DE2526354A1

DE2526354A1 - Neue spiroheterocyclanische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2526354A1
Application number: DE19752526354
Authority: DE
Inventors: Jean Dr Meier
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-06-12
Filing date: 1975-06-12
Publication date: 1976-01-02
Also published as: GB1457222A; BE830114A; NL7507040A; LU72712A1; DD118280A5; SE7505966L; FR2274292A1; ZA753783B; JPS518273A; DK265175A; IE41294B1; FR2274292B1; ES438446A1; AU8198575A; IE41294L; IL47396A0

Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue spiroheterocyclanische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft neue spiroheterocyclanische Verbindungen der Formel I

(CH₀)

R 0 L »

CH-O-HHOR»

(D

worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, wobei η eine ganze Zahl bedeutet, die von 2 bis 4 variieren kann.

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Bedeutet R einen Alkylrest,so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl- oder Äthylrest.

Bedeutet R^f einen Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen seien insbesondere die Verbindungen der Formel I genannt, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, die Verbindungen der Formel I, worin η die Zahl 2 darstellt und schließlich die Verbindungen der Formel I, worin R^f einen Methylrest bedeutet.

Die Erfindung betrifft Insbesondere das N-Methoxy-a-methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1 '-indan]-5'-acetamid.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Säure der Formel II

(ID

worin n, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem O-Alkylhydroxylamin der Formel III

H₂NOR' (III) umsetzt, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

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Die funktioneilen Derivate der als Ausgangsverbindung des Verfahrens verwendeten Säure sind hauptsächlich das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das Säurechorid oder ein Niedrigalkylester.

Wenn man die Säure II selbst verwendet,erfolgt die Reaktion z.B. durch Erwärmen mit dem Amin III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid.

Wenn man einen Niedrigalkylester verwendet, kann die Reaktion durch einfaches Erhitzen mit dem Amin III erfolgen.

Wenn man das Chlorid oder das Anhydrid der Säure verwendet, erfolgt die Reaktion z.B. in einem inerten Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Xylol, Toluol) oder wie Chloroform oder Äthyläther.

Wenn man ein gemischtes Anhydrid verwendet, handelt es sich vorzugsweise um ein gemischtes Anhydrid der Formel

(CH₀)

worin X, η und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und R^w ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Dieses gemischte Anhydrid, das man mit einem Amin III in einem Lösungsmittel wie Benzol oder Chloroform umsetzt, wird vorher durch Einwirkung eines Chlorameisensäurealkylesters der Formel ClCO₂R" auf ein Salz der Säure II, z.B. dem Triäthylaminsalz hergestellt.

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Gemäß einer bevorzugten AusfUhrungsform ist das verwendete funktioneile Derivat das Säurechlorid und man arbeitet in einem inerten Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Xylol, Toluol) oder wie Chloroform oder Äthyläther.

Die Säuren der Formel II, die als Ausgangsverbindung des Verfahrens verwendet werden, sind bekannt und können nach dem in der belgischen Patentschrift 755 7^7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I besitzen interessante pharmakclogische Eigenschaften und insbesondere bemerkenswerte analgetische und anti-inflammatorische Eigenschaften. Diese Eigenschaften machen sie geeignet für die Verwendung in der Humanoder Tiermedizin, insbesondere zur Behandlung von rheumatischen Leiden, Arthritis bzw. Gelenkentzündungen, Arthrosen, Lumbagos, Wundschmerzen und Neuralgien. So können die Verbindungen der Formel I als Arzneimittel verwendet werden.

Die zweckdienliche Dosierung kann sich beispielsweise zwischen 50 mg und 1 g der Verbindung der Formel I pro Tag beim Erwachsenen je nach der Verabreichungsart erstrecken.

Die Verbindungen der Formel I können buccal, rektal oder transcutan oder auf topischem Wege auf die Haut und die Schleimhäute aufgetragen werden. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, Injizierbaren Lösungen oder Suspensionen sowie von Salben oder Cremes vorliegen. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken.

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Beispiel 1

N-Methoxy-g-methyl-2,3,5j6-tetrahydrosplro-[pyran-4-(4H)-1 '-lndan]-5^T-acetamid.

Stufe A: g-Methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-rpyran-4-(4H)-1'-indan]-5'-essigsäurechlorld.

Eine Mischung aus 5>2 g g-Methyl-2,3»5»6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1'-indan]-5'-essigsäure und 50 cnr Thionylchlorid wird 3 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Man jagt das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck ab, löst den öligen Rückstand in wasserfreiem Benzol auf und destilliert unter vermindertem Druck. Man erhält so das Chlorid der g-Methyl-2,3>5j6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1'-indan]-5^!-essigsäure.

Stufe B: N-Methoxy-g-methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1^f-indan]-5'-acetamid.

Man löst 5>64 g O-Methylhydroxylamin in 50 cnr wasserfreiem Benzol auf und gibt zu der erhaltenen Lösung das in Stufe A erhaltene Produkt, gelöst in 35 cm wasserfreiem Benzol. Man rührt die erhaltene Reaktionsmischung 16 Stdn. bei Raumtemperatur und filtriert zur Abteennung des gebildeten O-Methylhydroxylaminhydrochlorids. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält so nach der Reinigung 4,5^ g N-Methoxy-g-methyl-2,3*5#6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-I-5'-acetamid von F=108°C.

Analyse: C₁₇ H₂-I NO,

Berechnet: C % 70,56 H % 8,01 N % 4,8 Gefunden: 70,6 8,2 4,6

Beispiel 2: Pharmazeutische Zusammensetzung..

