DE2359359A1

DE2359359A1 - Fluor-substituierte thioxanthene und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2359359A1
Application number: DE2359359A
Authority: DE
Inventors: Allan Johan Dipl Ing Bigler; Jorn Martin Lasse Dipl In Buus; Niels Dipl Ing Lassen
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1972-12-08
Filing date: 1973-11-28
Publication date: 1974-06-27
Also published as: DE2359359C3; DK145576C; FI57410C; DE2359359B2; DK145576B; HU167778B; ATA1000373A; JPS594436B2; ES421098A1; AR202805A1; CH590272A5; GB1453828A; FR2209573A1; BE808347A; FI57410B; PL95266B1; IE38554L; NL7316035A; AU6296673A; CH592085A5

Description

KEPALAS A/S, 7-9 Ottilia ve 3, Kopenhagen-Valb.y, Dänemark

Fluor-substituierte Thioxanthene und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue fluor-substituierte Thioxanthenderivate _s die deutlich hervortretende neuroleptische Eigenschaften besitzen und nur ein verhältnismäßig unbedeutendes Maß an unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.

In den vergangenen Jahren ist gefunden worden, daß verschiedene Wirkstoffe von tricyclischer Struktur für die Behandlung von schweren psychotischen Störungen, insbesondere von solchen des schizophrenieartigen Typs, brauchbar sind. Die meisten dieser Wirkstoffe sind Phenthtizin-' derivate, die in der 2-Stellung eines der Benzolringe substituiert sind und an das .Ring-Stickstoffatom eine Alkylseitenkette gebunden enthalten* die durch eine tertiäre Aminogruppe in einer 3 Kohlenstoffatome vom Ring-Stiekstoffatom entfernten Stellung substituiert ist« Die terti-

are Aminogruppe kann auch Teil eines heterocyclischen Ringsystems sein, und ein derartiges System, insbesondere das Piperazin-Ringsystem, ist in mehreren äußerst stark wirksamen neuroleptischen Wirkstoffen vorhanden. Es haben sieh auch Thioxanthene, die in äquivalenten Stellungen durch ähnliche Gruppen substituiert sind und eine ungesättigte Bindung aufweisen, als brauchbar für die Behandlung von Psychosen erwiesen. Es ist eine bekannte Tatsache, daß die vorangehend erwähnten monosubstituierten Phenthiazine oder Thioxanthene bei vielen Patienten schwere extrapyrimidale Symptome hervorrufen, die eine Weiterbehandlung mit diesen Wirkstoffen schwierig oder gar unmöglich machen.

Gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß bestimmte Thioxanthenderivate, die in 2-Stellung dureii Gr-uppem des üblichen Typs und in 6-Stellung durch ein FluoratoHi substituiert sind, und die in der Alkyl- oder Alkyliden-Seitenkette eine Piperazin- oder Piperidin-Gruppe aufweisen, neuroleptische Eigenschaften von etwa gleicher Stärke wie die bekannten Neuroleptica vom Typ der Thioxanthene aufweisen, aber zugleich in sehr viel geringerem Maß pharmakologische Wirkungen besitzen, die mit dem extrapyrimidalen Symptomenkomplex assoziiert sind, wenn sie mittels der veröffentlichten, zuverlässigen Standard-Testmethoden vergleichend untersucht und ausgewertet werden. Darüber hinaus hat sich insbesondere bei einigen der alkyliden-substituierten Verbindungen herausgestellt, daß sie eine sehr viel langer anhaltende Wirkung entfalten, wenn sie den Versuchstieren verabfolgt werden, als vergleichsweise solche Verbindungen, die kein Flüoratom in der 6-StelI*mg enthalten.

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Die neuen Thioxanthene der vorliegenden Erfindung-können durch die nachstehende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

CH₂

In dieser Formel bedeutet X ein Cl-Atom oder eine Gruppe der Formel -CF-, oder -SO₂-N(CH^)₂, Z stellt eine Gruppe der Formel >CH.CH₂- oder >C=CH- dar und Y steht für eine Gruppe der Formel >NH, >N„CTU, >N.CH₂.CH₂OH, *N.CH₂CH₂OAc, > CH.CH₂.CHgOH oder >CH.CH₂.CH₂OAc, · worin -Ac den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlieh 7 Kohlenstoffatomen darstellt.

Bevorzugt kommen solche Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Frage, die der Formel I entsprechen mit der Maßgabe, daß X die -CF-z-Gruppe bedeutet und Y für die Gruppe der Formel >N.CH₂-CH₂OH oder >N.CH₂.CH₂0Ac steht.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der oben definierten Basen, die mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze können leicht nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden. Die Base wird entweder umgesetzt mit der berechneten Menge der

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organischen oder anorganischen Säure in einem mischbaren wäßrigen Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, unter nachfolgender Isolierung des gebildeten Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuß der Säure in einem nicht-mischbaren wäßrigen Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform, in welch letzterem Fall sich das gewünschte Salz direkt abscheidet. Als Beispiele von derartigen organischen Salzen sind diejenigen anzuführen, die erhalten werden mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Bis-methylen-salicylsäure, Methansulfonsäure, Ä'thandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulf onsäure und Theophyllinessigsäure und ebenso mit 8-Halogentheophyllinen, wie z.B. 8-Bromtheophyllin. Als Beispiele von anorganischen Salzen sind diejenigen anzuführen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure erhalten werden. Selbstverständlich können diese Salze auch nach der klassischen und zum Stand der Technik gehörigen Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Ausgangssalze gewonnen werden. - Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke.

Gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung werden die Thioxanthene der Formel I hergestellt durch

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(a) Dehydratisieren eines Thioxanthenols der Formel X

OH

·CHp.CHp·

II

in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der Z eine >C=CH-Gruppe bedeutet und - gewünschtenfalls - katalytische Reduktion dieser Verbindung zwecks Gewinnung'einer solchen Verbindung der Formel I, in der Z für eine ü>CH.CHg-Gruppe steht, oder

(b) Reduzieren eines "Hiioxanthenols. der Formel II zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der Z eine >CH.CH₂-Gruppe darstellt, oder

(c) Umsetzung einer Verbindung der Formel

H. CH=CH,

III,

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel

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in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und - gewünschtenfalls - Reduktion der erhaltenen Verbindung der Formel I, in der Y eine ^>C=CH-Gruppe ist, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der-Formel I, in der Z eine !>CH.CHp-Gruppe bedeutet, oder
(d) Umsetzung einer Verbindung der Formel

IV,

in der X die oben angegebene Bedeutung hat und M für ein Alkalimetall steht, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel

HO.CH₂.CH

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls darin vorhanden ist, geschützt ist, und Isolierung der Ver-

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bindung der Formel I, in der Z eine ]>CH.CH₂-Gruppe bedeutet, nach Entfernung der etwa vorhande'nen Schützgruppe, oder ' .
(e) Umsetzung einer Verbindung der Formel ·

CH,

in der X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Methylierungsmittel oder Sthylenoxyd zwecks Gewinnung von solchen Verbindungen der Formel I, in denen Y für eine J>N.CH^- oder

>N.CH₂.CHgOH-Gruppe steht* oder
(f) Umsetzung einer Verbindung der Formel

CH₂ . CHgHalögen

in der X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und "Halogen" für Chlor, Brom oder Jod steht, mit

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einem Amin der Formel

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, oder (g) Umsetzung einer Verbindung der Formel

=CH.CH₂.CH₂.

