarbonat,
ein Alkalimetallbi carbonat, Pyridin oder Triäthylamin, und ein Reaktionsbeschleuniger,
wie eine kleine Menge Kaliumjodid, verwendet werden.
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Wenn Butanonderivate der Formel (III) verwendet werden, worin Q eine
Äthylenketalgruppe bedeutet, erhält man die sich ergebende Ketalverbindung in hoher
Ausbeute und kann sie durch Hydrolyse in einem wässrigen Lösungsmittel leicht in
die entsprechende Ketoverbindung umwandeln.
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Piperidinderivate der Formel (IV), die bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterialien
verwendet werden, sind auch neu und können durch Umsetzung von l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol
mit Phenylchlorformiat und anschließende Hydrolyse des sich ergebenden Produkts
hergestellt werden.
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Verfahren (C): Wenn 2-Alkylmercaptobenzimidazolderivate gewünscht
werden, so stellt man diese durch Alkylieren der entsprechenden 2-Mercaptobenzimidazolderivate
der Formel (V) mit bekannten Alkylierungsmitteln, wie Dimethylsulfat oder einem
Alkylhalogenid unter herkömmlichen Reaktionsbedinungen her.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung
mit einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Schlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure, einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Milchsäure,
in die pharmazeutisch brauchbaren oder verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt
werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung bekannter
und herkömmlicher Techniken, wie Kristallisation oder Extraktion, isoliert werden.
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Wie aus der vorstehenden Beschreibung hervorgeht, kann wahlweise ein
geeignetes Herstellungsverfahren verwendet werden.
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Die größte Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß gefunden
wurde, daß gewisse neue 1,2-disubstituierte Benzimidazolderivate und deren Salze
starke, deutlich neuroleptische Wirkungen aufweisen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einen charakteristischen
Substituenten -SR , worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in 2-Stellung
des Benzimidazolylrings auf. Daher zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete
neuroleptische Wirkungen die bei den bekannten typischen neuroleptischen Mitteln,
wie Haloperidol oder analogen Benzimdazolinderivaten, die vorstehend beschrieben
wurden und von denen die den erfindungsgemäßen Verbindungen am ähnlichste Verbindung
Benperidol ist, gewöhnlich nicht erzielt werden.
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Besonders brauchbare erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindwnder
der Formel (1), worin die Arylgruppe
eine 4-Fluorphenylgruppe ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
l-tl-(3-(4-Fluorobenzoyl)-propyl)-4-piperidyl] -2-mercaptobenzimidazol (nachstehend
Verbindung A genannt) und l-[l-(5-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl]-2-methylmercaptobenzimidazol
(nachstehend Verbindung B genannt) sind somit repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgeprägte neuroleptische
EigenschaSten, wie Anti-Methamphetamin-, Anti-Apomorphin- und bedingte Reflexe aufhebende
(deconditioning activities) Wirkungen, die denen bekannter Neuroleptika überlegen
sind.
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Aus pharmakologischer Sicht ist es ganz einmalig, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen bei einer bestimmten wirksamen
Dosis, bei der keine
unerwünschten Nebenwirkungen auftreten, selektiv pharmazeutische Hauptwirkungen
aufweisen, während die bekannten Neuroleptika, wie Haloperidol oder Benperidol,
sowohl die gewAnschte Wirkung als auch die unerwünschten Nebenwirkungen in nahezu
gleichem Ausmaß bei der Verabreichung einer wirksamen Dosis hervorrufen. So kann
man unmöglich selektiv nur ihre gewUnschten pharmazeutischen Wirkungen erwarten.
Um die Uberlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen in diesem Prunkt zu zeigen,
wurden die pharmakologischen Eigenschaften repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen
mit denen von Haloperidol und Benperidol, die als typische antipsychotische Medikamente
bekannt sind, verglichen.
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Die pharmakologische Bewertung der Verbindungen wurde bei Ratten durchgeführt,
indem man den antagonistischen Effekt gegen Methamphetamin als neuroleptische Wirkung
wertete wobei die Möglichkeit des Hervorrufens von Katalepsie als Nebenwirkung besteht.