Man stellte Tabletten her, die 50 mg des Produktes von Beispiel 1 als Wirkstoff enthalten, di.e der folgenden Zi'sammen

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Setzung entsprechen:

Verbindung von Beispiel 1 50 mg

Excipient

(Talkum, Stärke, Magnesiumstearat) q.s. für eine Tablette

Pharmakologische Untersuchung der Verbindung gemäß Beispiel 1:

1.) Anti-lnflammatorische Wirkung:

Der verwendete Test ist derjenige von D. BRANCENI, G. AZADIAN-BOULANGER und R. JEQUIER in geringfügig veränderter Form (Arch. Int. Pharmacodyn. 1954, 152, 15).

Er besteht darin, daß man Ratten von ca. 150 g in einer einzigen Injektion 1 mg Naphthoylheparamin (N.H.A.) unter der Sohlen-Aponevrose einer Hinterpfote verabreicht, wobei diese Injektion dazu bestimmt ist, die Bildung eines inflammatorischen Ödems hervorzurufen.

Die Verbindung von Beispiel 1 wird oral in Suspension in einer Lösung von Carboxymethylcellulose 1 Std. vor der die Entzündung hervorrufenden Injektion verabreicht.

Die Entzündung wird durch Plethysmometrie mit Hilfe eines elektrischen Plethysmometers bestimmt, wobei das Volumen der Pfote unmittelbar vor und 2 Stdn. nach der die Entzündung hervorrufenden Injektion gemessen wird. Die Vergrößerung des Volumens der Pfote zwischen den beiden Messungen bezeichnet den Entzündungsgrad. Der mittlere Entzündungsgrad jeder Gruppe wird in Absolutwerten und in Prozentanteilen desjenigen der Vergleichstiere ausgedrückt.

Unter diesen Bedingungen ist die zur Bezeichnung der Aktivität eines Produktes geeignetste aktive Standarddosis die DAu₀, entsprechend der Dosis, die den Entzündungsgrad um 40 % in Bezug auf denjenigen der Vergleichstiere herabsetzt.

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Das erhaltene Ergebnis ist das folgende: DA₄₀ «7 mg/kg.

2.) Analgetische Wirkung:

Der verwendete Test beruht auf die von R. KOSTER et Coll., (Fed. Proc, 1959, J_8, 412) angegebene Tatsache, daß die intraperitonale Injektion von Essigsäure an der Maus wiederholte charakteristische Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stdn. anhalten können. Die Analgetika unterdrücken oder kommen diesem Syndrom zuvor, welches somit als die Veräußerlichung eines abdominalen diffusen Schmerzes betrachtet werden kann.

Man verwendet eine 1 #ige Essigsäurelösung in Wasser mit 10 % Gummiarabikum. Die Dosis, die das Syndrom unter diesen Bedingungen auslöst, beträgt 0,01 crrr/g, d.h. 100 mg/kg Essigsäure. Die Verbindung des Beispieles 1 wird buccal 1/2 Std. vor der intraperitonealen Essigsäureinjektion verabreicht, wobei die Mäuse seit dem Vortag des Versuches nüchtern gehalten wurden. Für jede Dosis und für die Vergleiche, die bei jedem Versuch obligatorisch sind, verwendet man eine oder mehrere Gruppen aus fünf Tieren. Die Streckbewegungen werden für jede Maus beobachtet und gezählt und anschließend pro Gruppe von fünf Mäusen addiert, während einer Beobachtungsdauer von 15 Min., beginnend unmittelbar nach der Essigsäureinjektion.

Das erhaltene Ergebnis ist: DAc₀ = 14 mg/kg.

3.) Ulcerogene Aktivität:

Die ulcerogene Aktivität wurde folgendermaßen bestimmt. Weibliche Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 14O g werden 24 Stdn. vor Beginn des Versuches nüchtern gehalten. Man verabreicht das zu untersuchende Produkt in wäßriger Suspension auf oralem Weg unter einem Volumen von 0,4 cnr je 100 g Tier und bei verschiedenen Dosen. Die Tiere werden 7 Stdn. nach der Be-

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handlung, entsprechend 5¹ Stdn. nach dem Beginn der Nüchternheit, getötet und die Mägen werden entnommen.

Die Bedeutung der ulcerogenen Schädigungen wird an jedem Magen bestimmt, wobei deren Anteil und Dimensionen berücksichtigt werden.

Unter diesen Bedingungen wurde für die Verbindung des Beispieles 1 eine ulcerogene Dosis von etwa 110 mg/kg ermittelt,

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Claims

Patentansprüche

1.') Verbindungen der Formel I

(CH₂J_n

(D

worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeuten, wobei η eine ganze Zahl darstellt, die von 2 bis 4 variieren kann.

2.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet.

3.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.

4.) Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3# worin η die Zahl 2 darstellt.

5.) Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin R¹ einen Methylrest bedeutet.

6.) N-Methoxy-a-methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1' indan]-5^T-acetamid♦

7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel II

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2526JU-,

(CH₀)

2'n

(ID

worin η, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder ein funktionelles Derivat dieser Säure mit einem 0-Alkylhydroxylamin der Formel III

H₂NOR'

(III)

worin R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die gewünschte Verbindung der Formel I erhält.

8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das funktionelle Derivat der verwendeten Säure das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das Säurechlorid oder ein Niedrigalkyl- ester ist.

9») Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 enthalten.

10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff N-Methoxy-a-methyl-2,3,5,6-tetrahydrospiro-[pyran-4-(4H)-1'-indan] -5'-acetamid enthalten.

11.) Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.

12.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in eine für die therapeutische Verwendung geeignete Form bringt.

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