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der Z für eine >C=CH-Gruppe steht,

und Isolierung der Verbindung der Formel I als freie Base oder als ein nicht-toxisches Säureadditionssalz derselben und - gewünschtenfalls - Veresterung irgendeiner darin vorhandenen Hydroxygruppe mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen und - gewünschtenfalls - falls

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das Symbol Z für eine r>C=CH-Gruppe steht, Trennung der einzelnen Isomeren derselben in an sich üblicher Weise.

Bei der Arbeitsmethode (a) wird die Dehydratisierungsstufe vorzugsweise durch Erhitzen mit Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Chloroform, durchgeführt. Es können jedoch auch ^l andere Reagenzien, wie sie üblicherweise zum Dehydratisieren von tertiären Alkoholen verwendet werden, Anwendung finden, z.B. Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfochlorid, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat und dergleichen, in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform und Methylenchlorid. Die Reduktionsstufe wird vorzugsweise mit Jodwasserstoff oder irgendeiner Modifikation desselben, die Jodwasserstoff in situ erzeugt, durchgeführt. Ist eine Gruppe vorhanden, die gegen Jodwasserstoff empfindlich ist, dann kann jedoch die Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd oder Palladium-auf-Holzkohle, durchgeführt werden.

Bei der Arbeitsmethode (b) wird die Reduktion der tertiären Hydroxyverbindung vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man sie in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, löst, das Reduktionsmittel, vorzugsweise Jodwasserstoff , zusetzt und das Ganze dann unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Gewünschtenfalls kann ein Reduktionsmittel für Jod,- wie Phosphorige Säure oder Unterphosphorige Säure, mitverwendet werden, um das freigemachte Jod in Jodwasserstoff überzuführen.

Die Arbeitsmethode (c) ist in der USA-Patentschrift 3 Il6 291 offenbart, in der zugleich,auch die Herstellung

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von Ausgängsmaterialien, die den Verbindungen der Formel III ähnlich- sind, beschrieben wird.

Bei der Arbeitsmethode (d) besteht das Alkalimetall vorzugsweise aus Lithium, Natrium oder Kalium, und als reaktionsfähige Ester der Verbindungen der Formel V können nach der Lehre der Erfindung die Halogenide, z.B. die Chloride oder Bromide, oder ein Arylsulfonat, wie p-Toluolsulfonat oder Phenylsulfonat, in einem geeigneten inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Butyllithium, Phenyllithium, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid und dergleichen, durchgeführt, welche die Verbindung der Formel IV aus dem entsprechenden Thioxanthen bilden.

Das bei der Arbeitsmethode (e) verwendete Methylierungsmittel besteht vorzugsweise aus Methyljodid oder Dimethylsulfat.

Die Arbeitsmethode (g) ist in der USA-Patentschrift 3 149 103 beschrieben, gemäß der analoge Thioxanthene hergestellt werden.

Bei der Herstellung von Estern der Verbindungen der Formel I, die eine Hydroxygruppe aufweisen, d.h. bei solchen Verbindungen, in denen das Symbol Y eine >N.CHp.CHpOH- oder J>CH.CHp.CHpOH-Gruppe darstellt, dient als Veresterungsmittel vorzugsweise ein Säurehalogenid der in Rede stehenden Säure oder ein Anhydrid. Als Säuren können angeführt werden die Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, önanthsäure, Caprinsäure und Palmitlnsäure. Jedoch können auch andere Säuren in gleicher Weise verwendet werden.

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Steht das Symbol Z für eine ^>C=CH-Gruppe, dann werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen als ein Gemisch der geometrischen Isomeren erhalten. Meistens weisen die einzelnen Isomeren die erwünschten Wirkungen in unterschiedlichem Ausmaß auf. Aus diesem Grunde werden die einzelnen Isomeren nach der Erfindung vorzugsweise in konventioneller Weise abgetrennt, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches der Basen oder eines geeigneten Säureadditionssalzes.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln.II, III, IV, VI und VII können in an sich üblicher Weise nach Methoden hergestellt werden, die für die Herstellung derartiger Verbindungen zum Stand der Technik gehören, und diesbezüglich wird verwiesen auf die USA-Patentschriften 2 951 und 3 282 930 sowie auf die beiden weiter oben angeführten USA-Patentschriften, in denen Arbeitsmethoden, die zur Herstellung der Ausgangsmaterialien geeignet sind, in allen Einzelheiten erläutert werden. Es versteht sich von selbst, daß offensichtliche chemische Äquivalente und Modifizierungen der Arbeitsmethoden der vorliegenden Erfindung, die sich für den Fachmann von selbst ergeben, unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, IV, VI und VII stellen neue.Verbindungen dar, und sie fallen unter .den Umfang der vorliegenden Erfindung.

Die folgenden Beispiele sollen die Arbeitsweisen und die Erzeugnisse der vorliegenden Erfindung näher erläutern, sollen aber nur beispielhaften Charakter haben und die Erfindung in keiner Weise einschränken.

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Beispiel 1

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(^- (3>-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen, dessen Isomeren, deren Dihydrochloride und das Dihydroderivat desselben

Das Ausgangsrnaterial, das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen, wurde auf folgende Weise hergestellt:

104 g j5-Fl^uor>thiophenoi und 50 g Natriumäthylat wurden in 500 ml 99 $igem Äthanol gelöst, worauf I65 g 5-Trifluormethyl-2-chlorbenzonitril zugegeben wurden und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurden I65 g Kaliumhydroxyd und 30 ml Wasser zugesetzt, und das Erhitzen unter Rückfluß wurde 4 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 4 Liter Wasser gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt, dann filtriert und der Filterkuchen gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Die Ausbeute betrug 250 g an 2-(3^l-Fluorphenylthio)-5-trifluormethylbenzoesäure.