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Die getesteten Verbindungen wurden in Form einer freien Base oder
eines Säuresalzes verabreicht. Die Versuchsergebnisse sind wie folgt: (1) Anti-MethamPhetsmin-Test
bei Ratten.
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FUnf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 210 g wurden
für Jeden Dosierungsbereich verwendet. Jede Gruppe von fünf Ratten wurde getrennt
in Plastik-Einzelkäfigen gehalten. Die Testverbindungen wurden in einer q,5 %-igen
CMC wässrigen Lösung suspendiert und oral in einer Menge von 2 mol/4 an die Gruppen
von Ratten verabreicht, die Medikamente erhielten, während der Kontrollgruppe nur
eine entsprechende Menge des Lösungsmittels verabreicht wurde.
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Nach 1 bis 2 Stunden wurde Methamphetaminhydrochlorid (10 mg/kg i.p.)
verabreicht und anschließend wurde nach 1, 2 und 3 Stunden das durch Nethamphetaminhydrochlorid
hervorgerufene stereotype Verhalten nach dem folgenden Verhaltensschema beurteilt:
Bewertungs-System Bewertung stereotypes Verhalten 0 schlafend 1 hockend, kauernd
2 umherschauend 3 sich putzend oder pflegend 4 hin- und hergehend 5 sich aufrichtend
(mehr als 3-mal) 6 schnüffelnd 7 den Nacken schüttelnd 8 leckend, beißend und nagend
9 den Rumpf schüttelnd, rückwärtsgehen, rotieren 10 starke Ataxie und Tod Durch
Vergleich der Gesamtbewertung der mit Medikamenten behandelten Gruppe mit der Kontrollgruppe
wurden nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. 96, 99 (1949)) die
ED50-Werte und die Konfidenzgrenzen berechnet.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
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Tabelle 1 Testver- Zeitpunkt der ED50 und ihre Wirkungsbindung Methamphetamin-
Konfidenz- verhältnis injektion nach Behandlung mit grenze Testverbindung (h) (mg/kg,
oral) Verbindung A 2 0,054 (0,028-0,10) 8,9 Berbindung B 1 0,17 (0,085-0,34) 2,8
Benperidol 2 0,44 (0,20-0,97) 1,1 Haloperidol 1 0,48 (0,18-1,2) 1,0 (2) Katalepsie-Test
bei Ratten Fünf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 210 g werden
für jeden Dosisbereich verwendet. Nach Verabreichung des Medikaments werden beide
Beine der Ratten auf eine horizontale Metallstange gelegt, die 12 cm vom Boden entfernt
ist, und die Ratten werden gezwungen, auf den Hinterbeinen zu stehen. Das Verhalten
der Ratten wurde nach 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden beobachtet. Wenn die
Tiere diese unnormale Stellung länger als 60 Sekunden beibehielten, wurde das kataleptische
Syndrom als positiv angesehen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt:
T a b e 1 1 e II Testverbindung Zeit nach ED50 und ihre Wirkungs-Verabreichung Konfidenzgrenze
verhältnis (h)- (mg/kg, oral)* Verbindung A 10 0,25 (0,14-0,46) 3,5 Verbindung B
10 0,68 (0,37-1,3) 1,3 Benperidol 8 0,92 (0,50-1,7) 0,95 Haloperidol 8 0,88 (0,50-1,5)
1,0 * Diese Werte wurden entsprechend den Reaktionen berechnet, die zur Zeit der
maximalen Wirkung beobachtet wurden.
