DE2521922A1

DE2521922A1 - Pharmazeutisches mittel

Info

Publication number: DE2521922A1
Application number: DE19752521922
Authority: DE
Inventors: Leif Tybring
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1974-05-17
Filing date: 1975-05-16
Publication date: 1975-12-04
Also published as: FR2270875A1; CA1048411A; NL7505802A; BE829199A; AU8081575A; ZA752676B; GB1478598A; FR2270875B1; SE7505667L; US4076816A

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. WERNER KINZEBACH

D-ΘΟΟΟ MÜNCHEN 4O. BAUERETRAS3E 22 · FERNRUF (OeS) 37 65 83 · TELEX Β2ΙΒ2ΟΘ ISAR D POSTANSCHRIFT: D -80OO MÜNCHEN 43. POSTFACH

München, ** MAI 1975 M/16 094

LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB)

DK-2750 Ballerup/Dänemark

Pharmazeutisches Mittel

Die■vor!iegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Mittel mit synergistischen Eigenschaften und Dosiseinheiten dieses Mittels. Das Mittel ist in der ärztlichen oder tierärztlichen Praxis zur Behandlung von Patienten wertvoll, die an infektiösen Erkrankungen leiden.

Das Mittel enthält als aktive Bestandteile ein Amidinopenici1lansäurederivat der Formel I

CH₂-CH₂-CH₂ η η

^N-CH=N ^ £ ! A

CH₉-CH₉-CHo C C^X

^CH3

O = C N CH

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worin R für Wasserstoff oder einen niedrigen Alkanoyloxymethylrest, einschließlich des Pivaloyloxymethylrests steht, ^: oder nicht-toxische Salze davon in Kombination mit 2,4-Diamino-5(3 ,4 ,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, das auch unter ;

dem Namen Trimethoprim_s der nachfolgend verwendet wird, bekannt ist oder nicht-toxischer Salze davon. j

Beide aktiven Bestandteile im Mittel sind bekannte Verbin-

I düngen, die bei der Behandlung von Patienten gebraucht werr I

den, die an bakteriellen Erkrankungen leiden. Die Amidino- j peniei 11 ansäure und ihre Ester werden wie in der britischen > Patentschrift 1 293 590 beschrieben, hergestellt. Sie sind ; brauchbar in der freien Form und in Form ihrer nicht-toxischen Salze. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Mittel zur oralen Verabreichung, das einen Aikanoyioxymethyiester der Amidinopeniei 11 ansäure und Trimethoprim enthält, oder ein Mittel zur enteralen Verabreichung, das die erstere Komponente in Form der freien Säure oder eines nicht-toxischen Salzes davon und Trimethoprim, oder ein Salz davon, enthält. Die obigen Aikanoyioxymethyiester können als solche oder in Form eines ihrer nicht-toxischen Salze verwendet werden.

Derartige Salze sind insbesondere pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, , Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, und dergleichen.

Geeignete Salze von Trimethoprim sind insbesondere Salze mit Säuren, wie sie oben erwähnt sind.

In den erfindungsgemäßen Mitteln gehören zu den brauchbaren Salzen der Amidinopeniei 1!ansäure der Formel I (R=H) die

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wasserlöslichen Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triethylamin-, ! Piperidin-, Morpholin-, Cyclohexylami η- , und Mono- und ' Diäthanolaminsalze, und die mehr oder weniger wasserlöslichen! Calcium-, Magnesium-, Dibenzyläthylendiamin- , Benzyl-ß- , phenyläthylamin-, und Procainsalze oder Salze mit anderen j

Antibiotika mit sauren oder basischen Eigenschaften. Unter den bevorzugten Salzen kann man die Natrium- und Diäthanolaminsalze nennen. Weiterhin kann die Amidinopeniei 1lansäure selbst einer der Bestandteile des Mittels sein. · \

Das Auftreten eines derartigen synergistischen Effekts durch !

eine kombinierte Verabreichung der Amidinopeniei 1lansäurederivate und Trimethoprim ist in Anbetracht der allgemein ; akzeptierten Umstände, unter denen ein derartiger Effekt zu betrachten ist, unerwartet.

