DE2359359A1 - Fluor-substituierte thioxanthene und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Fluor-substituierte thioxanthene und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
KEPALAS A/S, 7-9 Ottilia ve 3, Kopenhagen-Valb.y, Dänemark
Fluor-substituierte Thioxanthene und Verfahren zu deren
Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue fluor-substituierte Thioxanthenderivate s die deutlich hervortretende neuroleptische
Eigenschaften besitzen und nur ein verhältnismäßig unbedeutendes Maß an unerwünschten Nebenwirkungen
aufweisen.
In den vergangenen Jahren ist gefunden worden, daß verschiedene Wirkstoffe von tricyclischer Struktur für die
Behandlung von schweren psychotischen Störungen, insbesondere von solchen des schizophrenieartigen Typs, brauchbar
sind. Die meisten dieser Wirkstoffe sind Phenthtizin-'
derivate, die in der 2-Stellung eines der Benzolringe substituiert
sind und an das .Ring-Stickstoffatom eine Alkylseitenkette
gebunden enthalten* die durch eine tertiäre Aminogruppe in einer 3 Kohlenstoffatome vom Ring-Stiekstoffatom
entfernten Stellung substituiert ist« Die terti-
are Aminogruppe kann auch Teil eines heterocyclischen
Ringsystems sein, und ein derartiges System, insbesondere das Piperazin-Ringsystem, ist in mehreren äußerst
stark wirksamen neuroleptischen Wirkstoffen vorhanden. Es haben sieh auch Thioxanthene, die in äquivalenten
Stellungen durch ähnliche Gruppen substituiert sind und eine ungesättigte Bindung aufweisen, als brauchbar für
die Behandlung von Psychosen erwiesen. Es ist eine bekannte Tatsache, daß die vorangehend erwähnten monosubstituierten
Phenthiazine oder Thioxanthene bei vielen Patienten schwere extrapyrimidale Symptome hervorrufen,
die eine Weiterbehandlung mit diesen Wirkstoffen schwierig oder gar unmöglich machen.
Gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung ist nun überraschenderweise
gefunden worden, daß bestimmte Thioxanthenderivate, die in 2-Stellung dureii Gr-uppem des üblichen Typs
und in 6-Stellung durch ein FluoratoHi substituiert sind,
und die in der Alkyl- oder Alkyliden-Seitenkette eine Piperazin-
oder Piperidin-Gruppe aufweisen, neuroleptische Eigenschaften von etwa gleicher Stärke wie die bekannten
Neuroleptica vom Typ der Thioxanthene aufweisen, aber zugleich in sehr viel geringerem Maß pharmakologische
Wirkungen besitzen, die mit dem extrapyrimidalen Symptomenkomplex assoziiert sind, wenn sie mittels der veröffentlichten,
zuverlässigen Standard-Testmethoden vergleichend untersucht und ausgewertet werden. Darüber hinaus hat sich
insbesondere bei einigen der alkyliden-substituierten Verbindungen herausgestellt, daß sie eine sehr viel langer anhaltende
Wirkung entfalten, wenn sie den Versuchstieren verabfolgt werden, als vergleichsweise solche Verbindungen,
die kein Flüoratom in der 6-StelI*mg enthalten.
409826/03?
Die neuen Thioxanthene der vorliegenden Erfindung-können
durch die nachstehende allgemeine Formel wiedergegeben
werden:
CH2
In dieser Formel bedeutet X ein Cl-Atom oder eine Gruppe
der Formel -CF-, oder -SO2-N(CH^)2, Z stellt eine Gruppe
der Formel >CH.CH2- oder >C=CH- dar und Y steht für
eine Gruppe der Formel >NH, >N„CTU,
>N.CH2.CH2OH,
*N.CH2CH2OAc,
> CH.CH2.CHgOH oder >CH.CH2.CH2OAc, · worin
-Ac den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlieh 7 Kohlenstoffatomen darstellt.
Bevorzugt kommen solche Verbindungen der vorliegenden Erfindung
in Frage, die der Formel I entsprechen mit der Maßgabe, daß X die -CF-z-Gruppe bedeutet und Y für die Gruppe
der Formel >N.CH2-CH2OH oder >N.CH2.CH20Ac steht.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch
verträglichen Salze der oben definierten Basen, die mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren gebildet
werden. Solche Salze können leicht nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden. Die Base
wird entweder umgesetzt mit der berechneten Menge der
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organischen oder anorganischen Säure in einem mischbaren wäßrigen Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, unter
nachfolgender Isolierung des gebildeten Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuß der
Säure in einem nicht-mischbaren wäßrigen Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform, in welch letzterem Fall
sich das gewünschte Salz direkt abscheidet. Als Beispiele von derartigen organischen Salzen sind diejenigen anzuführen,
die erhalten werden mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure,
Bernsteinsäure, Bis-methylen-salicylsäure, Methansulfonsäure,
Ä'thandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure,
Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure,
Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulf
onsäure und Theophyllinessigsäure und ebenso mit 8-Halogentheophyllinen, wie z.B. 8-Bromtheophyllin. Als
Beispiele von anorganischen Salzen sind diejenigen anzuführen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure
erhalten werden. Selbstverständlich können diese Salze auch nach der klassischen und zum Stand der Technik gehörigen
Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Ausgangssalze gewonnen werden. - Die Verbindungen der Formel I und
die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, z.B.
in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke.
Gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung werden die Thioxanthene
der Formel I hergestellt durch
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(a) Dehydratisieren eines Thioxanthenols der Formel X
OH
·CHp.CHp·
II
in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung
der Formel I, in der Z eine >C=CH-Gruppe bedeutet
und - gewünschtenfalls - katalytische Reduktion
dieser Verbindung zwecks Gewinnung'einer solchen
Verbindung der Formel I, in der Z für eine
ü>CH.CHg-Gruppe steht, oder
(b) Reduzieren eines "Hiioxanthenols. der Formel II zwecks
Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der Z eine >CH.CH2-Gruppe darstellt, oder
(c) Umsetzung einer Verbindung der Formel
H. CH=CH,
III,
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit
einem Amin der Formel
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in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und - gewünschtenfalls - Reduktion der erhaltenen Verbindung
der Formel I, in der Y eine ^>C=CH-Gruppe
ist, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der-Formel
I, in der Z eine !>CH.CHp-Gruppe bedeutet,
oder
(d) Umsetzung einer Verbindung der Formel
(d) Umsetzung einer Verbindung der Formel
IV,
in der X die oben angegebene Bedeutung hat und M für ein Alkalimetall steht, mit einem reaktionsfähigen
Ester einer Verbindung der Formel
HO.CH2.CH
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls darin vorhanden
ist, geschützt ist, und Isolierung der Ver-
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bindung der Formel I, in der Z eine ]>CH.CH2-Gruppe
bedeutet, nach Entfernung der etwa vorhande'nen Schützgruppe,
oder ' .