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Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die repräsentativen
erfindungsgemäßen Verbindungen (A) und (B) höchst wirksam sind bei der Unterdrückung
von Methamphetamin-induzierten Stereotypien, während die Verbindungen nur in höheren
Dosisbereichen Katalepsie hervorrufen. Es wurde bestätigt, daß bei diesen Verbindungen
ein ausgeprägter Unterschied besteht zwischen der gegen Methamphetamin wirksamen
Dosis und der dosis, die Katalepsie hervorruft, während Haloperidol und Benperidol
beide Wirkungen bei annähernd dem gleichen Dosisbereich zeigen. Demzufolge haben
die erfindungsgemäßen Verbindungen einen großen Vorteil als ausgezeichnete neuroleptische
Medikamente, da sie neue Wirkungsweisen haben, die man bei den bekannten Butyrophenon-Medikamenten
nicht erreicht.
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Darüber hinaus wurden die vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen
der erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit anderen Methoden festgestellt.
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(3) Anti-Apomorphintest bei Ratten In jedem Dosisbereich werden 6
männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 200 g verwendet. Jede Gruppe
von 6 Ratten wird getrennt in Plastik-Einzelkäfigen gehalten und die Testverbindungen
werden nach etwa 30 Minuten oral verabreicht. Eine, zwei oder vier Stunden später
werden (1,25 mg/kg, i.v.) Apomorphin-Hydrochlorid verabreicht, und dann wird 20
Minuten später Nagen (stereotypisiertes, durch Apomorphin induziertes Verhalten)
während einer Minute beobachtet. Die Wirkung gegen Apomorphin wird als positiv bewertet,
wenn während der Beobachtungszeit von einer Minute kein Nageverhalten beobachtet
wird. Die ED50 wird aus dem prozentualen Dosis-Inhibierungs Verhältnis berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.
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T a b e 1 1 e III Testverbindung ED50 und ihre Wirkungs-Konfidenzgrenze
Verhältnis (mg/kg, oral)* )C Verbindung A 0,095 (0,074-0,12) (2 h) 7,5 Verbindung
B 0,41 (0,26-0,64) (2 h) 1,7 Benperidol 0,62 (0,38-1,0)(1 h) 1,1 Haloperidol 0,71
(0,52-0,97) (2 h) 1,0 *Diese Werte sind aus den Reaktionen berechnet, die zu der
Zeit gemessen wurden (Zahlen in Klammern) zu der die maximale Wirkung beobachtet
wurde.
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(4) Bedingter Flucht-Reflex-Test Man verwendet männliche Wistar-Ratten
mit einem Gewicht von 175 bis 215 g und einen Käfig, der aus zwei Kammern besteht,
die durch eine Platte mit einem viereckigen Loch abgeteilt sind. Der Boden jedes
Abteils ist aus Stahlgitterstäbchen gemacht, die elektrisch geladen werden können.
Die ganze Vorrichtung wird in einem schalldichten Raum gehalten.
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Das Trainingsschema ist folgendes. Jeder Versuch wird eingeleitet
durch Auslösen eines 3 Sekunden dauernden Summtons als bedingten Reiz. Wenn die
Ratte nicht innerhalb von 1,5 Sekunden danach in ein anderes Abteil flieht, wird
der Gitterboden/nrcht bedingter Reiz 4 Sekunden lang elektrisch geladen. Jede Ratte
wird mehr als 2 Wochen lang trainiert, wobei täglich 30 Versuche in einem Abstand
von 60 Sekunden durchgeführt werden. Die Versuche mit Medikamenten wurden an Ratten
durchgeführt die einen mehr als 80 eigen Fluchtreflex gezeigt hatten.
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Die Testverbindungen werden in 0,5 % CMC wässrige Lösung suspendiert
und oral in einer Menge von 2 ml/kg an die Ratten verabreicht, die Medikamente erhalten
sollten, während die Kontrollgruppe die entsprechende Menge Lösungsmittel erhielt.
Sechs Ratten pro Gruppe wurden 10 aufeinanderfolgenden Tests jeweils 1, 2, 4, 6,
8 und 10 Stunden nach Verabreichung des Medikaments unterworfen. In diesem Fall
wurde ein Intervall von 3 Sekunden zwischen der Beendigung des bedingten Reizes
und dem Einsetzen des nicht bedingten Reizes gewählt. Die ED50-Werte wurden aus
dem durchschnittlichen Prozentsatz des Fehlens des Fluchtreflexes berechnet. Die
Ergebnisse sind in Tabelle,IV zusammengefaßt.