In der Literatur (Antibiotic and Chemotherapy von L.P.Garrod und F.O'Grady, London 1973) sind die drei möglichen Typen von kombinierter Wirkung zweier antibakteriell er Pharmazeuti ka beschrieben. Der Effekt kann einfach additiv sein, wenn die Komponenten beide bakteriostatisch sind, er kann antagonistisch sein, wenn eine bakterizid und die andere bakteriostatisch ist, oder er kann synergistisch sein, wenn beide bakterizid sind.

Ausnahmen sind bekannt, so die Kombination von Trimethoprim mit SuIfa-Pharmazeutika, die gemäß der obigen Literaturstelle lediglich additiv wirken sollte, die jedoch nichtsdestoweniger einen Synergismus zeigt. Diese Ausnahme ist jedoch offensichtlich und kann aufgrund der Tatsache, daß die zwei Komponenten der Mischung sequentiell auf demselben metabolischen Weg wirken, leicht erklärt werden. Zieht man jedoch die vielen verschiedenen Wege beim Metabolismus der Mikro-

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Organismen in Betracht, so besteht nur eine sehr geringe Wahrscheinlichkeit, derartige Ausnahmen aufzufinden, insbesondere, wenn man es mit Mischungen zu tun hat, von denen eine antagonistische Wirkungsweise erwartet wird.

Bei der vorliegenden Erfindung, bei der.eine derartige antagonistische Wirkung am wahrscheinlichsten war, wirken die Komponenten der Mischung auf verschiedenen Wegen im Metabolismus, und Ausnahmen von dieser Regel sollten nicht* erwartet werden, da Trimethoprim auf die Biosynthese von Tetrahydrofolat einwirkt, wogegen Amidinopeniei 11 ansäuren einen Einfluß auf die Zellwand ausüben.

überraschend wurde nunmehr im Zuge der Experimente der Anmelderin gefunden, daß man einen außergewöhnlichen synergistischen Effekt beobachtet, wie aus den nachfolgenden Beispielen hervorgeht.

Ein weiterer Vorteil der kombinierten Verwendung ist eine verminderte Tendenz zur Entwicklung resistenter Bakterienstämme.

Man kann sich den synergistischen Effekt entweder durch eine Verminderung der angewendeten Dosen zunutzemachen, wodurch das Risiko von Nebeneffekten vermindert wird oder man kann _: ihn bei der Bekämpfung weniger empfindlicher Stämme gebrau- ; chen.

Der synergistische Effekt wurde bei einer großen Serie von : Bakterienspezi en beobachtet, er ist jedoch insbesondere von Interesse bei Spezien von gram-negativen Bakterien, wie Escherichia coli, Salmonella, Haemophilus und Proteus. Die

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in vitro-Experimente haben gezeigt, daß das Verhältnis der Komponenten im Mittel, das zum höchsten Grad an Synergismus führt, sowohl vom Substrat als auch von der Spezies abhängt.

Es sollte daher erwähnt werden, daß bei Tierexperimenten oder klinischen Untersuchungen das optimale Verhältnis der beiden aktiven Komponenten von den Verhältnissen der in vitro-Experimente abweichen kann, wobei die Absorptionsund Exkretionsraten und die Verteilung in den Körperf llissi gkeiten an aktiven Komponenten, die im Mittel enthalten sind, wichtige Faktoren hinsichtlich der Wahl des geeigneten Verhältnisses zwischen den aktiven Bestandteilen darstellen.

Im erfindungsgemäßen Mittel liegt das Verhältnis von Amidinopenici11ansäureester zu Trimethoprim im Bereich von 5 bis 9 5 %.

Dies bedeutet, daß sich das Verhältnis zwischen den beiden Komponenten zwischen 1:19 und 19:1 bewegt. Innerhalb dieses Bereichs liegt das bevorzugte Verhältnis in den meisten Fällen zwischen 1:10 und 10:1, abhängig von der zu bekämpfenden Infektion und dem Zustand des Patienten.