(e) Umsetzung einer Verbindung der Formel ·
(e) Umsetzung einer Verbindung der Formel ·
CH,
CH,
in der X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem Methylierungsmittel oder Sthylenoxyd
zwecks Gewinnung von solchen Verbindungen der Formel I, in denen Y für eine J>N.CH^- oder
>N.CH2.CHgOH-Gruppe steht* oder
(f) Umsetzung einer Verbindung der Formel
(f) Umsetzung einer Verbindung der Formel
CH2 . CHgHalögen
in der X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und "Halogen" für Chlor, Brom oder Jod steht, mit
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einem Amin der Formel
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, oder (g) Umsetzung einer Verbindung der Formel
=CH.CH2.CH2.
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in
der Z für eine >C=CH-Gruppe steht,
und Isolierung der Verbindung der Formel I als freie Base oder als ein nicht-toxisches Säureadditionssalz derselben
und - gewünschtenfalls - Veresterung irgendeiner darin vorhandenen Hydroxygruppe mit einem reaktionsfähigen Derivat
einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen und - gewünschtenfalls - falls
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das Symbol Z für eine r>C=CH-Gruppe steht, Trennung
der einzelnen Isomeren derselben in an sich üblicher Weise.
Bei der Arbeitsmethode (a) wird die Dehydratisierungsstufe vorzugsweise durch Erhitzen mit Chlorwasserstoff
in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Chloroform, durchgeführt. Es können jedoch auch l
andere Reagenzien, wie sie üblicherweise zum Dehydratisieren von tertiären Alkoholen verwendet werden, Anwendung
finden, z.B. Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfochlorid,
Schwefelsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat und dergleichen, in inerten organischen Lösungsmitteln,
wie Chloroform und Methylenchlorid. Die Reduktionsstufe
wird vorzugsweise mit Jodwasserstoff oder irgendeiner Modifikation desselben, die Jodwasserstoff in situ erzeugt,
durchgeführt. Ist eine Gruppe vorhanden, die gegen Jodwasserstoff empfindlich ist, dann kann jedoch
die Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd oder Palladium-auf-Holzkohle, durchgeführt
werden.
Bei der Arbeitsmethode (b) wird die Reduktion der tertiären
Hydroxyverbindung vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man sie in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure,
löst, das Reduktionsmittel, vorzugsweise Jodwasserstoff
, zusetzt und das Ganze dann unter Rückfluß erhitzt,
bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist. Gewünschtenfalls
kann ein Reduktionsmittel für Jod,- wie Phosphorige Säure oder Unterphosphorige Säure, mitverwendet werden,
um das freigemachte Jod in Jodwasserstoff überzuführen.
Die Arbeitsmethode (c) ist in der USA-Patentschrift 3 Il6 291 offenbart, in der zugleich,auch die Herstellung
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von Ausgängsmaterialien, die den Verbindungen der Formel III ähnlich- sind, beschrieben wird.
Bei der Arbeitsmethode (d) besteht das Alkalimetall vorzugsweise aus Lithium, Natrium oder Kalium, und als reaktionsfähige
Ester der Verbindungen der Formel V können nach der Lehre der Erfindung die Halogenide, z.B. die
Chloride oder Bromide, oder ein Arylsulfonat, wie p-Toluolsulfonat
oder Phenylsulfonat, in einem geeigneten inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol,
verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Butyllithium, Phenyllithium, Natriumamid,
Kaliumamid, Natriumhydrid und dergleichen, durchgeführt, welche die Verbindung der Formel IV aus dem entsprechenden
Thioxanthen bilden.
Das bei der Arbeitsmethode (e) verwendete Methylierungsmittel
besteht vorzugsweise aus Methyljodid oder Dimethylsulfat.
Die Arbeitsmethode (g) ist in der USA-Patentschrift 3 149 103 beschrieben, gemäß der analoge Thioxanthene
hergestellt werden.
Bei der Herstellung von Estern der Verbindungen der Formel I, die eine Hydroxygruppe aufweisen, d.h. bei solchen
Verbindungen, in denen das Symbol Y eine >N.CHp.CHpOH-
oder J>CH.CHp.CHpOH-Gruppe darstellt, dient als Veresterungsmittel vorzugsweise ein Säurehalogenid der in Rede stehenden
Säure oder ein Anhydrid. Als Säuren können angeführt werden die Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure,
önanthsäure, Caprinsäure und Palmitlnsäure. Jedoch können auch andere Säuren in gleicher Weise verwendet werden.
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Steht das Symbol Z für eine ^>C=CH-Gruppe, dann werden
die Verbindungen der Formel I im allgemeinen als ein Gemisch der geometrischen Isomeren erhalten. Meistens
weisen die einzelnen Isomeren die erwünschten Wirkungen in unterschiedlichem Ausmaß auf. Aus diesem Grunde werden
die einzelnen Isomeren nach der Erfindung vorzugsweise in konventioneller Weise abgetrennt, beispielsweise
durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches der Basen oder eines geeigneten Säureadditionssalzes.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln.II, III, IV, VI und
VII können in an sich üblicher Weise nach Methoden hergestellt werden, die für die Herstellung derartiger Verbindungen
zum Stand der Technik gehören, und diesbezüglich wird verwiesen auf die USA-Patentschriften 2 951
und 3 282 930 sowie auf die beiden weiter oben angeführten
USA-Patentschriften, in denen Arbeitsmethoden, die zur Herstellung der Ausgangsmaterialien geeignet sind,
in allen Einzelheiten erläutert werden. Es versteht sich von selbst, daß offensichtliche chemische Äquivalente
und Modifizierungen der Arbeitsmethoden der vorliegenden Erfindung, die sich für den Fachmann von selbst ergeben,
unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, IV, VI und VII stellen neue.Verbindungen dar, und sie fallen unter
.den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Beispiele sollen die Arbeitsweisen und die Erzeugnisse der vorliegenden Erfindung näher erläutern,
sollen aber nur beispielhaften Charakter haben und die Erfindung in keiner Weise einschränken.
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2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(^- (3>-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen,
dessen Isomeren, deren Dihydrochloride und das Dihydroderivat desselben
Das Ausgangsrnaterial, das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen,
wurde auf folgende Weise hergestellt:
104 g j5-Fluor>thiophenoi und 50 g Natriumäthylat wurden
in 500 ml 99 $igem Äthanol gelöst, worauf I65 g 5-Trifluormethyl-2-chlorbenzonitril
zugegeben wurden und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurden I65 g Kaliumhydroxyd und 30 ml Wasser zugesetzt,
und das Erhitzen unter Rückfluß wurde 4 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 4 Liter Wasser
gelöst und die Lösung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt, dann filtriert und der Filterkuchen gewaschen
und in einem Exsikkator getrocknet. Die Ausbeute betrug 250 g an 2-(3l-Fluorphenylthio)-5-trifluormethylbenzoesäure.
250 g 2-(3t-Fluorphenylthio)-5-trifluormethylbenzoesäure
wurden in I5OO ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst,
und das Gemisch wurde auf etwa 650C erwärmt. Nach dem
Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Die Ausfällung wurde abfiltriert und aus Aceton/konzentriertem
wäßrigem Ammoniak umgefällt und gewaschen. Die Fällung wurde in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroformswurden
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101 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthon erhalten; sein Schmelzpunkt lag bei 195,5 *>is 196,5°C.
100 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthon wurden zu 500 ml
2-n Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß
gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf zerstoßenes Eis mit Ammoniumchlorid gegossen. Das entstandene Gemisch
wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung gewaschen und,über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther
wurde abgedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert.
Die Ausbeute betrug 107 g an 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)-thioxanthen-9-ol,
dessen Schmelzpunkt bei 132,5 bis 134°C lag.
50 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)- ·
thioxanthen-9-ol wurden in 150 ml Eisessig gelöst, und
es wurden 150 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Dann wurden 150 ml abdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, die Ätherphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und das a-Trifluormethyl-o-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
mit trockenem Chlorwasserstoff ausgefällt. Die Ausbeute betrug 42 g. .
Das ac-Isomere schmolz bei 248 bis 250°C und das ß-Isomere
bei 216 bis 2l8°C.
47 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)·
thioxanthen, 105 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 10 ml
2-Propanol wurden 24 Stunden lang auf l40 bis 1500C erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in ein 1 : 1-Isopropyläther/Methylenchlorid-Gemiseh
gegossen, und danach wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das
2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen
wurde mit trockenem Chlorwasserstoff als das Dihydrochlorid gefällt. Es bestand aus einem Gemisch der geometrischen Isomeren. Die
Ausbeute betrug 30 g; der Schmelzpunkt lag bei 236 bis
15 g dieses Gemisches wurden 2 mal aus 200 ml 99
Äthanol umkristallisiert, wobei 5*5 g eier am stärksten
wirksamen ^-Form als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt bis 242°C erhalten wurden.
30 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen-dihydrochlorid
wurden in Methanol gelöst und mit Wasserstoff katalytisch 2 Stunden bei 110 Atmosphären und 1000C in Gegenwart
von 6 g eines 10 % Palladium enthaltenden Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators
hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen
nach dem Abdampfen des Methanols und Abkühlen auskristallisiert. Die Ausbeute betrug 26 g; der Schmelzpunkt
lag bei 225 bis 228°C.
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2-Trifluormethyl-6-fluor-9~(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1_yl)-propylthioxanthen,
dessen Dihydrochlorid und 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(
3-(pIperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen
und dessen Dioxalät
40 g 2-Trif luorme thyl-6-f luor-9-(3-dime thylaininopropyliden)-thioxanthen,
δθ g Piperazin und 10 ml 99$iges Äthanol wurden
2h Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde
in Isopropyläther gelöst, abgekühlt und filtriert und das
Filtrat mit Wasser extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 4-0 ml einer 57 $igen wäßrigen
Jodwasserstoffsäure, 8o ml Eisessig, 10 ml Wasser und
8 g rotem Phosphor vermischt und 18 Stunden'unter Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgernisch wurde filtriert, das Filtrat in Wasser gelöst, mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und mit* Äther extrahiert. r>ie
■Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther abgedampft und der
Rückstand in 200 ml 99.$igem Äthanol "gelöst, aus welcher
Lösung das Dioxalat des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen
ausgefällt werden konnte, das bei l8l bis I83 C schmolz, nachdem es aus
Äthanol umkristallisiert worden war; die Lösung wurde auf 100C gekühlt und es wurden 10 ml Äthylenoxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden stehen gelassen
und eingedampft.
Das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen
wurde mit trockenem Chlorwasserstoff in Aceton ausgefällt.
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Die Ausbeute betrug 36 g; der Schmelzpunkt lag bei
225 bis 228°C.
2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(J-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen
und dessen Dihydro-
chlorid
10 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-■piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen
in Form des Di-' oxalates (Schmelzpunkt 214 bis 2160C), 9 ml einer 57
wäßrigen Jodwasserstoffsäure, l8 ml Eisessig, 1 ml Wasser und 1 g roter Phosphor wurden 18 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das FiI-trat in Wasser gelöst, mit konzentrierter wäßriger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther wurde abgedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Fällung
mit trockenem Chlorwasserstoff in Aceton das Dihydrochlorid
des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl
)-thioxanthen in B'orm weisser Kristalle
erhalten. Die Ausbeute betrug 5 gj der Schmelzpunkt
lag bei 225 bis 228°C.
2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen
und dessen Dihydrochlorid
4 g LiAlH^ wurden in 100 ml Ä'ther gelöst, und es wurden
13*3 g AlCl, unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben.
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Danach wurde eine Lösung von 10,9 g AlCl, und 24 g·
2-Trifluormethyl-6-fluor-9-thioxanthon, in Tetrahydrofuran,
tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehen wurden 150 ml Wasser tropfenweise zugegeben, und
danach folgte ein Zusatz von 100 ml 6-n Schwefelsäure.
Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einem 1 : 1-Äther/Petroläther-Gemisch
umkristallisiert, und es wurden so 17 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthen in Form weisser
Kristalle vom Schmelzpunkt 60 bis 62°C erhalten.
15 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthen wurden in 100 ml
Äther gelöst, auf 0°C abgekühlt, und es wurden 40 ml
15 % Butyllithium enthaltendes Hexan tropfenweise unter
einer Stickstoffatmosphare zugesetzt, wonach das Gemisch
30 Minuten lang stehen gelassen wurde. Danach wurde die
Lösung des Lithiumsalzes tropfenweise zu einer Lösung von 39 g 3-Brom-1-chlorpropan in 100 ml Äther gegeben und
das Ganze weitere 30 Minuten stehen gelassen und dann
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nun wurde Wasser tropfenweise
zum Reaktionsgemisch zugesetzt, die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther
wurde abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck (0,01 mm-Hg-Säule) destilliert. Es wurden so l6 g
2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-chlorpropan)-thioxanthen
als gelbes öl erhalten.
16 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-chlorpropan)-thioxanthen
und 48 g N-(2~Hydroxyäthyl)-piperazin in 3OO ml
Toluol wurden l6 Stunden unter Rückfluß gekocht» Das Reaktionsgemisch
wurde eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, und es wurde Isopropyläther zugegeben. Die Iso-
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prbpylätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, wurde in Aceton gelöst, und es wurde das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxantheris
mit trockenem Chlorwasserstoff ausgefällt. Die Ausbeute betrug 6 g; der Schmelzpunkt lag
bei 225 bis 228°C.
2-Tr i f luornre thyl -6-f luor-9- ( ^- (3- ( 2-hydroxäthyl) -piperaz in-1
-yl) -propyl)-thioxanthen und dessen Dihydroehlo.rid
144 g N-(2-Methoxyäthyl)-piperazin uad 157*5 g 3-Brom-ichlorpropan
wurden in 500 ml Äthanol gelöst und zwei
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung
mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, die Lösung mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Es warden so ilO g 4-(2-Methoxyäthyl)-1-(5-chIorpropyi)-piperazin
als gelbes öl erhalten.