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T a b e 1 1 e IV Testverbindung ED50 und ihre Wirkungs-Konfidenzgrenze
(mg/kg, oral)* verhältnis Verbindung A 0,06 (0,030-0,12) (6 h) 8,8 Verbindung B
0,34 (0,18-0,65) (4 h) 1,6 Benperidol 0,81 (0,44-1,5) (4 h) 0,7 Haloperidol 0,53
(0,29-0,95) (4 h) 1,0 * Diese Werte wurden berechnet aus den Reaktionen zu dem Zeitpunkt
(Zahlen in Klammern) zu dem die maximale Wirkung beobachtet wurde.
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Die nachstehenden Herstellungsbeispiele (für die Herstellung der Ausgangsamterialien)
und die Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie Jedoch
einzuschränken.
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Herstellungsbeispiel 1 Eine Mischung von 7,34 g 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-l-butanon
äthylenketal, 6,8 g 4-(2-Nitroanilino)-piperidin, 1,59 g Natriumcarbonat, 0,1 g
Kaliumjodid und 10 ml n-Butanol erhitzt man unter Rühren 30 Stunden zum Rückfluß.
Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung eingeengt und auf einer Aluminiumoxydsäule
chromatographiert. Nachdem die mit Benzol und einer Mischung von Benzol und Chloroform
(1 : 1 V/V) eluierte Fraktion verworfen wurde, wird die mit Chloroform und einer
Mischung von Chloroform und Äthanol (4:1 Volumen) eluierte Fraktion gesammelt und
eingeengt.
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Der Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und n-Hexan
umkristallisiert, wobei man 7,29 g gelber Nadeln von 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-nitroanilino)-piperidin-0
äthylenketal mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80,5 C erhält.
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Analyse C23H28FN3°4 C H N berechnet: 64,32 6,57 9,78 % gefunden: 64,49
6,66 9,86 % Man rührt eine Mischung von 4 g der Kristalle, 100 ml Methanol und 4
ml Raney Nickel. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, entfernt man den Katalysator
durch abfiltrieren und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird aus Diäthyläther
umkristallisiert, wobei sich Nadeln von l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl] -4- (2-aminoanilino
)-piperidin-äthylenketal mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 113,5 OC ergeben.
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Analyse C23H30FN302 C H N berechnet: 69,14 7,57 10,52 , gefunden:
69,18 7,38 10,44 %
Herstellungsbeisniel 2 Eine Mischung von 2,59
g l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol, 3,76 g Phenylchlorformiat, 1,62
g Triäthylamin und 150 ml trockenem Benzol erhitzt man unter Rühren 20 Stunden zum
Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Lösung ab und wäscht das Filtrat mit
Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung
von Chloroform und Methanol um, wobei man farblose Kristalle von 1- (l-Phenoxycarbonyl-4-piperidyl
)-2-phenoxycarbonylmercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 203 0C
erhält.
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Analyse C26H23N304S C H N berechnet: 65,94 4,90 8,87 % gefunden: 65,99
4,99 9,02 % Zu 2,4 g der so erhaltenen Kristalle gibt man 70 ml Äthanol und 70 ml
einer 10 %-igen Natriumhydroxydlösung. Man erhitzt die Mischung 5 Stunden zum Rückfluß
und destilliert das Äthanol von der Lösung ab. Zu dem Rückstand gibt man Wasser
und extrahiert mit Diäthyläther. Die wässrige Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert
und mit Diäthyläther extrahiert. Man macht die wässrige Lösung mit wässrigem Ammoniak
alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung trocknet man und engt
sie ein. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,03 g farbloser
Nadeln von 1- (4-Piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 252
bis 256 0C erhält.