250 g 2-(3^t-Fluorphenylthio)-5-trifluormethylbenzoesäure wurden in I5OO ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, und das Gemisch wurde auf etwa 65⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Die Ausfällung wurde abfiltriert und aus Aceton/konzentriertem wäßrigem Ammoniak umgefällt und gewaschen. Die Fällung wurde in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroformswurden

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101 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthon erhalten; sein Schmelzpunkt lag bei 195,5 *>is 196,5°C.

100 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthon wurden zu 500 ml 2-n Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis mit Ammoniumchlorid gegossen. Das entstandene Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen und,über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 107 g an 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)-thioxanthen-9-ol, dessen Schmelzpunkt bei 132,5 bis 134°C lag.

50 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)- · thioxanthen-9-ol wurden in 150 ml Eisessig gelöst, und es wurden 150 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wurden 150 ml abdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und das a-Trifluormethyl-o-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen mit trockenem Chlorwasserstoff ausgefällt. Die Ausbeute betrug 42 g. . Das ac-Isomere schmolz bei 248 bis 250°C und das ß-Isomere bei 216 bis 2l8°C.

47 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)· thioxanthen, 105 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 10 ml 2-Propanol wurden 24 Stunden lang auf l40 bis 150⁰C erhitzt.

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Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in ein 1 : 1-Isopropyläther/Methylenchlorid-Gemiseh gegossen, und danach wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen wurde mit trockenem Chlorwasserstoff als das Dihydrochlorid gefällt. Es bestand aus einem Gemisch der geometrischen Isomeren. Die Ausbeute betrug 30 g; der Schmelzpunkt lag bei 236 bis

15 g dieses Gemisches wurden 2 mal aus 200 ml 99 Äthanol umkristallisiert, wobei 5*5 g eier am stärksten wirksamen ^-Form als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt bis 242°C erhalten wurden.

30 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen-dihydrochlorid wurden in Methanol gelöst und mit Wasserstoff katalytisch 2 Stunden bei 110 Atmosphären und 100⁰C in Gegenwart von 6 g eines 10 % Palladium enthaltenden Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen nach dem Abdampfen des Methanols und Abkühlen auskristallisiert. Die Ausbeute betrug 26 g; der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228°C.

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Beispiel 2

2-Trifluormethyl-6-fluor-9~(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1_yl)-propylthioxanthen, dessen Dihydrochlorid und 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-( 3-(pIperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen und dessen Dioxalät

40 g 2-Trif luorme thyl-6-f luor-9-(3-dime thylaininopropyliden)-thioxanthen, δθ g Piperazin und 10 ml 99$iges Äthanol wurden 2h Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Isopropyläther gelöst, abgekühlt und filtriert und das Filtrat mit Wasser extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 4-0 ml einer 57 $igen wäßrigen Jodwasserstoffsäure, 8o ml Eisessig, 10 ml Wasser und 8 g rotem Phosphor vermischt und 18 Stunden'unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgernisch wurde filtriert, das Filtrat in Wasser gelöst, mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit* Äther extrahiert. r>ie ■Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand in 200 ml 99.$igem Äthanol "gelöst, aus welcher Lösung das Dioxalat des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen ausgefällt werden konnte, das bei l8l bis I83 C schmolz, nachdem es aus Äthanol umkristallisiert worden war; die Lösung wurde auf 10⁰C gekühlt und es wurden 10 ml Äthylenoxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden stehen gelassen und eingedampft.

Das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen wurde mit trockenem Chlorwasserstoff in Aceton ausgefällt.

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Die Ausbeute betrug 36 g; der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228°C.

Beispiel 3

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(J-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen und dessen Dihydro-

chlorid

10 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-■piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen in Form des Di-' oxalates (Schmelzpunkt 214 bis 216⁰C), 9 ml einer 57 wäßrigen Jodwasserstoffsäure, l8 ml Eisessig, 1 ml Wasser und 1 g roter Phosphor wurden 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das FiI-trat in Wasser gelöst, mit konzentrierter wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther wurde abgedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Fällung mit trockenem Chlorwasserstoff in Aceton das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl )-thioxanthen in B'orm weisser Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 5 gj der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228°C.

Beispiel 4

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochlorid

4 g LiAlH^ wurden in 100 ml Ä'ther gelöst, und es wurden 13*3 g AlCl, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben.

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Danach wurde eine Lösung von 10,9 g AlCl, und 24 g· 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-thioxanthon, in Tetrahydrofuran, tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehen wurden 150 ml Wasser tropfenweise zugegeben, und danach folgte ein Zusatz von 100 ml 6-n Schwefelsäure. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem 1 : 1-Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert, und es wurden so 17 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthen in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 60 bis 62°C erhalten.

15 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthen wurden in 100 ml Äther gelöst, auf 0°C abgekühlt, und es wurden 40 ml

15 % Butyllithium enthaltendes Hexan tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphare zugesetzt, wonach das Gemisch 30 Minuten lang stehen gelassen wurde. Danach wurde die Lösung des Lithiumsalzes tropfenweise zu einer Lösung von 39 g 3-Brom-1-chlorpropan in 100 ml Äther gegeben und das Ganze weitere 30 Minuten stehen gelassen und dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nun wurde Wasser tropfenweise zum Reaktionsgemisch zugesetzt, die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck (0,01 mm-Hg-Säule) destilliert. Es wurden so l6 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-chlorpropan)-thioxanthen als gelbes öl erhalten.

16 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-chlorpropan)-thioxanthen und 48 g N-(2~Hydroxyäthyl)-piperazin in 3OO ml Toluol wurden l6 Stunden unter Rückfluß gekocht» Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, und es wurde Isopropyläther zugegeben. Die Iso-

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prbpylätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, wurde in Aceton gelöst, und es wurde das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxantheris mit trockenem Chlorwasserstoff ausgefällt. Die Ausbeute betrug 6 g; der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228°C.

Beispiel 5

2-Tr i f luornre thyl -6-f luor-9- ( ^- (3- ( 2-hydroxäthyl) -piperaz in-1 -yl) -propyl)-thioxanthen und dessen Dihydroehlo.rid

144 g N-(2-Methoxyäthyl)-piperazin uad 157*5 g 3-Brom-ichlorpropan wurden in 500 ml Äthanol gelöst und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, die Lösung mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es warden so ilO g 4-(2-Methoxyäthyl)-1-(5-chIorpropyi)-piperazin als gelbes öl erhalten.

