DE2711223A1 - Thienamycinsulfoxid und thienamycinsulfon - Google Patents

Thienamycinsulfoxid und thienamycinsulfon

Info

Publication number
DE2711223A1
DE2711223A1 DE19772711223 DE2711223A DE2711223A1 DE 2711223 A1 DE2711223 A1 DE 2711223A1 DE 19772711223 DE19772711223 DE 19772711223 DE 2711223 A DE2711223 A DE 2711223A DE 2711223 A1 DE2711223 A1 DE 2711223A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thienamycin
sulfoxide
preparations
thienamycine
antibiotics
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19772711223
Other languages
English (en)
Inventor
Burton Grant Christensen
Edward Walton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2711223A1 publication Critical patent/DE2711223A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Dr.-Ing. Walter Abit2 ·
Dr. Dieter F. M ο rf *"
Dipl.-H.ys. M. Griischneder 8 München 8f. Pienzenauerstr. 23
15. MÄRZ 1977 15
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Thienamycinsulfoxid und Thienamycinsulfon
709843/0610
15 867 3
Die Erfindung betrifft Thienamycinsulfoxid (I, n=1), Thienamycinsulfon (I, n=2) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, die nützliche Antibiotika sind.
(O)n
1 I
-N-
COOH
I (n =s 1 oder 2)
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren, bei denen solche Verbindungen und Zubereitungen zur Erzielung einer antibiotischen Wirkung verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft die neuen Antibiotika Thienamycinsulfoxid (n=i) und Thienamycinsulfon (n=2), die die Struktur
(O)
SCH2CH2NH2
COOH !
I (n = 1 oder 2) besitzen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I, die wertvolle Antibioti ka sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Behandlungsverfahren, bei denen diese Ver bindungen und Zubereitungen verabreicht werden, wenn eine anti- biotische Wirkung indiziert ist.
- 1 709843/0610
15 867 H
Thienamycin wird in der DT-PS (P 25 52 638.9, entsprechend der US-Ser.Nr. 526 992, eingereicht am 25.11.1974) beschrieben. Thienamycin kann bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsmaterial verwendet werden. Thienamycin besitzt die folgende Strukturformel (II):
SCE-CE ..SE-
Il
11 COOH II
Es besteht ein kontinuierliche Bedarf an neuen Antibiotika. Bedauerlicherweise gibt es keine statische Wirksamkeit bei einem gegebenen Antibiotikum, da eine fortgesetzte breite Verwendung irgendeines solchen Antibiotikums selektiv resistente Stämme von Pathogenen ergibt. Die bekannten Antibiotika besitzen weiterhin den Nachteil, daß sie nur gegenüber bestimmten Arten von Mikroorganismen wirksam sind. Dementsprechend werden laufend neue Antibiotika gesucht.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Antibiotika mit breitem Spektrum sind und für die Tier- und Menschentherapie und bei unbelebten Systemen nützlich sind.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, die die oben gegebene Grundkernstruktur I besitzen. Diese Antibiotika sind gegenüber einem breiten Bereich von Pathogenen aktiv, die z.B. sowohl gram-positive Bakterien, wie S. aureus, S. pyogenes und B. subtilis, als auch gram-negative Bakterien, wie E. coli, Proteus morganii und Klebsiella, umfassen. Erfindungsgemäß sollen weiterhin chemische Verfah-
- 2 7098A3/0610
15 867 3
ren zur Herstellung dieser Antibiotika und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzderivate, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Antibiotika enthalten, und Behandlungsverfahren, gemäß denen diese Antibiotika und Zubereitungen verabreicht werden, wenn eine antibiotische Wirkung indiziert ist, zur Verfugung gestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckdienlich durch milde Oxydation von Thienamycin oder einem Thienamycinderi- vat entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
OH
[O]
SCH2CH2NH2 COOH
(n =» 1 oder 2)
Aus dem obigen Reaktionsschema geht hervor, daß das SuIfoxid (n = 1) quantitativ erhalten wird, wenn 1 Äquiv. Oxydationsmittel, [θ], verwendet wird. Werden dagegen 2 Äquiv. verwendet, so erhält man die Sulfonform (n = 2). Hinsichtlich der genauen Identität des Oxydationsmittels bestehen keine Begrenzungen. Geeignete Oxydationsmittel sind z.B. Persäuren,