15 g 2-Trifluorrnethyi-6-fluorthioxaritfaen wurden, in 100 ml
Äther gelöst, auf 0^C gekühlt, und es vfur-den ^O ml 15 ρ
Butyllithium enthaltendes Hexan tropfenweise unter einer
Stiekstaffatmosphäre zugegeben, und das Ganze wurde danach
30 Minuten stehen gelassen, v/orauf das Reakoionsgemisch
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Nun v/urde V/asser
tropfenweise zugesetzt und die organische Phase abgetrennt und mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der- Rückstand bestand aus einem
öl und bestand zur Hauptsache aus 2-Tri fluorine thyl-6-f luor-9-(^-(3-(2-methoxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen.
Die Ausbeute betrug 22 ge
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22 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-methoxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen
und 150 ml konzentrierte Bromwasserstorfsäure wurden miteinander vermischt
und bei 1200C destilliert. Nach 1 Stunde wurden
weitere 50 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure zugesetzt,
und es wurde destilliert, und nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemische abgekühlt, mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert ; die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Aufarbeitung der Ätherlösung erfolgte wie in Beispiel
3. Es wurden 15 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthendihydroehlorid
in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 225 bis 228°C erhalten.
In analoger Welse wurden hergestellt:
2-Chlor-6-f luor-9- ( 4- (3- (2-hydroxyäthyl) -piperazin-1 -yl) propyl)-thioxantiiendihydroehlorid,
Schmelzpunkt 232 bis
2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1
-yl )-propyl) -thioxantiiendihydroehlorid „
2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl)-thioxanthen
und dessen Dihydrochlorid
17 g 2-Trifluormetiiyl-6-fluorthioxanthen wurden in 250 ml
trockenem Äther gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, wonach 40 ml 20 % Butyllithium enthaltendes Hexan
tropfenweise zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemiseh wurde
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- PO -
30 Minuten bei 0°C stehen gelassen, wonach 12 g 1-Methylol·-
(3-chlorpropyl)-piperazin tropfenweise zugegeben wurden und das Reaktionsgemisch dann 15 Minuten stehen gelassen
wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und es wurde die organische Phase abgetrennt, mit Wasser
gewaschen, mit verdünnter Essigsäure extrahiert, die Essigsäurelösung mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt,
mit Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethylr6-fluor-9-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl)-thioxanthens
mit trockenem Chlorwasserstoff in Form weisser Kristalle ausgefällt,
die "
betrug 8,7 g.
betrug 8,7 g.
gefällt, die bei 270 bis 272°C schmolzen. Die Ausbeute
2-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl)-propyl)-thioxanthen
und dessen Dihydrochlorid
Es wurde zunächst 2-Chlor-6-fluorthioxanthon (Schmelzpunkt 215 bis 2l8°C) nach der in Beispiel 1 angegebenen
Arbeitsmethode hergestellt.
Aus 15 g 2-Chlor-6-fluorthioxanthon und 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlor-id
in Tetrahydrofuran wurden in an sich bekannter Weise 15,5 g 2-Chlor-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)-thioxanthen-9-ol
(Schmelzpunkt 15^ bis 156°C) hergestellt.
Aus diesem Carbinol wurde in an sich bekannter Weise Wasser abgespalten, indem man es mit einem 1 : 1-Gemisch aus
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Eisessig und konzentrierter Salzsäure behandelte und danach die Hälfte des Volumens abdampfte. Der Rückstand
wurde mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, mit
Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das 2-Chlo.r-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
wurde als Hydrochlorid isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 192 bis
60 g 2-Chlor-6-fluor~9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen,.I80
g Piperazin und 10 g 2-Propanol wurden 18 Stunden miteinander auf l40QC erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde das Gemisch in Äther gelöst, die Ätherphase mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus 2-Chlor-6-fluor-9-(j5-(1-piperazinyl)·
propyliden)-thioxanthen und wog 55 g·
50 g des Rückstandes wurden mit 50 einer 57$igen wäßrigen
Jodwasserstoffsäure vermischt, dann 100 g Eisessig
und 8 g roter Phosphor zugegeben und das Ganze 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde filtriert, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt
und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, eingedampft, in 99 %igem Äthanol gelöst und
mit Äthylenoxyd, das in einem Überschuß von 10 % zur Anwendung kam, bei 10°C 2 1/2 Stunden behandelt. Danach
wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, und es wurde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet,
was die Ausfällung von 45 g des Dihydrochloride des 2-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperazinyl)-propyl)-thioxanthens
in Form weisser Kristalle bewirkte, dessen Schmelzpunkt bei 2J2 bis 2350C,lag.
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Der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-
(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazln-1-yl)-propyl)τthioxanthenf
21,6 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen
wurden in 200 ml Aceton gelöst. Es wurden 25 g Palmitinsäurechlorld zugegeben,
und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wurden 20 g des Esters in Form eines Öles erhalten.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum ergab folgende Werte:
1170 cm"1 s, II29 cm"1 s, I090 cm"1 s
902 cm"1 m, 858 cm m, . 823 cm m
Ultraviolett-Spektrum: max. 28o nm
In analoger Weise wurde der Caprinsäureester des 2-Tri fluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin
1-yl )-propyl)-thioxanthene hergestellt.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum ergab folgende Werte:
1171 cm"1 s, II30 cm"1 s, I09I cm"1 s
1 1 1
901 cm" m, 855 cm" m, 821 cm" m
Ultraviolett-Spektrum: Maximum 282 nm
2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazinyl)
propyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochlorid
Das Zwischenprodukt 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen
wurde
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in folgender Weise hergestellt:
69 g 3-Dimethylsulfamoyl-6-brombenzoesäure, 31 g 3-Fluorthiophenol,
24 g Natriumcarbonat, 350 ml Dimethylformamid
und 1 g Adams-Kupferkatalysator wurden 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 2 Liter
Eiswasser gegossen, filtriert, das FiItrat mit Äther ge-.waschen
und mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 2,5 Liter Chloroform
gelöst, und die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von
etwa 300 ml eingedampft. Danach wurden 5OO ml Äther zugegeben,
und das Gemisch wurde abgekühlt. Es kristallisierten danach 67 g 2-(3-Fluorphenylmercapto)-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure
als eine weisse kristalline Substanz aus, deren Schmelzpunkt bei 220 bis 22j5°C lag. Diese Substanz
wurde unter Rühren in 5OO ml konzentrierte Schwefelsäure
eingetragen und das Gemisch auf 60 bis 650C erwärmt,,
bis eine vollständige Lösung des festen Materials eingetreten war, worauf das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen
wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml Pyridin
wurden 41,5 g 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluorthioxanthon als schwach gelbe Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt
bei 213 bis 2l6°C lag.
•Zu einer aus 60 g Allylbromid hergestellten Lösung von
Allylmagnesiumbromid in 500 ml Äther wurden unter Kühlen
und Rühren 4l g 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-thioxanthon
zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren und
Rückfluß erhitzt, wonach es in Eiswasser gegossen wurde. Das Gemisch wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt
und mit Äther extrahiert. Aus der Ätherphase wurden 39 g
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2-DImethylsulfamoyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-thioxanthenol-(9)
in Form einer weissen Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt bei 150 bis 151^0C lag.
59 g 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-
thioxanthenol-(9) wurden in 100 ml Benzol gelöst, und
es wurden 11 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Acetylchlorid
zugegeben. Das Gemisch wurde auf 55°C erhitzt, und es wurde 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt.
Im Verlauf von wenigen Minuten setzte eine Reaktion ein, welche die Temperatur auf etwa 650C ansteigen ließ.
Das Gemisch wurde 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt,
auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, die Ätherphase wurde abgetrennt, mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung
gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden so 55 g 2-Dimethyl
sulfamoyl-6-fluor-9-(propen-3-yliden-1)-thioxanthen in
Form eines gelben Öles erhalten.
Die 35 g des gelben Öles wurden mit 50 g N-Methylpiperazin
vermischt und l8 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wurde mit verdünnter wäßriger Essigsäure extrahiert, die wäßrige Phase abgetrennt, mit Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden ho g 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthen
in Form eines gelben Öles erhalten. Es bestand aus einem Gemisch der beiden geometrischen
Isomeren.
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20 g dieses Gemisches wurden in I50 ml Diäthyläther gelöst,
abgekühlt und stehengelassen. Der weisse kristalline Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Die
Ausbeute bestand aus 7 g der ex-Form, deren Schmelzpunkt
nach Umkristallisation aus Äthanol bei 165 bis l67°C lag. Der Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochlorids
lag nach Umkristallisation aus Äthanol bei 245
bis 2500C. Die <X-Form war die am stärksten wirksame
Form bei den pharmakologischen Tests.' Es war möglich, aus der bei der Kristallisation der £<-Form erhaltenen
Mutterlauge die ß-Form in Form des Hydrochlorids zu gewinnen, dessen Schmelzpunkt bei 270 bis 275°C lag.
15 g des Gemisches der Isomeren wurden in 250 ml Äthanol
gelöst, es wurden 3 S eines 10 % Palladium enthaltenden
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators zugesetzt, und das
Gemisch wurde 2 Stunden bei 1000C und 120 Atmosphären
hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und
filtriert, und es wurde eine Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Äther bis zum pjj 4 zugesetzt. Beim Stehenlassen schieden sich 10 g des Dihydrochlorids des 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(^-methylpiperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthens
als weisse kristalline Substanz aus, deren Schmelzpunkt bei 265 bis 2700C lag.
Der Essigsäureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(j5-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthens
und dessen Dihydrochlorid
5 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(5-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthen
wurden in 100 ml Aceton
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gelöst, wonach 5 ml Acetylchlorid zugegeben wurden. Das
Gemisch wurde 30' Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach
dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Es wurden auf diese Weise 4,5 g des Essigsäureesters des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthene
in Form eines gelben Öles erhalten. Das Dihydrochlorid wurde in an sich üblicher Weise
hergestellt; sein Schmelzpunkt lag bei 208 bis 211°C.
2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(5-(4-(2-hydroxyäthyl) -1 piperidyl)-propyliden)-thioxanthen
und dessen Oxalat
Wurde Beispiel 9 unter Verwendung von 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin
anstatt von N-Methylpiperazin durchgeführt, so wurde 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidyl)-propyliden)-thioxanthen
als gelbes öl erhalten, das aus einem Gemisch von Isomeren bestand. Ein Isomeres
wurde in Form des Oxalates durch Kristallisation aus Äthanol isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 171 bis 175 C.
Zur pharmakologischen Testung der erfindungsgemäßen Verbindungen bediente man sich (1) eines zuverlässigen, vorbeschriebenen
Standard-Tests, mit dessen Hilfe die neuroleptische Wirksamkeit der Verbindungen daran geprüft werden
konnte, wie sie der das Zentralnervensystem stimulierenden Wirkung von Verbindungen, wie Amphetamin und Methylphenidat,
entgegenzuwirken vermochten. Auf den Methyl-
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phenidat-Test wurde zurückgegriffen, nachdem er sich als
eine zuverlässige Testmethode bei bekannten Neurolepticas erwiesen hatte; und zum Beleg hierfür wird verwiesen auf
V, Pedersen und A.V. Christensen "Methylphenidate antagonism
in mice as a rapid.screening test for neuroleptic drugs"
in "Acta pharmacol. et toxicol." 1971, 29, Suppl. 4, 44.
Der Test kann wie folgt beschrieben werden:
(l) Als Versuchstiere wurden NMRI-Mäusemännchen von
l8 bis 25 g Gewicht verwendet. Für jeden Dosierungsbereich
wurden 3x2 oder ^ x. 2 Mäuse verwendet.
30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, ;5 Stunden usw. nach der
intraperi'tonealen (i.p.) Injektion der Te st subs tanz wurden 60 mg/kg Methylphenidat subcutan (s.c) injiziert. Bei
,jedem Zeitintervall wurden separate Gruppen von Mäusen verwendet.
Nach Verabfolgung des Methylphenidats wurden die Mäuse in die Beobachtungskäfige gegeben, und zwar zwei
Mäuse in jeden Käfig, wo sie 1 Stunde lang blieben. Die
Käfige wurden auf Wellpapier gestellt, und zwar so, daß die Rippen nach oben zeigten. Es wurde nun geprüft, ob
die Mäuse in das Wellpapier beissen oder nicht. Wenn nicht, dann weist die Substanz keinen antagonistischen Effekt auf.
Wenn eines oder mehrere der Kontrolltierpaare gleichfalls
nicht in das Wellpapier gebissen haben, dann muß der Test mit einem neuen Satz von Mäusen wiederholt werden. Es wurde
der Spitzeneffekt für die Testsubstanzen und auch für eine Anzahl von bekannten Neuroleptieas bestimmt.
Der andere Test (2), der zum Vergleich herangezogen wurde, ist der Katalepsie-auslösende Effekt, von dem zahlreiche
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Fachleute auf dem Gebiet der Pharmakologie von neuroleptischen
Wirkstoffen annehmen, daß er verantwortlich sei für die e-xtrapyrimidalen Symptome, die man feststellt,
wenn man die bekannten neuroleptischen Wirkstoffe anwendet. Hierzu wird,verwiesen auf die Arbeit von L. Juluo
"On the Interaction between Neuroleptics- and Antiparkinson
Drugs" in "Modem Problems of Pharrnacopsychiatry", Band 5*
Seiten 50-54· Der Test kann wie folgt beschrieben werden:
(2) Als Versuchstiere werden Wistar-Rattenmännchen von
189 bis 220 g Gewicht verwendet.
Für Jeden Dosierungsbereich werden 5 Versuchstiere
verwendet.
Es v/erden wenigstens 6 aufeinanderfolgende Dosierungsbereiche in der nachstehend angeführten geometrischen Reihe benutzt: 640, J52O, I60, 80, 40,
20, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,63, 0,16, 0,08, 0,04
und 0,02 mg/kg Körpergewicht.