15 g 2-Trifluorrnethyi-6-fluorthioxaritfaen wurden, in 100 ml Äther gelöst, auf 0^C gekühlt, und es vfur-den ^O ml 15 ρ Butyllithium enthaltendes Hexan tropfenweise unter einer Stiekstaffatmosphäre zugegeben, und das Ganze wurde danach 30 Minuten stehen gelassen, v/orauf das Reakoionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Nun v/urde V/asser tropfenweise zugesetzt und die organische Phase abgetrennt und mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der- Rückstand bestand aus einem öl und bestand zur Hauptsache aus 2-Tri fluorine thyl-6-f luor-9-(^-(3-(2-methoxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen. Die Ausbeute betrug 22 g_e

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22 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-methoxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen und 150 ml konzentrierte Bromwasserstorfsäure wurden miteinander vermischt und bei 120⁰C destilliert. Nach 1 Stunde wurden weitere 50 ^ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure zugesetzt, und es wurde destilliert, und nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemische abgekühlt, mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert ; die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Aufarbeitung der Ätherlösung erfolgte wie in Beispiel 3. Es wurden 15 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthendihydroehlorid in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 225 bis 228°C erhalten.

In analoger Welse wurden hergestellt:

2-Chlor-6-f luor-9- ( 4- (3- (2-hydroxyäthyl) -piperazin-1 -yl) propyl)-thioxantiiendihydroehlorid, Schmelzpunkt 232 bis

2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl )-propyl) -thioxantiiendihydroehlorid „

Beispiel 6

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochlorid

17 g 2-Trifluormetiiyl-6-fluorthioxanthen wurden in 250 ml trockenem Äther gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, wonach 40 ml 20 % Butyllithium enthaltendes Hexan tropfenweise zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemiseh wurde

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30 Minuten bei 0°C stehen gelassen, wonach 12 g 1-Methylol·- (3-chlorpropyl)-piperazin tropfenweise zugegeben wurden und das Reaktionsgemisch dann 15 Minuten stehen gelassen wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und es wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Essigsäure extrahiert, die Essigsäurelösung mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl_r6-fluor-9-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl)-thioxanthens mit trockenem Chlorwasserstoff in Form weisser Kristalle ausgefällt, die "
betrug 8,7 g.

gefällt, die bei 270 bis 272°C schmolzen. Die Ausbeute

Beispiel 7

2-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl)-propyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochlorid

Es wurde zunächst 2-Chlor-6-fluorthioxanthon (Schmelzpunkt 215 bis 2l8°C) nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsmethode hergestellt.

Aus 15 g 2-Chlor-6-fluorthioxanthon und 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlor-id in Tetrahydrofuran wurden in an sich bekannter Weise 15,5 g 2-Chlor-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)-thioxanthen-9-ol (Schmelzpunkt 15^ bis 156°C) hergestellt.

Aus diesem Carbinol wurde in an sich bekannter Weise Wasser abgespalten, indem man es mit einem 1 : 1-Gemisch aus

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Eisessig und konzentrierter Salzsäure behandelte und danach die Hälfte des Volumens abdampfte. Der Rückstand wurde mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das 2-Chlo.r-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen wurde als Hydrochlorid isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 192 bis

60 g 2-Chlor-6-fluor~9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen,.I80 g Piperazin und 10 g 2-Propanol wurden 18 Stunden miteinander auf l40^QC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Äther gelöst, die Ätherphase mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus 2-Chlor-6-fluor-9-(j5-(1-piperazinyl)· propyliden)-thioxanthen und wog 55 g·

50 g des Rückstandes wurden mit 50 einer 57$igen wäßrigen Jodwasserstoffsäure vermischt, dann 100 g Eisessig und 8 g roter Phosphor zugegeben und das Ganze 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, in 99 %igem Äthanol gelöst und mit Äthylenoxyd, das in einem Überschuß von 10 % zur Anwendung kam, bei 10°C 2 1/2 Stunden behandelt. Danach wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, und es wurde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, was die Ausfällung von 45 g des Dihydrochloride des 2-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl)-propyl)-thioxanthens in Form weisser Kristalle bewirkte, dessen Schmelzpunkt bei 2J2 bis 235⁰C,lag.

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Beispiel 8

Der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-

(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazln-1-yl)-propyl)τthioxanthenf

21,6 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen wurden in 200 ml Aceton gelöst. Es wurden 25 g Palmitinsäurechlorld zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wurden 20 g des Esters in Form eines Öles erhalten. Das Infrarot-Absorptionsspektrum ergab folgende Werte: 1170 cm"¹ s, II29 cm"¹ s, I090 cm"¹ s 902 cm"¹ m, 858 cm m, . 823 cm m Ultraviolett-Spektrum: max. 28o nm

In analoger Weise wurde der Caprinsäureester des 2-Tri fluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin 1-yl )-propyl)-thioxanthene hergestellt.

Das Infrarot-Absorptionsspektrum ergab folgende Werte:

1171 cm"¹ s, II30 cm"¹ s, I09I cm"¹ s

1 1 1

901 cm" m, 855 cm" m, 821 cm" m

Ultraviolett-Spektrum: Maximum 282 nm

Beispiel 9

2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazinyl) propyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochlorid

Das Zwischenprodukt 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen wurde

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in folgender Weise hergestellt:

69 g 3-Dimethylsulfamoyl-6-brombenzoesäure, 31 g 3-Fluorthiophenol, 24 g Natriumcarbonat, 350 ml Dimethylformamid und 1 g Adams-Kupferkatalysator wurden 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 2 Liter Eiswasser gegossen, filtriert, das FiItrat mit Äther ge-.waschen und mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 2,5 Liter Chloroform gelöst, und die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft. Danach wurden 5OO ml Äther zugegeben, und das Gemisch wurde abgekühlt. Es kristallisierten danach 67 g 2-(3-Fluorphenylmercapto)-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure als eine weisse kristalline Substanz aus, deren Schmelzpunkt bei 220 bis 22j5°C lag. Diese Substanz wurde unter Rühren in 5OO ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen und das Gemisch auf 60 bis 65⁰C erwärmt,, bis eine vollständige Lösung des festen Materials eingetreten war, worauf das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml Pyridin wurden 41,5 g 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluorthioxanthon als schwach gelbe Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt bei 213 bis 2l6°C lag.

•Zu einer aus 60 g Allylbromid hergestellten Lösung von Allylmagnesiumbromid in 500 ml Äther wurden unter Kühlen und Rühren 4l g 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-thioxanthon zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wonach es in Eiswasser gegossen wurde. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt und mit Äther extrahiert. Aus der Ätherphase wurden 39 g

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2-DImethylsulfamoyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-thioxanthenol-(9) in Form einer weissen Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt bei 150 bis 15¹^⁰C lag.

59 g 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-

thioxanthenol-(9) wurden in 100 ml Benzol gelöst, und es wurden 11 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde auf 55°C erhitzt, und es wurde 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Im Verlauf von wenigen Minuten setzte eine Reaktion ein, welche die Temperatur auf etwa 65⁰C ansteigen ließ. Das Gemisch wurde 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherphase wurde abgetrennt, mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden so 55 g 2-Dimethyl sulfamoyl-6-fluor-9-(propen-3-yliden-1)-thioxanthen in Form eines gelben Öles erhalten.

Die 35 g des gelben Öles wurden mit 50 g N-Methylpiperazin vermischt und l8 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit verdünnter wäßriger Essigsäure extrahiert, die wäßrige Phase abgetrennt, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden ho g 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen in Form eines gelben Öles erhalten. Es bestand aus einem Gemisch der beiden geometrischen Isomeren.

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20 g dieses Gemisches wurden in I50 ml Diäthyläther gelöst, abgekühlt und stehengelassen. Der weisse kristalline Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute bestand aus 7 g der ex-Form, deren Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 165 bis l67°C lag. Der Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids lag nach Umkristallisation aus Äthanol bei 245 bis 250⁰C. Die <X-Form war die am stärksten wirksame Form bei den pharmakologischen Tests.' Es war möglich, aus der bei der Kristallisation der £<-Form erhaltenen Mutterlauge die ß-Form in Form des Hydrochlorids zu gewinnen, dessen Schmelzpunkt bei 270 bis 275°C lag.

15 g des Gemisches der Isomeren wurden in 250 ml Äthanol gelöst, es wurden 3 S eines 10 % Palladium enthaltenden Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 100⁰C und 120 Atmosphären hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und filtriert, und es wurde eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pjj 4 zugesetzt. Beim Stehenlassen schieden sich 10 g des Dihydrochlorids des 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(^-methylpiperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthens als weisse kristalline Substanz aus, deren Schmelzpunkt bei 265 bis 270⁰C lag.

Beispiel 10

Der Essigsäureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(j5-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthens und dessen Dihydrochlorid

5 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(5-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen wurden in 100 ml Aceton

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gelöst, wonach 5 ml Acetylchlorid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30' Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es wurden auf diese Weise 4,5 g des Essigsäureesters des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthene in Form eines gelben Öles erhalten. Das Dihydrochlorid wurde in an sich üblicher Weise hergestellt; sein Schmelzpunkt lag bei 208 bis 211°C.

Beispiel 11

2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(5-(4-(2-hydroxyäthyl) -1 piperidyl)-propyliden)-thioxanthen und dessen Oxalat

Wurde Beispiel 9 unter Verwendung von 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin anstatt von N-Methylpiperazin durchgeführt, so wurde 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthen als gelbes öl erhalten, das aus einem Gemisch von Isomeren bestand. Ein Isomeres wurde in Form des Oxalates durch Kristallisation aus Äthanol isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 171 bis 175 C.

Zur pharmakologischen Testung der erfindungsgemäßen Verbindungen bediente man sich (1) eines zuverlässigen, vorbeschriebenen Standard-Tests, mit dessen Hilfe die neuroleptische Wirksamkeit der Verbindungen daran geprüft werden konnte, wie sie der das Zentralnervensystem stimulierenden Wirkung von Verbindungen, wie Amphetamin und Methylphenidat, entgegenzuwirken vermochten. Auf den Methyl-

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phenidat-Test wurde zurückgegriffen, nachdem er sich als eine zuverlässige Testmethode bei bekannten Neurolepticas erwiesen hatte; und zum Beleg hierfür wird verwiesen auf V, Pedersen und A.V. Christensen "Methylphenidate antagonism in mice as a rapid.screening test for neuroleptic drugs" in "Acta pharmacol. et toxicol." 1971, 29, Suppl. 4, 44.

Der Test kann wie folgt beschrieben werden:

(l) Als Versuchstiere wurden NMRI-Mäusemännchen von l8 bis 25 g Gewicht verwendet. Für jeden Dosierungsbereich wurden 3x2 oder ^ x. 2 Mäuse verwendet.

30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, ;5 Stunden usw. nach der intraperi'tonealen (i.p.) Injektion der Te st subs tanz wurden 60 mg/kg Methylphenidat subcutan (s.c) injiziert. Bei ,jedem Zeitintervall wurden separate Gruppen von Mäusen verwendet. Nach Verabfolgung des Methylphenidats wurden die Mäuse in die Beobachtungskäfige gegeben, und zwar zwei Mäuse in jeden Käfig, wo sie 1 Stunde lang blieben. Die Käfige wurden auf Wellpapier gestellt, und zwar so, daß die Rippen nach oben zeigten. Es wurde nun geprüft, ob die Mäuse in das Wellpapier beissen oder nicht. Wenn nicht, dann weist die Substanz keinen antagonistischen Effekt auf. Wenn eines oder mehrere der Kontrolltierpaare gleichfalls nicht in das Wellpapier gebissen haben, dann muß der Test mit einem neuen Satz von Mäusen wiederholt werden. Es wurde der Spitzeneffekt für die Testsubstanzen und auch für eine Anzahl von bekannten Neuroleptieas bestimmt.

Der andere Test (2), der zum Vergleich herangezogen wurde, ist der Katalepsie-auslösende Effekt, von dem zahlreiche

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Fachleute auf dem Gebiet der Pharmakologie von neuroleptischen Wirkstoffen annehmen, daß er verantwortlich sei für die e-xtrapyrimidalen Symptome, die man feststellt, wenn man die bekannten neuroleptischen Wirkstoffe anwendet. Hierzu wird,verwiesen auf die Arbeit von L. Juluo "On the Interaction between Neuroleptics- and Antiparkinson Drugs" in "Modem Problems of Pharrnacopsychiatry", Band 5* Seiten 50-54· Der Test kann wie folgt beschrieben werden:

(2) Als Versuchstiere werden Wistar-Rattenmännchen von 189 bis 220 g Gewicht verwendet.

Für Jeden Dosierungsbereich werden 5 Versuchstiere verwendet.

Es v/erden wenigstens 6 aufeinanderfolgende Dosierungsbereiche in der nachstehend angeführten geometrischen Reihe benutzt: 640, J52O, I60, 80, 40, 20, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,63, 0,16, 0,08, 0,04 und 0,02 mg/kg Körpergewicht.

Die Testverbindung wird subcutan (s.c.) injiziert. Das Injektionsvolumen beläuft sich auf 5 ml des Vehikels bzw. Verdünnungsmittels pro kg Körpergewicht. Sofern nichts anderes vermerkt ist, wird Kochsalzlösung als Verdünnungsmittel benutzt.