709843/0610
wie m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure. Andere beispielhafte Oxydationsmittel sind Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid und Ozon. Hinsichtlich des Reaktionslösungsmittels bestehen ebenfalls keine Beschränkungen. Jedes Lösungsmittel ist geeignet, das im Verlauf der Umsetzung inert oder im wesentlichen inert ist und das das Thienamycin-Substrat wirksam solubilislert. Beispiele geeignete Lösungsmittel für die Oxydation sind Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Wasser. Normalerweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa
0 bis etwa 500C während einer Zeit von einigen Hinuten bis
1 Stunde für das SuIfoxid und 1 bis 6 Stunden für das SuIfon durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen si'-"', wertvolle Antibiotika, die gegenüber verschiedenen gram-negativen und gram-positiven Bakterien aktiv sind. Sie finden dementsprechend Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und bei unbelebten Systemen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit als antibakterielle Arzneimittel zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative verursachten Infektionen verwendet werden, z.B. gegen Staphylococcus aureus, Escherichla bzw. Escheria coil, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas und Bacterium proteus. Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können weiterhin als Zusatzstoffe für Tierfutter, zur Konservierung von Nahrungsmitteln bzw. Futter und als Desinfektionsmittel verwendet werden. Beispielsweise können sie in wäßrigen Zubereitungen in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Zerstörung und Inhibierung des Wachstums von schädlichen Bakterien auf medizinischen und zahnmedlzinischen Vorrichtungen bzw. Einrichtungen und als Bakterizide bei industriellen Anwendungen, z.B. bei Anstrichmitteln auf Wassergrundlage und in dem Weiß-
- 4 '709843/0610
wasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums von schädlichen Bakterien,verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können allein oder im Gemisch als aktiver Bestandteil in irgendeiner Art von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Diese Antibiotika und ihre entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Salze können in Kapselform oder als Tabletten, Pulver oder flüssige Lösungen oder als Suspensionen oder Elixiere verwendet werden. Sie können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Formen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Die Zubereitungen werden bevorzugt in Form von für die Absorption durch den gastro-intestinalen Trakt geeigneten Formen hergestellt. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Dosiseinheitsformen vorliegen, und sie können übliche Arzneimittelträgerstoffe bzw. Verdünnungsmittel wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akazin, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, z.B. Kartoffelstärke, oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren überzogen werden. Orale, flüssige Zubereitungen können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixiere usw. vorliegen, oder sie können als Trockenprodukte für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägerstoffen vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxy-
- 5 709843/061 Q
15 867 ö
äthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, oder hydrierte, genießbare Öle, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Cocosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien werden übliche Suppositorien-Grundstoffe, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Die Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in mehrere Dosen enthaltenden Behältern mit zugegebenen Konservierungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emilsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorhanden sein, und sie können Formulierungsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die Zubereitungen können ebenfalls in geeigneten Formen für die Absorption durch die mukösen Membranen der Nase und des Halses oder der Bronchialgewebe hergestellt werden, und sie können zweckdienlich als Pulver, als flüssige Sprays oder Inhalierungsmittel, Lutschbonbons, Mittel zum Halsauspinseln usw. vorliegen. Für die Medikation der Augen und Ohren können die Zubereitungen als individuelle Kapseln, in flüssiger oder semi-fester Form vorliegen, oder sie können als Tropfen verwendet werden. Topische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Mittel zum Pinseln oder Pulver vorliegen.