Die Testverbindung wird subcutan (s.c.) injiziert. Das
Injektionsvolumen beläuft sich auf 5 ml des Vehikels bzw. Verdünnungsmittels pro kg Körpergewicht. Sofern nichts
anderes vermerkt ist, wird Kochsalzlösung als Verdünnungsmittel benutzt.
Die Versuchstiere werden in das Labor gebracht und mindestens l6 Stunden lang vor dem Versuch in Gruppen von
5 Tieren gehalten. Die Tiere werden auf die Mitte von vertikalen Drahtnetzen (50 cm/49 cm) gesetzt, und zwar
60, 120, ΙδΟ, 240, 300 und j5Ö0 Minuten nach Injektion der
Testverbindung.
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Die Tiere werden als kataleptisch angesehen, wenn sie
während einer Zeit von 15 Sekunden unbeweglich bleiben. Diese kataleptische Reaktion wird als + (plus) bezeichnet.
Unbehandelte Tiere klettern normalerweise auf dem Drahtnetz auf und ab. Das Nichtauftreten einer Katalepsie
wird als - (minus) bezeichnet. Die Ergebnisse sind als Bruchzahlen wie folgt ausgedrückt: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5
und 5/5 , wobei die Zahlen 0, 1, 2, 3* ^ und 5 die Anzahl
der kataleptischen Tiere aus einer Gesamtzahl von fünf (5) getesteten Tieren darstellt.
Jedes Dosis-sWirkungsmaximum - d.h. die stärkste Wirkung
jeder Dosis, unabhängig· von der Stunde, in der sie eintritt - wird auf einem Versuchswertebogen nach Maßgabe
der Stempel-Anweisungen (punching instructions) eingetragen, welche die Grundlage der Berechnung der ED1-Q max.
bilden, die auf jede Dosis-Maximalwirkung bezogen und definiert
ist als die Dosis, die bei 50 % der Versuchstiere Katalepsie hervorruft.
Den beiden Tests wurde eine Anzahl von neuen Verbindungen der Formel I und eine Anzahl von nahe verwandten ThIoxanthenderivaten
unterworfen. Als. Vergleichspräparate wurden die drei bekannten Neuroleptica Thiothixen, Clopenthixol
und Plupenthixol in Form der reinen ex -Isomeren herangezogen,
welche die wirkungsstärksten Isomeren sind, wohingegen
die ß-Isomeren wirkungsschwächer sind, und darüber hinaus nahe verwandte Verbindungen, die in der folgenden
Tabelle als Nr. 9, 10 und 11 angeführt sind.
Die getesteten Verbindungen können durch die folgende
allgemeine Formel wiedergegeben werden:
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-CH2-CH2
.N li.R
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
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co <χ> to σ>
S. ο co
Sub stanz Nr. |
χ | CP5 | γ | Z | R | MethyIp Antagon Spitzen- Effekt i.p. |
henidat·* ismus Dauer d, Spitzen- Effektes Stunden |
>ιο I
ι |
ED50 mg/kg 24 Stdn, i.p. |
Kata lepsie Hatten mg/kg |
Verhältnis Katalepsie/ Methylpheni*· dat^AntagQ» nisrnus |
1 | CP3 | β-Ρ | CH.CHg | CHg-CH2OH | 0,04 | . 18 ' | 1,66 | 0,9 | 22 | ||
2 | Cl | 6-F | CH.CHg | CH3 | 0,3 | " > 5 | > 10 | 3,1 | 10 | ||
3 | SOgN(CH,)g | 6-P | CH.CHp | CHg,CHgOH | 0,8 | >5 | 7,1 ' | 2,7 | . 3,4 | ||
4 | S02N(CH,)2 | β-F | CH.CHg | CH3 | 1,0 ' | ca.17 | >5 | 3,1 | .3,1 | ||
5 | CF, | 6-F | C=CH | CH3 | 0,4 | ' > 5 | > 10 | 1,0 | 2,5 | ||
β | Cl | 6-F | C=CH | CH2-CHgOH | 0,05 .. | 18 | Q,-24 | 0,12 | 2,4 | ||
7 | CP, , | 6-F | C=CH | CH2-CHgOH | 0,4 | > 5 | ->10 | 2,0· | 5 | ||
8 | ep. | 6-Cl | CH.CHg | CHg-CHgOH | 4,0 | >20 | >5 | ||||
. 9 | 5-Ci | CH.CHg | CHg.CHgOH | 14 | >20 | 1,5 | |||||
10 | 5-CF3 | CH.CHg | CH2.CHgOH | > 20 |
Tabelle - Fortsetzung,
OO CVI
Sub stanz Nr. |
X | Y | Z | R | Me th Anta Spitzen- Effekt i.p. |
ylphenidat gonismus Dauer d.· Spitzen- Effektes Stunden |
ED50 mg/kg 24 Stdn. i.p. ' |
Kata lepsie Ratten mg/kg |
Verhältnis Katalepsie/ Methylpheni- dat-AntagQ- nismus |
11 Thio- thixen |
CF, S02N(CH,)? |
6-CF5 H |
CH.CH2 C=CH |
CHg.CHgOH .CH, |
>10 0,4 |
■-·■ -- | >40 | >20 0,06 |
0,14 |
o(-CIo- penthi- xol |
Cl | H | C-CH | CHg.CHgOH | 0,7 | 5 | >40 | 0,45 | 0,7 |
oC-Flu- penthi- xol |
CF, | H | C=CH | CHg.CHg OH | 0,07 | 6 | 1 ■ ■" 17 ; 0,12 |
1,74 |
Aus der Tabelle kann deutlich entnommen werden, daß das Verhältnis Katalepsie zu Methylphenidat-Antagonismus
stark verbessert wird, wenn man von anderen 6-substituierten Derivaten zu 6-fluor-substituierten Verbindungen
übergeht. Betrachtet man vergleichend die Substanzen 1 und 8, die sich allein durch die Art der Halogen-Substitution
in der 6-Stellung unterscheiden, so stellt man fest, daß der Methylphenidat-Antagonismus etwa
100 mal besser bei der Substanz 1 als bei der Substanz 8 ist und das erwähnte Verhältnis ungefähr 4 mal besser ist.
Die beiden bekannten Neuroleptica Clopenthixol und FIupenthixol weisen Verhältnisse zwischen 0,7 und 1,74 auf,
die gut im Bereich der anderen bekannten Neuroleptica liegen. Es sei darauf hingewiesen, daß das Neurolepticum
Chlorpromazin eine kataleptische Wirksamkeit von-4,0 und einen Methylphenidat-Antagonismus von 4,0 aufweist, was
ein Verhältnis von 1,0 ergibt.
Bei einer vergleichenden Betrachtung der Substanzen 1 und 6 mit o<-Flupenthixol ist deutlich erkennbar, daß
- wenn auch die Spitzenwirkung des Methylphenidat-Antagonismus etwa von derselben Größenordnung ist - die Dauer
der Spitzenwirkung stark verbessert ist und bei der Verbindung 6 sogar nach 24 Stunden noch eine beträchtliche
antagonistische Wirkung.feststellbar ist.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben können an Tiere, wie z.B.