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Analyse C12H15N3S C H N berechnet: 61,77 6,48 18,01 % gefunden: 61,74
6,42 17,73 %
Herstellungsbeispiel 3 Zu einer Mischung von 5 g 1-(1-Benzyl-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol,
35 ml Methanol, 3,5 ml Wasser und 1,24 g Natriumhydroxyd gibt man tropfenweise 2,11
g Dimethylsulfat während 2,5 Stunden und rührt weitere 0,5 Stunden weiter.
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Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Chloroform. Die Chloroformlösung
trocknet man und engt sie ein. Den erhaltenen öligen Rückstand löst man in Diäthyläther
und unterwirft ihn Silicagel-Chromatographie.
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Die mit Diäthyläther und Chloroform eluierte Fraktion wird gesammelt
und konzentriert, wobei man 6,77 g einer blaß gelblichen, gummiartigen Substanz
erhält. Zu der gummiartigen Substanz gibt man eine Mischung von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure
um sie zu verfestigen. Das so erhaltene Produkt wird gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei man farblose Kristalle von 1-(1-Benzyl-4-piperidyl)-2-methylmercaptobenzimidazol-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 0 209 C erhält.
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Analyse C26H23N38 . HCl C H N berechnet: 64,24 6,47 11,24 96 gefunden:
64,07 6,29 11,54 , 4,55 g der so erhaltenen Kristalle werden auf ähnliche Weise
behandelt wie in Herstellungsbeispiel 1, so daß man 2,2 g 1- (4-Piperidyl)-2-methylmercaptobenzimidazol
mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115 0C erhält.
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Beispiel 1 Eine Mischung von 3,53 g 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1-butanonäthylenketal,
6,4 g 1- (4-Piperidyl)-2-mercapto-benzimidazol wie in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt,
0,14 g Kalium-Jodid und 72 ml ln Butanol erhitzt man in einem geschlossenen Rohr
16 Stunden auf 130 0C. Nach dem Abkühlen gibt'man Benzol dazu, filtriert die sich
ergebende Lösung und dampft ein.
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Zu dem Rückstand gibt man 100 ml Äthanol und 100 ml 10 ziege Chlorwasserstoffsäurelösung,
erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß, kühlt ab, neutralisiert mit einer 10 zeigen Natriumhydroxydlösung,
engt ein und extrahiert dreimal mit 100 ml Chloroform.
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Die Chloroformlösung wäscht man dann mit Wasser, trocknet und konzentriert,
wobei sich eine gummiartige Substanz ergibt. Die so erhaltene gummi-artige Substanz
löst man in Chloroform und unterwirft sie Silicagel-Chromatographie und eluiert
nacheinander mit Chloroform, einer Mischung von Chloroform und Äthanol (4 : 1 Volumen)
und einer Mischung von Chloroform und Äthanol (1 : 1 Volumen). Nachdem man die mit
Chloroform eluierte Fraktion entfernt hat, wird die mit der Chloroform-Äthanol-Mischung
eluierte Fraktion gesammelt und das Lösungsmittel wird entfernt. Den Rückstand kristallisiert
man aus Aceton um, wobei man 1,82 g farbloser Kristalle von l-[l-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl]-2-mercaptobenzimidazol
mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203 0C erhält.
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Analyse C2 U 024FN3°S C H N berechnet: 66,47 6,09 10,57 % gefunden:
66,30 6,26 10,65 %
Beispiel 2 Eine Mischung von 600 mg l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-aminoanilino)-piperidin,
wie in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt, 114 mg Kaliumhydroxyd, 154 mg Schwefelkohlenstoff,
20 ml Äthanol und 2 ml Wasser erhitzt man in einem geschlossenen Rohr 3 Stunden
auf 80 °C. Man engt die Reaktionslösung ein und gibt 10 ml Äthanol, 4 ml Wasser
und 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Danach neutralisiert man die Lösung
mit Natriumhydroxydlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wäscht
man mit Wasser, trocknet und engt sie ein.
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Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton um, wobei man 470 mg farbloser
Kristalle von 1-[1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl]-2-mercaptobenzimidazol
mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203 0C erhält.