Die Versuchstiere werden in das Labor gebracht und mindestens l6 Stunden lang vor dem Versuch in Gruppen von 5 Tieren gehalten. Die Tiere werden auf die Mitte von vertikalen Drahtnetzen (50 cm/49 cm) gesetzt, und zwar 60, 120, ΙδΟ, 240, 300 und j5Ö0 Minuten nach Injektion der Testverbindung.

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Die Tiere werden als kataleptisch angesehen, wenn sie während einer Zeit von 15 Sekunden unbeweglich bleiben. Diese kataleptische Reaktion wird als + (plus) bezeichnet. Unbehandelte Tiere klettern normalerweise auf dem Drahtnetz auf und ab. Das Nichtauftreten einer Katalepsie wird als - (minus) bezeichnet. Die Ergebnisse sind als Bruchzahlen wie folgt ausgedrückt: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 und 5/5 , wobei die Zahlen 0, 1, 2, 3* ^ und 5 die Anzahl der kataleptischen Tiere aus einer Gesamtzahl von fünf (5) getesteten Tieren darstellt.

Jedes Dosis-sWirkungsmaximum - d.h. die stärkste Wirkung jeder Dosis, unabhängig· von der Stunde, in der sie eintritt - wird auf einem Versuchswertebogen nach Maßgabe der Stempel-Anweisungen (punching instructions) eingetragen, welche die Grundlage der Berechnung der ED₁-Q max. bilden, die auf jede Dosis-Maximalwirkung bezogen und definiert ist als die Dosis, die bei 50 % der Versuchstiere Katalepsie hervorruft.

Den beiden Tests wurde eine Anzahl von neuen Verbindungen der Formel I und eine Anzahl von nahe verwandten ThIoxanthenderivaten unterworfen. Als. Vergleichspräparate wurden die drei bekannten Neuroleptica Thiothixen, Clopenthixol und Plupenthixol in Form der reinen ex -Isomeren herangezogen, welche die wirkungsstärksten Isomeren sind, wohingegen die ß-Isomeren wirkungsschwächer sind, und darüber hinaus nahe verwandte Verbindungen, die in der folgenden Tabelle als Nr. 9, 10 und 11 angeführt sind.

Die getesteten Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

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-CH₂-CH₂

.N li.R

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.

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co <χ> to σ> S. ο co

Sub stanz Nr.	χ	CP₅	γ	Z	R	MethyIp Antagon Spitzen- Effekt i.p.	henidat·* ismus Dauer d, Spitzen- Effektes Stunden	>ιο I ι	ED₅₀ mg/kg 24 Stdn, i.p.	Kata lepsie Hatten mg/kg	Verhältnis Katalepsie/ Methylpheni*· dat^AntagQ» nisrnus
1	CP₃	β-Ρ	CH.CHg	CHg-CH₂OH	0,04	. 18 '	1,66	0,9	22
2	Cl	6-F	CH.CHg	CH₃	0,3	" > 5	> 10	3,1	10
3	SOgN(CH,)g	6-P	CH.CHp	CHg,CHgOH	0,8	>5	7,1 '	2,7	. 3,4
4	S0₂N(CH,)2	β-F	CH.CHg	CH₃	1,0 '	ca.17	>5	3,1	.3,1
5	CF,	6-F	C=CH	CH₃	0,4	' > 5	> 10	1,0	2,5
β	Cl	6-F	C=CH	CH₂-CHgOH	0,05 ..	18	Q,-24	0,12	2,4
7	CP, ,	6-F	C=CH	CH₂-CHgOH	0,4	> 5	->10	2,0·	5
8	ep.	6-Cl	CH.CHg	CHg-CHgOH	4,0			>20	>5
. 9		5-Ci	CH.CHg	CHg.CHgOH	14			>20	1,5
10	5-CF₃	CH.CHg	CH₂.CHgOH	> 20

Tabelle - Fortsetzung,

OO CVI

Sub stanz Nr.	X	Y	Z	R	Me th Anta Spitzen- Effekt i.p.	ylphenidat gonismus Dauer d.· Spitzen- Effektes Stunden	ED₅₀ mg/kg 24 Stdn. i.p. '	Kata lepsie Ratten mg/kg	Verhältnis Katalepsie/ Methylpheni- dat-AntagQ- nismus
11 Thio- thixen	CF, S0₂N(CH,)_?	6-CF₅ H	CH.CH₂ C=CH	CHg.CHgOH .CH,	>10 0,4	■-·■ --	>40	>20 0,06	0,14
o(-CIo- penthi- xol	Cl	H	C-CH	CHg.CHgOH	0,7	5	>40	0,45	0,7
oC-Flu- penthi- xol	CF,	H	C=CH	CHg.CHg OH	0,07	6	1 ■ ■" 17 ; 0,12	1,74

Aus der Tabelle kann deutlich entnommen werden, daß das Verhältnis Katalepsie zu Methylphenidat-Antagonismus stark verbessert wird, wenn man von anderen 6-substituierten Derivaten zu 6-fluor-substituierten Verbindungen übergeht. Betrachtet man vergleichend die Substanzen 1 und 8, die sich allein durch die Art der Halogen-Substitution in der 6-Stellung unterscheiden, so stellt man fest, daß der Methylphenidat-Antagonismus etwa 100 mal besser bei der Substanz 1 als bei der Substanz 8 ist und das erwähnte Verhältnis ungefähr 4 mal besser ist. Die beiden bekannten Neuroleptica Clopenthixol und FIupenthixol weisen Verhältnisse zwischen 0,7 und 1,74 auf, die gut im Bereich der anderen bekannten Neuroleptica liegen. Es sei darauf hingewiesen, daß das Neurolepticum Chlorpromazin eine kataleptische Wirksamkeit von-4,0 und einen Methylphenidat-Antagonismus von 4,0 aufweist, was ein Verhältnis von 1,0 ergibt.

Bei einer vergleichenden Betrachtung der Substanzen 1 und 6 mit o<-Flupenthixol ist deutlich erkennbar, daß - wenn auch die Spitzenwirkung des Methylphenidat-Antagonismus etwa von derselben Größenordnung ist - die Dauer der Spitzenwirkung stark verbessert ist und bei der Verbindung 6 sogar nach 24 Stunden noch eine beträchtliche antagonistische Wirkung.feststellbar ist.

Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben können an Tiere, wie z.B. Hunde, Katzen, Pferde, Schafe u.dgl., und auch an Menschen verabfolgt werden, und zwar sowohl oral als auch parenteral, und sie können beispielsweise in Form' von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke verab-

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folgt werden. Die Ergebnisse, die bei der Verabfolgung an menschliche Patienten erzielt wurden, sind sehr vielversprechend .

Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I oral in Einheitsdosierungen, wie Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungs-Einheit ein nicht-toxisches Säureadditionssalz einer der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 5O mg, am besten jedoch von etwa 0,5 °is 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält und die tägliche Gesamtdosis für gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen einzelnen Dosierungen und ebenso die Tagesdosis müssen in jedem bestimmten Fall nach gesicherten Prinzipien der Chemotherapie unter Leitung des behandelnden Arztes festgelegt werden.

Bei der Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff meistens mit den üblichen Tabletten-Begleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Gumraen u.dgl., vermischt.

Stellt die Verbindung der Formel I einen Ester dar, vorzugsweise einen Caprinsäure- oder Palmitinsäureester, dann kann das Mittel vorzugsweise aus einer öligen Lösung für Injektionszwecke bestehen, und solche Lösungen weisen häufig eine stark verlängerte Wirkung auf, wenn man sie mit der entsprechenden nicht-veresterten Verbindung in Vergleich setzt.

Typische Formulierungsbeispiele für Mittel, welche das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-

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1-yl)-propyl)-thioxanthen (im folgenden mit der Kurzbezeichnüng "Lu 10-022" angeführt) als Wirkstoff enthalten, sind die folgenden:

(1) Tabletten mit einem Gehalt von 1 mg Lu 10-022, als freie Base berechnet, in Form des Dihydrochlorids:

Lu 10-022	. 1 mg
Milchzucker ,	3 Γ mg
Kartoffelstärke	74 mg
Gelatine	2 mg
Talkum	8 mg

(2) Injektionslösungen enthalten pro ml:

Lu 10-022 . . Natriumchlorid steriles Wasser ad

(3) Ein Sirup enthält pro ml:

Lu 10-022

p-Hydroxybenzoesäure^ methylester

p-Hydroxybenzoesäurepropylester

Saccharose Wasser ad

(4) Kapseln enthalten pro Kapsel:

Lu 10-022

Milchzucker · Magnesiumstearat

Es können auch beliebige andere pharmazeutische Tabletten-Begleitstoffe verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Mittel·

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0,5	mg
9,0	mg
1 ml
0,2	mg
1,0	mg
0,1 .	mg
400	mg
1	ml
CVJ	mg
40	mg
Oi 5	mg

Zusammensetzungen und Dosierungsforrnen können jenen ähnlich sein, wie sie gegenwärtig für Neuroleptica, z.B. Thiothixen, ClopenthiJtol oder Flupenthixol, angewendet werden. Auch Kombinationen von Verbindungen der Formel I und von deren nicht-toxisehen oäureadditionssalzen mit anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neuroleptica, Thymoleptica, TranquilizeiTi oder dergl., sollen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.

Wie oben bereits erwähnt, wird bei der Isolierung der Verbindungen der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes die Säure vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein Anion aufweist, welches nicht-toxisch und pharmazeutisch verträglich ist, zumindest in den üblichen therapeutischen Dosierungen, Repräsentative Salze, die unter diese bevorzugt in Frage kommende Gruppe fallen, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Ernbonate und Maleate der Amine der Formel I. Auch andere Säuren sind in gleicher V/eise brauchbar und können gewünnchtenfalls Anwendung finden. So können beispielsweise Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, · Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäure ebenfalls zur Bildung der Säureadditionssalze verwendet v/erden.

Soll eine erfindungsgernaße Verbindung in Form der freien Base isoliert werden, so kann dies nach konventionellen

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Arbeitsmethoden erfolgen, z.B. durch Lösen des isolierten oder nicht-isolierten Salzes in Wasser, Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der freigesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extrakes und Eindampfen zur Trockne oder fraktionierte Destillation,- um so die Isolierung des freien basischen Amins herbeizuführen.

Zur Erfindung gehört auch eine Methode zur Linderung, Palliativen Erleichterung, Abschwächung oder Verhinderung der Manifestationen von bestimmten physiologischpsychologischen Anomalien von Lebewesen, welche darin besteht, dem Körper eines Lebewesens einschließlich des Menschen, eine adäquate Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes derselben einzuverleiben. Eine adäquate bzw. angemessene Menge würde etwa 0,001 mg bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht in jeder Einheitsdosierung ausmachen und pro Tag etwa 0,003 mg bis etwa 3 mg pro kg Körpergewicht betragen.

Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Herstellungsweisen oder der exakten Verbindungen bzw. Mittel, wie sie vorangehend beschrieben sind, beschränkt, da jedem Fachmann offensichtliche Modifizierungen und Äquivalente der Erfindung geläufig sind, die gleichfalls unter den Umfang der Erfindung fallen.

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Claims

Patentansprüche

>C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine Gruppe der Formel >NH, >N.CH₃, >N.CH₂-CH₂OH, >N.CH₂.CH₂OAc,

>CH.CH₂.CH₂OH oder >CH.CHg.CHgOAc steht, wobei -Ac den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der dort angegebenen Formel mit der Maßgabe entspricht, daß X eine -CF^-Gruppe bedeutet, Z eine >CH.CHg- oder >C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine >N.CH₃.CH₂OH- oder >N.CHg.CHgOAc-Gruppe steht, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

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3- Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurcn gekennzeichnet, da.3 sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel mit der Itoßgabe entspricht, daß X eine -CF^-Gruppe Dedeutet, Z eine t>CH.CH₂-Gruppe darstellt "und 7 für eine >■ N.CHp.CHpOH- oder ^N.CHp-.CHpOAo-Gruppe steht, sowie die Säareadditionssalze derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen .'jäure.

k. Verbindung gemäß den Ansprücnen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, da.?, sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel mit der Maßgabe entspricht, daß X eine -CF^-Gruppe bedeutet, Z eine ^C-CH-Gruppe darstellt und Y für eine > N.CH₂.CH₂OH- oder >N..CH₂.CH₂0Ac-Gruppe steht, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

5. 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazi:i-1-yl)-propyl)-thioxanthen und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren

6. Das Dihydrochlorid des 2-

(^-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthens. .

7. Die (X-Form des 2-Trifluormethyl-6-fiuor"-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthens und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

8. Das Dihydrochlorid der OC-Form des 2-Trifluormethyl-6-

fiuor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propylidenthioxanthens vom Schmelzpunkt 240 bis 242°C.

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9· Der Caprinsäureester des 2-Trlfiuormet.hyl~6-fluor-9-(^- (3- (2-hydroxyäthyl) -piperazin-1 -yl) -propy i ^thioxanthene .