Hunde, Katzen, Pferde, Schafe u.dgl., und auch an Menschen verabfolgt werden, und zwar sowohl oral als auch
parenteral, und sie können beispielsweise in Form' von
Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke verab-
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folgt werden. Die Ergebnisse, die bei der Verabfolgung
an menschliche Patienten erzielt wurden, sind sehr vielversprechend
.
Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I oral in Einheitsdosierungen, wie Tabletten oder Kapseln,
verabfolgt, wobei jede Dosierungs-Einheit ein nicht-toxisches Säureadditionssalz einer der genannten Verbindungen
in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 5O mg, am besten
jedoch von etwa 0,5 °is 25 mg, als freies Amin berechnet,
enthält und die tägliche Gesamtdosis für gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen einzelnen
Dosierungen und ebenso die Tagesdosis müssen in jedem bestimmten Fall nach gesicherten Prinzipien der
Chemotherapie unter Leitung des behandelnden Arztes festgelegt werden.
Bei der Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff meistens mit den üblichen Tabletten-Begleitstoffen, wie Maisstärke,
Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine,
Milchzucker, Gumraen u.dgl., vermischt.
Stellt die Verbindung der Formel I einen Ester dar, vorzugsweise einen Caprinsäure- oder Palmitinsäureester, dann
kann das Mittel vorzugsweise aus einer öligen Lösung für Injektionszwecke bestehen, und solche Lösungen weisen häufig
eine stark verlängerte Wirkung auf, wenn man sie mit der entsprechenden nicht-veresterten Verbindung in Vergleich
setzt.
Typische Formulierungsbeispiele für Mittel, welche das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-
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1-yl)-propyl)-thioxanthen (im folgenden mit der Kurzbezeichnüng
"Lu 10-022" angeführt) als Wirkstoff enthalten, sind die folgenden:
(1) Tabletten mit einem Gehalt von 1 mg Lu 10-022, als
freie Base berechnet, in Form des Dihydrochlorids:
Lu 10-022 | . 1 mg |
Milchzucker , | 3 Γ mg |
Kartoffelstärke | 74 mg |
Gelatine | 2 mg |
Talkum | 8 mg |
(2) Injektionslösungen enthalten pro ml:
Lu 10-022 . . Natriumchlorid steriles Wasser ad
(3) Ein Sirup enthält pro ml:
Lu 10-022
p-Hydroxybenzoesäure^ methylester
p-Hydroxybenzoesäurepropylester
Saccharose Wasser ad
(4) Kapseln enthalten pro Kapsel:
Lu 10-022
Milchzucker · Magnesiumstearat
Es können auch beliebige andere pharmazeutische Tabletten-Begleitstoffe
verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Mittel·
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0,5 | mg |
9,0 | mg |
1 ml | |
0,2 | mg |
1,0 | mg |
0,1 . | mg |
400 | mg |
1 | ml |
CVJ | mg |
40 | mg |
Oi 5 | mg |
Zusammensetzungen und Dosierungsforrnen können jenen
ähnlich sein, wie sie gegenwärtig für Neuroleptica, z.B. Thiothixen, ClopenthiJtol oder Flupenthixol, angewendet
werden. Auch Kombinationen von Verbindungen der Formel I und von deren nicht-toxisehen oäureadditionssalzen
mit anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neuroleptica, Thymoleptica, TranquilizeiTi oder dergl.,
sollen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Wie oben bereits erwähnt, wird bei der Isolierung der Verbindungen der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes
die Säure vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein Anion aufweist, welches nicht-toxisch und pharmazeutisch
verträglich ist, zumindest in den üblichen therapeutischen Dosierungen, Repräsentative Salze, die unter diese
bevorzugt in Frage kommende Gruppe fallen, sind die Hydrochloride,
Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate,
Tartrate oder Bitartrate, Ernbonate und Maleate der Amine der Formel I. Auch andere Säuren sind in gleicher V/eise
brauchbar und können gewünnchtenfalls Anwendung finden.
So können beispielsweise Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure,
Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, · Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure,
Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und
Sulfaminsäure ebenfalls zur Bildung der Säureadditionssalze
verwendet v/erden.
Soll eine erfindungsgernaße Verbindung in Form der freien
Base isoliert werden, so kann dies nach konventionellen
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Arbeitsmethoden erfolgen, z.B. durch Lösen des isolierten
oder nicht-isolierten Salzes in Wasser, Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren
der freigesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extrakes und Eindampfen
zur Trockne oder fraktionierte Destillation,- um so die Isolierung des freien basischen Amins herbeizuführen.
Zur Erfindung gehört auch eine Methode zur Linderung, Palliativen Erleichterung, Abschwächung oder Verhinderung
der Manifestationen von bestimmten physiologischpsychologischen Anomalien von Lebewesen, welche darin
besteht, dem Körper eines Lebewesens einschließlich des Menschen, eine adäquate Menge einer Verbindung der Formel
I oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes derselben einzuverleiben. Eine adäquate bzw. angemessene
Menge würde etwa 0,001 mg bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht
in jeder Einheitsdosierung ausmachen und pro Tag etwa 0,003 mg bis etwa 3 mg pro kg Körpergewicht betragen.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Herstellungsweisen oder der exakten Verbindungen
bzw. Mittel, wie sie vorangehend beschrieben sind, beschränkt, da jedem Fachmann offensichtliche Modifizierungen
und Äquivalente der Erfindung geläufig sind, die gleichfalls unter den Umfang der Erfindung fallen.