Die Gesamtmenge an aktiven Bestandteilen im Mittel liegt im Bereich von 10 bis 100 % des Mittels in dem Fall, in dem es in fester Form vorliegt und für eine orale Verabreichung vorgesehen ist, und von 0,5 bis 30 % in dem Fall, in dem das Mittel in flüssiger Form vorliegt und zur Injektion vorgesehen ist.

Die erfindungsgemäßen Mittel können darüber hinaus feste oder flüssige pharmazeutische Träger und Hilfsverbindungen enthalten, die mit den antibiotisehen Substanzen nicht

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reagieren, um Mittel zu erhalten, die insbesondere für enterale, jedoch auch für parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind.

Pharmazeutische,organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die für eine enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind, sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzen- und Tieröle und -fette, Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglykole, Petroleumgelee, Kakaobutter, Lanolin oder andere bekannte Träger für Medikamente, die alle als Träger geeignet sind, wogegen Stabilisierungsmittel, Befeuchtungs- oder Emulgiermittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks oder Puffer zur Sicherstellung eines geeigneten pH-Werts des Mittels, als Hilfsmittel verwendet werden können.

Das hergestellte Mittel kann entweder in pharmazeutische Verabreichungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees oder Suppositorien verarbeitet werden, oder das Mittel kann in medizinische Behälter, wie Kapseln oder Ampullen, oder, soweit es sich um Suspensionen oder Salben handelt, in Flaschen, Tuben (tubes) oder ähnliche Behälter gefüllt werden.

Weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in der Auswahl einer Dosiseinheit, die bei der Behandlung infektiöser E)— krankungen vorteilhaft eingesetzt werden kann.

Mit dem Begriff "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, tL-h. eine einzelne Dosis gemeint, die an die Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann und die als physikalisch stabile Einheitsdosis

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verbleibt und das aktive Material als solches oder das aktive Material in Mischung mit festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.

Wenn das Mittel injiziert werden soll, wird eine Dosierungseinheit vorgesehen, die eine versiegelte Ampulle, ein (Glas) Fläschchen oder einen ähnlichen Behälter umfaßt, der eine parenteral verträgliche, wässrige oder ölige, injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Materials enthält.

Bei der Behandlung von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, werden die erfindungsgemäßen Mittel günstig in täglichen Dosen von 0,4 g bis 5 g des Mittels, das die Komponenten in einem geeigneten Verhältnis,·wie zuvor erwähnt, enthält, verabreicht.

Es ist günstig, wenn die tägliche Dosis in Form von Dosiseinheiten, beispielsweise Tabletten, verabreicht wird, von denen 1 bis 2 Tabletten zwei- bis viermal täglich gegeben werden.

Derartige Dosiseinheiten für den Gebrauch beim Menschen können erfindungsgemäß von 0,1 g bis ungefähr 0,5 g insgesamt einer Mischung, die im wesentlichen aus einem Amidinopenieillansäurederivat der allgemeinen Formel I und Trimethoprim oder der nicht-toxischen Salze davon, besteht, wobei das Verhältnis zwischen 1:19 und 19:1 der aktiven Komponenten, die die synergistische Mischung bilden, liegt.

Als nicht-!imitierendes Beispiel für eine Dosiseinheit kann man eine Tablette erwähnen, die 200 mg Pivaloyloxymethyl-6-/'(hexahydro-lH-azepin-l-yl )-methylenaminq7-peni cillanathydrochlorid und 40 mg Trimethoprim zusammen mit dem erfor-

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derlichen Träger und/oder Hilfsmitteln enthält. Bei Er- ; wachsenen kann die Dosierung 1 bis 4 dieser Tabletten bei j drei- bis viermaliger täglicher Verabreichung, sein.

Es ist jedoch festzustellen, daß die geeigneten Dosen und j

die Häufigkeit der Verabreichung abhängig vom Zustand des j

Patienten und dem Charakter der Infektion variieren kann ί und vom Arzt bestimmt werden sollte.

i Die Dosiseinheit kann auch erfindungsgemäß in Form einer ι trockenen, gepulverten Mischung vorliegen, die unmittelbar ι vor dem Gebrauch in einer geeigneten Flüssigkeit, beispiels- ' weise Wasser, Softdrinks, Milch oder anderer trinkbarer Flüssigkeit, suspendiert wird. Diese Form der Verabreichung ist insbesondere bei der pediatrisehen Therapie brauchbar. Die Erfindung umfaßt auch leicht verwendbare Suspensionen der aktiven Verbindungen in einem geeigneten pharmazeutischen Träger, die beispielsweise im Hinblick auf ihre Stabilität ausgewählt sind.

Bei Suspensionen wird der Amidinopeniei 11 ensäureester in der freien Form oder in Form eines seiner etwas oder mäßig löslichen Salze, beispielsweise des Hydrojodids, oder des p-Toluolsulfonats , gebraucht, wobei diese Beispiele jedoch die Erfindung nicht beschränken sollen. j

Die erfindungsgemäße Dosiseinheit kann weiterhin andere Komponenten enthalten, die dazu beitragen können, die Anwendungsbreite des in der fraglichen Dosiseinheit enthaltenen Mittels zu vergrößern, beispielsweise antibakteriell aktive Sulfonamide oder Nitrofuranderivate , Antibiotika, die im Gastrointestinaltrakt nicht absorbierbar sind, oder SuIfamylbenzoesäurederivate, die die Ausscheidung der verab-

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reichten Antibiotika verzögern können. _:

Die bevorzugte pharmazeutische Form der Formulierung von i Dosiseinheiten sind Kapseln, Pillen oder Tabletten zur ! oralen Verabreichung. Im Hinblick darauf, daß man eine günsti-¹

ge Absorption und Verteilung der beteiligten Pharmazeut!ka j im Organismus erhält, können solche Tabletten oder Pillen enterisch überzogen sein, wodurch die gewünschte Freisetzung im Gastro-Intestinaltrakt bewirkt wird.

Weiterhin kann die Dosiseinheit erfindungsgemäß günstig in Form von Tabletten vorliegen, deren Innenkern eine oder mehr der aktiven Komponenten zusammen mit den notwendigen pharmazeutischen Hilfsmitteln enthält, wogegen der Außenkern die andere aktive Komponente(n) zusammen mit geeigneten Hilfsmitteln enthält, oder es werden derartige Doppel tab!etten vorgesehen, in denen die jeweiligen Hälften deren jeweilige Komponente(n) unter Bedingungen enthalten, bei denen zwischen den Komponenten keine Wechselwirkung erfolgen kann.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden, nicht-1imitierenden Beispiele erläutert, worin FL 1060 für 6-Z~(Hexahydro-lH-azepin-l-ylj-methylenaminoj-penicillansäure-hydrochloriddihydrat steht.

Beispiel

Die in vitro-Aktivitat von FL 1060, Trimethoprim, und Kombinationen der beiden Verbindungen gegen Escherichia coli (Stamm Leo HA2) wurde in einem ReinverdUnnungstest bestimmt.

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M/16 094 · *IQ

Ein fluides Medium, das die folgenden Bestandteile enthält:

Hefeextrakt 5 g

Caseinhydrolysat 15 g

Dextrose Ig . j

1-Cystin 0,0 5 g !

Wasser auf 1000 ml - j

und das die entsprechenden Konzentrationen der Verbindungen \ oder der Kombinationen davon enthielt, wurde mit 10 Zellen/ml, Organismen inokuliert und über Nacht bei 37⁰C inkubiert. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) wurden bei den niedrigsten Konzentrationen jeder der Verbindungen alleine oder einer Kombination beider, bei denen kein sichtbares Wachstum auftrat, bestimmt.

MIC jjg/ml

FL 1060 Trimethoprim FL 1060 + Trimethoprim

0,016 100 0,005 + 0,16

0,0016 + 1,6

Beispiel 2

Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Technik und desselben Mediums mit einem Zusatz von 10 g Natriumchlorid pro Liter wurden die nachfolgenden MIC-Werte gegen Escherichia coli (Leo HA2) gefunden:

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MIC (/ig/ml)

FL 1060

Trimethoprim

FL 1060 + Trimethoprim

>50

0,16 + 0,05 0,05 + 5,0

Beispiel 3

Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Technik und desselben Mediums mit einem Zusatz von 10 g Natriumchlorid pro Liter wurden die nachfolgenden in vitro-Aktivi täten gegen Klebsiella pneumoniae (Leo HE) gefunden:

MIC (jjg/ml)

FL 1060

Trimethoprim

FL 1060 + Trimethoprim

0,5

1,6

0,16 + 0,016 0,05 + 0,16

Beispiel 4

Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Technik und desselben Mediums mit einem Zusatz von 10 g Natriumchlorid pro Liter wurden die nachfolgenden in vitro-Aktivitäten gegen Salmonella typhimurium (Leo HL2) bestimmt:

- 11 509849/0982

252Ί922

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MIC (ug/ml)

FL 1060 Trimethoprim FL 1060 + Trimethoprim

>100 >100 1,6 + 0,005

0,5 + 0,5 0,16 + 1,6

Beispiel 5

Vereinigte Aktivität von FL 1060 und Trimethoprim gegen Haemophilus influenzae in vitro.

Es wurden Reihenverdünnungen von FL 1060 und Trimethoprim in "chocolate agar" ' -Platten, die in Form eines Schachbretts angeordnet waren, durchgeführt. Inokulum: 3,5 /Jl-

7 '

Tropfen, die ungefähr 10 Zellen/ml enthalten. Inkubation: über Nacht bei 36⁰C.

MIC (fig/ml)

Stamm FL 1060 Trimethoprim FL 1060 + Trimethoprim

1X5	>100	50	1,0	12 -	0,32 η	(1:1)
1X6	>100	3,2	/0982	3,2 η	(10:1)
1X14	>100	> 100	0,1 H	(1:3)
1X15	>100	>100	0,32 H	(1:10)

		9849
		h 0,32
		ι- 0,32
		η 3,2
		h 3,2

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Caseinhydrolysat (pankreatisch) 1,3 %, Dextrose 0,085 %, Natriumchlorid 0,21 %, !-Cystin 0,004 %, Agar (Oxoid Nr.1) 0,6 % in destilliertem Wasser, pH 7,1 nach Behandlung im Autoklaven, Pferdeblut (defibriert) 5 %, Hefeextrakt (Difco) 1,3 % (membranfiltriert), bei 8O⁰C zugesetzt.

Beispiel

Es werden Kapseln, die jeweils 0,200 g Pivaloyloxymethyl- ^; 6-{( hexahydro-IH-azepi n-l-yl)-methylenamin/-penicillanathydrochlorid und 0,04 g Trimethoprim enthalten, gemäß der nachfolgenden Arbeitsweise hergestellt: ;

BestandteiIe:

Pi valoyloxymethyl-6-/"(hexahydro-lH-azepin-l-yl )-methylenami no7-peni ei 1 lanat-hydrochl orid 200 g

Trimethoprim 40 g

Polyvinylpyrrolidon 10 g

Magnesiumstearat 4 g

Das Pi valoyl oxymethyl-6-/T( hexahydro-lH-azepin-1-yl )-methylenaminoj-peniei 11anat-hydrochlorid und das Trimethoprim werden gemischt und durch ein 0,84 mm-Sieb (20 US Standard mesh) durchgegeben. Nach nochmaligem Mischen wird das erhaltene Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 150 ml Isopropanol befeuchtet. Die befeuchtete Mischung wird granuliert, indem man sie durch ein 0,84 mm-Sieb (20 US Standard mesh) durchgibt und sie anschließend bei 3O⁰C trocknet. Für die Trocknungsoperation kann ein üblicher Trockenofen mit Fächern oder eine andere geeignete Trocknungsvorrichtung, die beispielsweise nach dem Fluidbettprinziρ funktioniert, angewendet werden.

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Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein 0,70 mm-Sieb (25 US Standard mesh) durchgegeben und schließlich mit dem Magnesiumstearat vermischt.

Das fertiggestellte Granulat wird in Hartgelatine-Kapseln Nr. 1 eingefüllt, wobei jede Kapsel ungefähr 0,260 g Granulat der obigen Bestandteile enthält, was 1000 Kapseln entspricht.

Beispiel

Tabletten, die jeweils 0,200 g P i valoy 1 oxymethy 1 -6-/*( hexahydro-lH-azepin-1-y1)-methy1 en ami η oj -peni ei11anat·HCl und 0,020g Trimethoprim enthalten, werden gemäß der nachfolgenden Arbeitsweise hergestellt:

BestandteiIe:

Pivaloyloxymethyl-6-Z"( hexahydro-lH-azepin-1-yl )-

methylenamino7-peniei 11anat*HC1 200 g

Trimethoprim 20 g

Polyvinylpyrrolidon 10 g

Zellulose, mikrokristallin 175 g

Stärke 80 g

Magnesiumstearat 4 g

Das Pi val oy 1 oxy methyl-6-nhexahydro-lH-azepin-1-y 1) -me thy le namino7-peni eil 1 anat-hydrochl ori d und das Trimethoprim werden vermischt und durch ein 0,84 mm-Sieb (20 US Standard mesh) durchgegeben. Nach nochmaligem Vermischen wird das erhaltene Pulver mit 100 ml einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol befeuchtet. Die befeuchtete Mischung wird granuliert, indem man sie durch ein 0,84 mm-Sieb (20 US Standard mesh) durchgibt und sie anschließend bei 3O⁰C trocknet. Für

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die Trocknungsoperation kann man einen üblichen Trockenofen mit Fächern oder eine andere geeignete Trocknungsvorrichtung, die beispielsweise gemäß dem Fluidbettprinzip funktioniert, verwenden.

Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein 0,70 mm-Sieb (25 US Standard mesh) durchgegeben und anschließend mit der mikrokristallinen Zellulose, der Stärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird unter Verwendung von · Pressen mit einem Durchmesser von 12 mm in Tabletten verpreßt, die jeweils ungefähr 0,500 g der obigen Bestandteile enthalten,· was 1000 Tabletten entspricht.

Beispiel 8

Unter Befolgung der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Tablette hergestellt, die die nachfolgende Zusammensetzung besitzt:

Bestandteile für 1000 Tabletten:

Pivaloyloxymethyl-6-/(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-

methylenamino7-penieillanat 250 g

Trimethoprim 100 g

Polyvinylpyrrolidon 10 g

Zellulose mikrokristallin 175 g

Stärke 80 g

Magnesiumstearat 5 g

Jede Tablette wiegt ungefähr 0,625 g.

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Beispiel 9

Zur peroralen Verabreichung, die insbesondere bei der pediatrischen Therapie brauchbar ist, wird die nachfolgende Mischung hergestellt, die in Form einer Suspension in Wasser oder in einer anderen trinkbaren Flüssigkeit unmittelbar vor dem Gebrauch vorgesehen ist. Die Mischung besteht aus der Dosis der nachfolgenden Bestandteile:

Pi valoyl oxymethyl-6-/"( hexahydro-lH-azepin-1-yl )-

methylenamino/-peniei 1lanat 100 mg

Trimethoprim 20 mg

Methylzellulose 10 mg

Zucker 2,5g

Saccharin-Natrium 8 mg Aroma, nach Belieben

Diese Dosis ist zum Suspendieren in ungefähr 5 ml einer geeigneten Flüssigkeit vorgesehen.

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Claims

Patentansprüche

/T) Antibakteriel les, synergistisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus einer Mischung von:

einem Amidinopeniei 11ansäurederivat der allgemeinen Formel I

Iq-CHq-CHq

CH₀-CH₀-CH₀'

"N-CH = N

O = C

CH

CH

CH. "^COOR

worin R für Wasserstoff oder einen niedrigen Alkanoyloxymethylrest steht, oder nicht-toxischen Salzen davon in Kombination mit Trimethoprim, oder nicht-toxischen Salzen davon, besteht, wobei das Mittel die beiden aktiven Verbindungen in einem Verhältnis von 1:19 bis 19:1 enthält.

Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Amidinopeni ei 11ansäurederivat 6-£[Hexahydro-IH-azepin-1-yl) methylenaminoj-peni ei Π ansäure oder der Pi val oyloxymethylester davon oder ein nicht-toxisches Salz der zuvor genannten Säure oder des Esters ist.

Synergistisches Mittel gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosiseinheitsform vorliegt.

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Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform zur Be- j handiung von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil insgesamt 0,1 g bis ungefähr 0,5 g einer Mi- | schung enthält, die im wesentlichen aus einem Amidino- i peniei 11ansäurederivat der Formel I gemäß Anspruch 1 j oder Salzen davon in auf die freie Säure berechneten ; Mengen und Trimethoprim oder Salzen davon, besteht, wobei die die synergistische Mischung bildenden aktiven . ' Komponenten in einem Verhältnis von 1:19 bis 19:1 vor- , liegen. |

Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform zur Behandlung von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil insgesamt 0,1 g bis ungefähr 0,5 g einer synergistischen Mischung enthält, die im wesentlichen aus 6-/"(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)-methylenamino./-penicillansäure oder dem Pivaloyloxymethylester davon oder einem nicht-toxischen Salz dieser Säure oder des Esters in einer auf die freie Säure berechneten Menge, und Trimethoprim oder der nicht-toxischen Salze davon, besteht, wobei das Verhältnis der die synergistische Mischung bildenden aktiven Komponenten 1:19 bis 19:1 beträgt.

Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pulver zur oralen Behandlung von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil insgesamt 0,1 bis ungefähr 0,5 g einer synergistischen Mischung enthält, die im wesentlichen aus 6-/~(HexahydrolH-azepin-1-yl)methylenaminq7-penieil 1 ansäure oder dem Pivaloyloxymethylester davon oder einem nicht-toxischen

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Salz dieser Säure oder dieses Esters in einer auf die ^: freie Säure berechneten Menge und Trimethoprim oder deren nicht-toxische Salze, enthält, wobei das Verhältnis der die synergistische Mischung bildenden aktiven Komponenten 1:19 bis 19:1 beträgt.

Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pulver zur oralen Be- j handlung von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen | leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Be- j standteil insgesamt 0,1 bis ungefähr 0,5 g einer synergistischen Mischung enthält, die im wesentlichen aus 6- C{ Hexahydro-IH-azepin-1-yl)-methyIenamino7-peniei 11 ansäure oder dem Pivaloy1oxymethylester davon oder einem nicht-toxischen Salz dieser Säure oder dieses Esters in einer auf die freie Säure berechneten Menge und Trimethoprim oder den nicht-toxischen Salzen davon, besteht, wobei das Verhältnis der die synergistische Mischung bildenden aktiven Komponenten 10:1 bis 4:1 beträgt.

Pharmazeutisches Mittel in Dosiseinheitsform in Form einer Suspension zur enteralen Behandlung von Patienten, die an infektiösen Erkrankungen leiden, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil insgesamt 0,1 g bis ungefähr 0,5 g einer synergistischen Mischung enthält^ die im wesentlichen aus 6-/"(Hexahydro-lH-azepi n-l-yl )-methylenaminoj-peniei 11 ansäure oder dem Pivaloyloxymethylester davon oder einem nicht-toxischen Salz dieser Säure oder dieses Esters in einer auf die freie Säure berechneten Menge und aus Trimethoprim oder den nicht-toxischen Salzen davon, besteht, wobei das Verhältnis der die synergistische Mischung bildenden aktiven Komponenten 1:19 bis 19:1 beträgt.

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ι Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen, syner- j gistischen Mittels gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich- ', net, daß man eine Verbindung der Formel I mit Trimethoprim' in den im Anspruch 1 angegebenen Verhältnissen, gegebenenfalls in Gegenwart pharmazeutisch verträglicher Träger,
vermischt.

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