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Beispiel 3 Eine Mischung von 0,99 g l-(4-Piperidyl)-2-methylmercaptobenzimidazol
wie in Herstellungsbeispiel 3 hergestellt, 0,81 g 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanon,
0,27 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 9 ml ln Butanol rührt man und erhitzt 56
Stunden zum Rückfluß. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert und
man gibt Wasser zu dem Rückstand und extrahiert anschließend mit Chloroform. Die
Chloroformlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man eine
gummiartige Substanz erhält. Die so erhaltene Substanz löst man in Benzol und unterwirft
sie Silicagel-Chromatographie und eluiert nacheinander mit 200 ml einer Mischung
aus Benzol und Chloroform (1: 2 Volumen), 200 ml einer Mischung aus Benzol und Chloroform
(1 : 1 Volumen) und 300 ml Chloroform. Nachdem man die mit der Mischung von Benzol
und Chloroform (1 : 2 Volumen) eluierte Fraktion entfernt hat, sammelt man die mit
der
Mischung von Benzol und Chloroform (1 : 1 Volumen) und Chloroform eluierte Fraktion,
engt sie ein und kristallisiert aus einer Mischung aus Diäthyläther und ln Hexan,
wobei man 0,71 g farbloser Kristalle von 1-[l-(3-(4-Fluorbenzoyl) propyl )-4-piperidyl]
-2-methylmercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 98,5 OC erhält.
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Analyse C23H26FN30S C H N berechnet: 67,12 6,37 10,21 % gefunden:
67,30 6,37 10,26 , Beispiel 4 Eine Mischung von 400 mg 1-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-
(2-aminoanilino )piperidin-äthylenketal, hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel
1, 112 mg Kaliumhydroxyd, 238 mg Schwefelkohlenstoff, 1 ml Äthanol und 0,2 ml Wasser
erhitzt man 3 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf ca. 800C. Man engt die Mischung
ein und gibt 10 ml Äthanol, 4 ml Wasser und 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu.
Man erhitzt die Lösung 10 Minuten zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Lösung
mit Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform
gelöst und auf einer Aluminiumoxyd-Säule chromatographiert.
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Die mit Chloroform eluierte Fraktion wird gesammelt und eingeengt.
Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton, wobei man 377 mg farbloser Kristalle
von 1-[1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl]-2-mercaptobenzimidazol mit einem
Schmelzpunkt von 201 bis 203 0C erhält.
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Beispiel 5 Eine Mischung von 398 mg 1-[1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl]-2-mercaptobenzimidazol,
2 ml Isopropylbromid und 5 ml Dioxan erhitzt man 38 Stunden in einem geschlossenen
Rohr auf 120 0C. Nach dem Abkühlten trennt man den Niederschlag durch Abfiltrieren
ab und kristallisiert aus einer Chloroform-Äthanol-Mischung um, wobei man 242 mg
farbloser Kristalle von 1- [1- (3- (4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl] -2-isopropylthiobenzimidazol-Hydrobromid
mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224,5 0C (Zersetzung) erhält.
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Analyse C25H30FN30S HBr C H N berechnet: 57,69 6,00 8,07 % gefunden:
57,39 6,08 7,81 % Beispiel 6 15,9 g 1-[1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl]-2-mercaptobenzimidazol
und 3,2 g Natriumhydroxyd löst man in einer Mischung von 24 ml Wasser und 200 ml
Methanol. Zu der Lösung gibt man während 4 Stunden bei Raumtemperatur (d.h. etwa
20 bis 30 OC) 7,06 g Dimethylsulfat und rührt die Mischung dann weitere 20 Minuten.
Nach der Reaktion wird die Lösung eingeengt, man gibt verdünnte Natriumhydroxydlösung
zu und extrahiert anschließend mit Chloroform. Die Chloroformlösung wäscht man mit
Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um,
wobei sich farblose Kristalle von 1-[1-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl)-4-piperidyl]-2-methylmercaptobenzimidazol
mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 98,5 0C ergeben.