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Claims (1)
- Patentansprüche>C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine Gruppe der Formel >NH, >N.CH3, >N.CH2-CH2OH, >N.CH2.CH2OAc,>CH.CH2.CH2OH oder >CH.CHg.CHgOAc steht, wobei -Ac den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der dort angegebenen Formel mit der Maßgabe entspricht, daß X eine -CF^-Gruppe bedeutet, Z eine >CH.CHg- oder >C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine >N.CH3.CH2OH- oder >N.CHg.CHgOAc-Gruppe steht, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.409826/09843- Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurcn gekennzeichnet, da.3 sie der im Anspruch 1 angegebenen Formel mit der Itoßgabe entspricht, daß X eine -CF^-Gruppe Dedeutet, Z eine t>CH.CH2-Gruppe darstellt "und 7 für eine >■ N.CHp.CHpOH- oder ^N.CHp-.CHpOAo-Gruppe steht, sowie die Säareadditionssalze derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen .'jäure.k. Verbindung gemäß den Ansprücnen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, da.?, sie der in Anspruch 1 angegebenen Formel mit der Maßgabe entspricht, daß X eine -CF^-Gruppe bedeutet, Z eine ^C-CH-Gruppe darstellt und Y für eine > N.CH2.CH2OH- oder >N..CH2.CH20Ac-Gruppe steht, sowie die Säureadditionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.5. 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazi:i-1-yl)-propyl)-thioxanthen und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren6. Das Dihydrochlorid des 2-(^-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthens. .7. Die (X-Form des 2-Trifluormethyl-6-fiuor"-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthens und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.8. Das Dihydrochlorid der OC-Form des 2-Trifluormethyl-6-fiuor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propylidenthioxanthens vom Schmelzpunkt 240 bis 242°C.409826/03849· Der Caprinsäureester des 2-Trlfiuormet.hyl~6-fluor-9-(^- (3- (2-hydroxyäthyl) -piperazin-1 -yl) -propy i ^thioxanthene .10. Der Palmitinsaureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthy1)-piperazin-1-yl)-propyl)-thioxanthene.11. Der Caprinsäureester der oC-Form des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthens.12. Der Palmitinsaureester der <X-Form des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazln-1-yl)-propyliden)-thi oxanthens.fl3> Verfahren zur Herstellung von fluor-substituierten Thioxanthenen der FormelZ .CH2.CH2.r Ύ I,in der X ein Chloratom oder eine -CF,- oder -SOp.N(CH7J.Gruppe bedeutet, Z eine >CH.CH2- oder >C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine Gruppe der Formel ^>NH, > N.CHy > N.CH2.CH2OH, > N.CHg.CHgOAc, > CH.CH2.09826/0984oder ^> CH.CHp.CHpOAc steht, wobei -Ac den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) ein Thioxanthenol der FormelCHp·CHp.CHp.II,in der X und Y die vorangehend angegebenen Bedeutungen haben, zwecks Herstellung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z eine - ^>C=CH-Gruppe bedeutet, dehydratisiert und - gewünschtenfalls - die erhaltene Verbindung zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine ^> CH.CHg-Gruppe steht, katalytisch reduziert, oder(b) ein Thioxanthenol der Formel II zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine ^> CH.CHp-Gruppe steht, reduziert oder(c) eine Verbindung der Formel · ~409826/0984C = CH . CK = CH2 III,in der X die vorangehend angegebene Bedeutung nat, mit einem Arnin der Formelin der Y die vorangehend angegebene Bedeutung hat,- gewünschtenfalls .- . . umsetzt und^die so ernaltene Verbindung der Formel I, in der· das Symbol Z für eine ^C-CK-Gruppe steht, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine.> CH.CH2-Gruppe steht, reduziert oder (d) eine Verbindung der FormelCH.M409826/0984in der X die vorangehend angegebene Bedeutung hat und M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der FormelHO.CH2.CH2.CH2.Kin der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und eine darin gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe geschützt ist, umsetzt und die Verbindung der Formel 1, in der das Symbol Z für eine ^CH.CH2-Gruppe steht, nach Entfernung der etwa vorhandenen Schutzgruppe isoliert oder (e) eine Verbindung der FormelCH,CHin der X und Z die vorangehend angegebenen Bedeu tungen haben, zwecks Gewinnung einer solchen Ver bindung der· Formel I, in der das Symbol Y für eine>N.CH,- oder >N.CHg.CH2OH-Gruppe steht, mit einem Methylierungsmittel oder Äthylenoxyd umsetzt oder (f) eine Verbindung der FormelΑ09826/098Λ.CHgHaIogenVI,in der X und Z die vorangehend angegebenen Bedeutungen haben und "Halogen" für Chlor,'Brom oder Jod steht, mit einem Amin der Formelin der Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
(g) eine Verbindung der Formel=CH.CH2.CH2.N(CH3)2VII,in der X die oben angegebene Bedeutung hat, zwecks Gewinnung einer solchen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine ^C-CH-Gruppe409826/0984steht, mit einem Amin der .Formelin der Y die oben angegebene Bedeutung hat, umsetztund die Verbindung der Formel I entweder als freie Base oder als ein nicht-toxisches Säureadditionssalz derselben isoliert und - gewünschtenfalls - eine darin etwa vorhandene. Hydroxygruppe mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen verestert und - gewünschtenfalls - aus derjenigen Verbindung der Formel I, in der das Symbol Z für eine >C=CH-Gruppe steht, die einzelnen Isomeren derselben in konventioneller Weise abtrennt.14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß in den darin angegebenen Formeln X eine -CF^-Gruppe bedeutet, Z eine >CH.CH2- oder >C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine >N.CH2.CH20H- oder >N.CH2-CHgOAc-Gruppe steht.15. Verfahren gemäß den Ansprüchen I3 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß den darin beanspruchten Arbeitsweisen die Verbindung 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyl)-thloxanthen oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure herstellt.16. Verfahren gemäß den Ansprüchen IjJ .oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß den darin beanspruchten409826/0984. Arbeitsweisen das ex. -Isomere des 2-Trifluorm6thyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthene oder ein Saureadditionssalz
desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen
Säure herstellt.17. Pharmazeutisches Mittel in Einheitsdosierungs-Form,dadurch gekennzeichnet, daß es eine überwiegende Men^e eines pharmazeutischen Trägerstoffes und als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines fluor-substituierten Thioxanthens der Formelin der X ein Chloratom oder eine -CF^- oderSO2.N(CH^)2-GrUpPe bedeutet, Z eine >CH.2 oder >C=CH-Gruppe darstellt und Y für eine Gruppeder Formel ^NH, ^N-CH3, >N.CH2-CH2OH, >N.CH2-CH3.OAc,>CH.CH2.CH2OH oder >CH.CH3.CH2OAc steht, wobei -Ac
den Aeylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich.17 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
eines Säureadditionssalzes derselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthält.409826/098418. MIttel gemäß Anspruch 17* dadurch, gekennzeichnet,,
daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,05 kls 50 mg piro. Einheitsdosis,, als.freies. Amin: berechnet, vorhanden-ist.» .- " ■ ■%.--, . , ." .19. Mittel gemäß den Ansprüchen 17 oder l8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff, in einer Menge von = .0/1 bis 10 mg pro Einheitsdosis-, als; freies Amin'•berechnet, vorhanden, ist. -.,...20. Mittel gemäß den Ansprüchen 17* l8 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem 2-Trifluorme thyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthy1)-piperazin-1-yl) · propyl)-thioxanthen oder einem Saureadditionssalz desselben besteht. -21. Mittel gemäß den Ansprüchen 17, l8 oder I9, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus der öc-Form des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-propyliden)-thioxanthene oder einem Saureadditionssalz derselben besteht.22. Verbindung der Formel ·■■ -40982ß/0984in der X ein Chloratom oder eine -CF^,- oder" -SOg.N(CH^)2-GrUpPe bedeutet und P für eine Methylenoder Keto-Gruppe steht.Verbindung der FormelΉ.CH2.CH2.in der X ein Chloratom oder eine -CF-,- oder1 2 -SOg.N(CH-,)2-Gruppe bedeutet und X und X zusammen eine einfache Bindung bilden oder X die -OH-Gruppe2
darjiellt und X ein Wasserstoffatom bedeutet.24. Verbindung der Formel= CH . CH = CH,in der X ein Chloratom oder die -CF- -SO2.N(CH^)2-Gruppe bedeutet.- oder409826/098425· "Verbindung gemäß jedem der Ansprüche 22, 23. oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß in den darin angegebenen Formeln das Symbol X für die -CF ^,-Gruppe steht.409826/0984
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