10. Der Palmitinsaureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthy1)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthene.

11. Der Caprinsäureester der oC-Form des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthens.

12. Der Palmitinsaureester der <X-Form des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazln-1-yl)-propyliden)-thi oxanthens.

fl3> Verfahren zur Herstellung von fluor-substituierten Thioxanthenen der Formel

Z .CH₂.CH₂.r Ύ I,

in der X ein Chloratom oder eine -CF,- oder -SOp.N(CH₇J.Gruppe bedeutet, Z eine >CH.CH₂- oder >C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine Gruppe der Formel ^>NH, > N.CHy > N.CH₂.CH₂OH, > N.CHg.CHgOAc, > CH.CH₂.

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oder ^> CH.CHp.CHpOAc steht, wobei -Ac den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) ein Thioxanthenol der Formel

CHp·CHp.CHp.

II,

in der X und Y die vorangehend angegebenen Bedeutungen haben, zwecks Herstellung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z eine - ^>C=CH-Gruppe bedeutet, dehydratisiert und - gewünschtenfalls - die erhaltene Verbindung zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine ^> CH.CHg-Gruppe steht, katalytisch reduziert, oder

(b) ein Thioxanthenol der Formel II zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine ^> CH.CHp-Gruppe steht, reduziert oder

(c) eine Verbindung der Formel · ~

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C = CH . CK = CH₂ III,

in der X die vorangehend angegebene Bedeutung nat, mit einem Arnin der Formel

in der Y die vorangehend angegebene Bedeutung hat,

- gewünschtenfalls .- . . umsetzt und^die so ernaltene Verbindung der Formel I, in der· das Symbol Z für eine ^C-CK-Gruppe steht, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine

.> CH.CH₂-Gruppe steht, reduziert oder (d) eine Verbindung der Formel

CH.M

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in der X die vorangehend angegebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel

HO.CH₂.CH₂.CH₂.K

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und eine darin gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe geschützt ist, umsetzt und die Verbindung der Formel 1, in der das Symbol Z für eine ^CH.CH₂-Gruppe steht, nach Entfernung der etwa vorhandenen Schutzgruppe isoliert oder (e) eine Verbindung der Formel

CH,

CH

in der X und Z die vorangehend angegebenen Bedeu tungen haben, zwecks Gewinnung einer solchen Ver bindung der· Formel I, in der das Symbol Y für eine

>N.CH,- oder >N.CHg.CH₂OH-Gruppe steht, mit einem Methylierungsmittel oder Äthylenoxyd umsetzt oder (f) eine Verbindung der Formel

Α09826/098Λ

.CHgHaIogen

VI,

in der X und Z die vorangehend angegebenen Bedeutungen haben und "Halogen" für Chlor,'Brom oder Jod steht, mit einem Amin der Formel

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
(g) eine Verbindung der Formel

=CH.CH₂.CH₂.N(CH₃)₂

VII,

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine ^C-CH-Gruppe

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steht, mit einem Amin der .Formel

in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt

und die Verbindung der Formel I entweder als freie Base oder als ein nicht-toxisches Säureadditionssalz derselben isoliert und - gewünschtenfalls - eine darin etwa vorhandene. Hydroxygruppe mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen verestert und - gewünschtenfalls - aus derjenigen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine >C=CH-Gruppe steht, die einzelnen Isomeren derselben in konventioneller Weise abtrennt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß in den darin angegebenen Formeln X eine -CF^-Gruppe bedeutet, Z eine >CH.CH₂- oder >C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine >N.CH₂.CH₂0H- oder >N.CH₂-CHgOAc-Gruppe steht.

15. Verfahren gemäß den Ansprüchen I3 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß den darin beanspruchten Arbeitsweisen die Verbindung 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thloxanthen oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure herstellt.

16. Verfahren gemäß den Ansprüchen IjJ .oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß den darin beanspruchten

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. Arbeitsweisen das ex. -Isomere des 2-Trifluorm6thyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthene oder ein Saureadditionssalz
desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen
Säure herstellt.

17. Pharmazeutisches Mittel in Einheitsdosierungs-Form,

dadurch gekennzeichnet, daß es eine überwiegende Men^e eines pharmazeutischen Trägerstoffes und als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines fluor-substituierten Thioxanthens der Formel

in der X ein Chloratom oder eine -CF^- oder

SO₂.N(CH^)₂-GrUpPe bedeutet, Z eine >CH.₂ oder >C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine Gruppe

der Formel ^NH, ^N-CH₃, >N.CH₂-CH₂OH, >N.CH₂-CH₃.OAc,

>CH.CH₂.CH₂OH oder >CH.CH₃.CH₂OAc steht, wobei -Ac
den Aeylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich.17 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eines Säureadditionssalzes derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthält.

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18. MIttel gemäß Anspruch 17* dadurch, gekennzeichnet,,
daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,05 kls 50 mg pi^ro. Einheitsdosis,, als.freies. Amin: berechnet, vorhanden-ist.» .- " ■ ■%.--, . , ." .

19. Mittel gemäß den Ansprüchen 17 oder l8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff, in einer Menge von = .0/1 bis 10 mg pro Einheitsdosis-, als_; freies Amin

'•berechnet, vorhanden, ist. -.,...

20. Mittel gemäß den Ansprüchen 17* l8 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem 2-Trifluorme thyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthy1)-piperazin-1-yl) · propyl)-thioxanthen oder einem Saureadditionssalz desselben besteht. -

21. Mittel gemäß den Ansprüchen 17, l8 oder I9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus der öc-Form des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthene oder einem Saureadditionssalz derselben besteht.

22. Verbindung der Formel ·■■ -

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in der X ein Chloratom oder eine -CF^,- oder" -SOg.N(CH^)₂-GrUpPe bedeutet und P für eine Methylenoder Keto-Gruppe steht.

Verbindung der Formel

Ή.CH₂.CH₂.

in der X ein Chloratom oder eine -CF-,- oder

1 2 -SOg.N(CH-,)₂-Gruppe bedeutet und X und X zusammen eine einfache Bindung bilden oder X die -OH-Gruppe

2
darjiellt und X ein Wasserstoffatom bedeutet.

24. Verbindung der Formel

= CH . CH = CH,

in der X ein Chloratom oder die -CF- -SO₂.N(CH^)₂-Gruppe bedeutet.

- oder

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25· "Verbindung gemäß jedem der Ansprüche 22, 23. oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß in den darin angegebenen Formeln das Symbol X für die -CF ^,-Gruppe steht.

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