Zusätzlich zu einem Träger können die erfindungsgemäßen Zubereitungen andere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemit-
709843/061Q
15 867 ^
tel, Antioxydantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspensionsmittel, Viskositätsmittel oder Aromamittel bzw. Geschmacksstoffe und ähnliche Verbindungen, enthalten. Zur Erzeugung eines breiteren Spektrums an antibiotischer Aktivität können die Zubereitungen zusätzlich andere aktive Bestandteile enthalten.
Für die Veterinärmedizin können die Zubereitungen z.B. als intramammare Zubereitungen, entweder in langwirkenden oder schnellwirkenden Grundstoffen, hergestellt werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt in großem Ausmaß von dem Zustand des zu behandelnden Subjekts und dem Gewicht des Wirts, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung ab. Der parenterale Weg ist bei sich generalisierenden Infektionen bevorzugt, und der orale Weg ist bei intestinalen Infektionen bevorzugt. Im allgemeinen besteht eine tägliche orale Dosis aus etwa 15 bis etwa 600 mg aktiver Bestandteil/kg Körpergewicht des Subjekts bei einer oder mehreren Anwendungen pro Tag. Eine bevorzugte tägliche Dosis für erwachsene Menschen liegt im Bereich von etwa 80 bis 120 mg aktiver Bestandteil/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verabreichungen können in mehreren Dosiseinheitsformen, z.B. in festen oder flüssigen, oral genießbaren Dosisformen, verabreicht werden. Die Zubereitungen können als Einheitsdosis in flüssiger oder fester Form 0,1 bis etwa 99# aktiven Bestandteil enthalten, wobei der bevorzugte Bereich etwa 10 bis 6096 beträgt. Die Zubereitungen werden im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg aktiven Bestandteil enthalten. Es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, eine Dosismenge im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg
- 7 -709843/0610
zu verwenden. Bei der parenteralen Verabreichung enthält die Dosiseinheit normalerweise die reinen Verbindungen in etwas angesäuerter, steriler Wasserlösung oder in Form eines löslichen Pulvers, das für die Auflösung bestimmt ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, insbesondere die Produkte, die Verfahren und die Zubereitungen.
Beispiel 1 Herstellung von Thienamycinsulfoxid
Stufe A: Herstellung von Ο,Ν-bis-Trimethylsilyl-
Thienamycin-trimethylsilylester, Th(TMS),
O (TMS)
-N-
COO(TMS)
(TMS = Trimethylsilyl)
36,7 mg (0,135 mMol) Thienamycin werden in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) unter Stickstoff atmosphäre suspendiert und auf 5 ml konzentriert. 0,5 ml Hexamethyldisilazan und 150 /ul
Trimethylchlorsilazan werden zugegeben. Das Gemisch wird
20 min bei 25°C unter heftigem Rühren umgesetzt. Die Suspension wird dann zur Entfernung von Ammoniumchlorid zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird unter einem Stickstoff strom zu einem öl eingedampft; man erhält O,N-bis-Trimethylsilylthienamycintrimethylsilylester.
70984 3/06 10
Stufe B: Herstellung von Thienamvcinsulfoxid
COOH
Der Th(TMS), aus der Stufe A wird in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung aus 23,4 mg m-Chlorperbenzoesäure in 1 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die Reaktionslösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird in 5 ml 0,1n Natriumphosphatpuffer (pH 7,0) gelöst und 24 h bei 5°C zur Entfernung der Trimethylsilyl-Schutzgruppen gehalten. Die entstehende Lösung enthält Thienamycinsulfoxid und zeigt ein Absorptionsmaximum bei 282 nm. Sie wird zur Trockene eingedampft, wobei man das gewünschte Produkt, Thienamycinsulfoxid, erhält.
Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 2 Äquiv. m-Chlorperbenzoesäure (46,8 mg) anstelle von 1 Äquiv. von Beispiel 1, so erhält man Thienamycinsulfon.
Beispiel 2 Herstellung von Thienamycinsulfoxid
Eine Lösung aus 36,7 mg (0,135 mMol) Thienamycin in 2 ml Wasser wird auf 5° C gekühlt und mit einer Lösung aus 26,2 mg des Natriumsalzes von m-Chlorperbenzoesäure behandelt. Das Gemisch wird gerührt, bis das Oxydationsmittel verbraucht ist (negativer Test mit KJ-Stärketestpapier). Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und zur Entfernung von m-Chlorperbenzoesäure mit drei 4 ml-Teilen Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünntem Natriumhydroxid auf
- 9 7098A3/D610
15867
einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Aus der wäßrigen Phase werden die Salze entfernt, indem man die wäßrige Phase durch eine Säule von 50 ml XAD-Harz leitet und mit destilliertem Wasser eluiert. Die das Thienamycinsulfoxid enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und gefriergetrocknet. Man erhält einen Rückstand aus Thienamycinsulfoxid.
Beispiel 3 Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
Eine derartige Dosisform wird durch Mischen von 120 mg Thienamycinsulfoxid mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesiumstearat und Einfüllen der 145 mg-Mischung in eine Nr. 3 Gelatinekapsel erhalten. Verwendet man mehr aktiven Bestandteil und weniger Lactose, so können andere Dosisformen in Nr. 3 Gelatinekapseln hergestellt werden. Sollte es erforderlich sein, mehr als 145 mg an Bestandteilen miteinander zu vermischen, so können größere Kapseln, wie komprimierte Tabletten und Pillen, hergestellt werden.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen erläutert.
Tablette
Thienamycinsulfoxid Maisstärke, U.S.P. Dicalciumphosphat Lactose, U.S.P.
Der aktive Bestandteil wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird dann mit einer 15#igen Maisstärkepaste (6 mg) granuliert und grob gesiebt. Es wird bei 45°C getrocknet und erneut durch 1,0 mm (No.i6)-Siebe (entsprechend einer lichten Maschenweite von 1,0 mm) gesiebt. Der Rest der Mais-
- 10 709843/0810
pro Tablette mg
125 mg
6 mg
192 mg
190
stärke und das Magnesiumstearat werden zugegeben und das Gemisch wird zu Tabletten komprimiert mit einem Durchmesser von etwa 0,13 mm (0,5 in.)» die Je 800 mg wiegen.
Parenterale Lösung
Ampulle
Thienamycinsulfoxid 500 mg
Verdünnungsmittel: steriles Wasser für die
Injektion
Lösung zur ophthalmologischen Anwendung
Thienamycinsulfoxid Hydroxypropylmethylcellulose
steriles Wasser bis zu
Lösung für die Ohren
Thienamycinsulfoxid Benzalkoniumchlorid
steriles Wasser bis zu
Topische Salze
Thienamycinsulfoxid 100 mg
Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. 400 mg
Polyäthylenglykol 400 U.S.P. 1g
Der aktive Bestandteil kann in den obigen Zubereitungen allein verabreicht werden, oder er kann zusammen mit anderen biologisch aktiven Bestandteilen, z.B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin und Kanamycin, oder mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Probeneeid, zusammen verabreicht werden.
2 cm
100 mg
5 mg
1 ml
100 mg
0 »1 mg
1 ml
- 11 -.
709843/0610
Wie oben erwähnt, kann bei der Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Ausgangsmaterial Thienamycin eingesetzt werden. Dieses Ausgangsmaterial ist erhältlich, indem man (vergl. DT-OS 2 552 638) den Mikroorganismus Streptomyces cattleya züchtet. Der Streptomyces cattleya ist in der Kultursammlung von Merck 6 Co., Inc., Rahway, H.J., V.St.A., als MA-4297 bezeichnet. Eine Kultur davon wurde als permanente Hinterlegung bei der Kultursammlung der Northern Regional Research Laboratories, Northern Utilization Research and Development Division, Agricultural Research Service, U.S. Department of Agriculture, Peoria, Illinois, V.St.A., hinterlegt und mit NRRL 8057 bezeichnet.
Ende der Beschreibung
7098Λ/0610

Claims (4)

Merck & Co., Inc. 15 Patentansprüche
1. Verbindung der Strukturformel
OH (O)n
/\ [V" SCH2CH2NH2
J N !L COOH
in der η eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, und ihre nicht·toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 1 bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Strukturformel
OH
J N LL COOH
oxydiert.
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger für ßie.
- 1 -709843/0610
ORIGINAL INSPECTED
DE19772711223 1976-03-16 1977-03-15 Thienamycinsulfoxid und thienamycinsulfon Ceased DE2711223A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66732376A 1976-03-16 1976-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2711223A1 true DE2711223A1 (de) 1977-10-27

Family

ID=24677763

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772711223 Ceased DE2711223A1 (de) 1976-03-16 1977-03-15 Thienamycinsulfoxid und thienamycinsulfon

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS52111591A (de)
CH (1) CH630086A5 (de)
DE (1) DE2711223A1 (de)
DK (1) DK90277A (de)
FR (1) FR2344558A1 (de)
GB (1) GB1551672A (de)
NL (1) NL7702183A (de)
SE (1) SE7702370L (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002564A1 (de) * 1977-11-12 1979-06-27 Beecham Group Plc 7-Oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-hepten-(2)-carbonsäure-(2)-Derivate, ihre Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1577725A (en) * 1976-06-30 1980-10-29 Beecham Group Ltd Azetidinone derivatives
JPS61236785A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Sankyo Co Ltd アゼチジノン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002564A1 (de) * 1977-11-12 1979-06-27 Beecham Group Plc 7-Oxo-1-azabicyclo-(3.2.0)-hepten-(2)-carbonsäure-(2)-Derivate, ihre Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
SE7702370L (sv) 1977-09-17
FR2344558B1 (de) 1980-06-13
GB1551672A (en) 1979-08-30
JPS52111591A (en) 1977-09-19
FR2344558A1 (fr) 1977-10-14
CH630086A5 (en) 1982-05-28
NL7702183A (nl) 1977-09-20
DK90277A (da) 1977-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3005164C2 (de) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-penicillanat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel
DE2819479C2 (de)
DE2738712C2 (de)
DE3037102A1 (de) Verbesserungen bei cephalosporinantibiotika
DE3043502C2 (de)
DE3019244C2 (de)
DE60025503T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Faropenem-Natrium und eine Diaminoacetat Verbindung zur Verbesserung der Magen-Darm-Trakt Absorption enthalten
EP0655249B1 (de) Moenomycin als Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren
DE19709897A1 (de) Wismutsalze von Antibiotika der Moenomycin-Gruppe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und solche Salze enthaltende Arzneimittel
DE2815157A1 (de) 3-(2-aminoaethylthio)-6-aethyl-7-oxo-1- azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu hept-2-en-2-carbonsaeure
DE2711223A1 (de) Thienamycinsulfoxid und thienamycinsulfon
DE2521922A1 (de) Pharmazeutisches mittel
DE3005220A1 (de) Antibiotisch wirksame beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
EP0152860B1 (de) Verwendung von Cephemverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation des Immunsystems
DE2854041A1 (de) Antibiotisch wirksame verbindungen und deren anwendung
DE3302335A1 (de) Ss-lactamverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
EP0248361A2 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung bakterieller Infektionen
DE2819453C2 (de)
DE3509244A1 (de) Salze von erythromycin mit essigsaeurederivaten, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmakochemische mischungen
DE69003126T2 (de) Chemische Zusammensetzungen.
DE3147959A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung, die 1- 2-(3'-caroxypropionyl)oxyethyl -2-methyl-5-nitroimidazol als therapeutischen wirkstoff gegen erkrankungen enthaelt, die von anaeroben bakterien verursacht sind
DE2535655A1 (de) Penicilline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2820055A1 (de) 6-(alpha-hydroxyaethyl)-7-oxo-1- azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu-hept-2-en-(und heptan)-2-carbonsaeure und deren derivate
DE1941036A1 (de) Tetracyclinsalz und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2649183A1 (de) 6-amidinopenicillansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection