JPS61172891A - アントラサイクリン類エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗ａ瘍アントラサイクリン類に関する。

さらに詳しく云えば本発明は構造式 （式中、Ｒは置換されているかまたは置換されていない
１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族モノカルボン酸
脂肪族ジカルボン散、芳香族酸。

脂環式酸、アリール脂肪族酸、および複素環式ｅＲ（置
換基は〕為ロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルキル
オキシ基、遊離アミノ基、モノアルキルまたはジアルキ
ル置換されたアミノ基およびニトロ基からなる群より選
択されるものとする）からなる群、アルキル脚酸または
アリール炭酸、カルバミン酸またはアルキルカルバミン
酸およびスルホン酸から選択される酸のアシル基でめる
）で表される４′−エピドキソルビシンの１４−位置に
おけるエステル類に関する。

４′−エピドキソルビシンは本出願人による米国％ＩＦ
Ｆ第４，０５８，５１９号明細膏に記載され、特許−請
求されている既知の抗腫瘍化合物である。

本発明者等の実験操作中、鳶〈べきことに前記式■を有
する４′−エピドキソルビシンの１４−位置におけるエ
ステル類はある場合には凍化合物よシも高い抗腫瘍活性
を示すのみならず減少された毒性をも示すことが見出さ
れた。

別の特徴において本発明は本出願人による米国特許第４
，３４５，０６８号明細書に記載の４゛−二ピーダウノ
ルビシンから出発する４′−二ピドキンルビシンー１４
−エステル類の製法を提供する。

室温でたとえばメタノールおよびクロロホルムのような
適当な無水有機溶媒ま九はそれの混合物中において塩、
好ましくは塩酸塩の形態における４′−二ビーダウノル
ビシンを臭素と反応させて対応する１４−ブロモ−４′
−エピダウノルビシン金生成させ、それを既知法にした
がって塩たとえば塩は塩として単離させる。

前記式Ｉを肩する本発明の４′−エビドキンルビシンの
エステルは１４−７’ロモー４′−エピダウノルビシン
またはそれの塩の１ａ［％好ましくは塩敗塩を所望され
る酸の塩と反応させることによ）製造される。さらに詳
しく云えば、本発明方法は１４−ブロモー４１−二ピダ
ウノルビシン塩殴塩を式ＲＯＭ　（式中、Ｒは前述の意
味を有し、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属ま
たは場合によってはアルキル基により置換された第４ア
ンモニウム基である）を有する塩と反応させることから
なる。この反応は短時間沸騰温度でまたは長期反応時間
冷やで九とえばアセトンのような不活性極性溶媒の存在
下において実施される。

こうして得られた４′−エビドキンルビシンの１４−エ
ステル類はその′１まで単離されるかあるいは肩慎酸ま
たは無機酸の塩に変換されついで抽出およびｎ爬によ）
Ｍ衷される。

以下に本発明を実施例によ）説明するが、それらは本発
明ｔ−眠定する吃のではない。

実施例　１ ４′−エピドキソルビシン−１４−アセテートｔｓ）の
４′−エピダウノルビシン塩酸［ヲｉｓ。

緘のクロロホルムに溶解し、クロロホルム中における２
％臭素溶液９．２５ｍ１！で処理した。

反応混合物ｆ、車室温一夜放置し、得られる結晶性生成
物を戸去し、酢酸エチルから再結晶させて１．２夕の１
４−ブロモ−４′−二ピダクノルビシン塩酸塩を得た。

ｔＯＰＯ１４−ブロモ−４′−エピダウノルビシンを６
５０雌の無水アセトンに懸濁し、微細に分割された２、
７２の酢酸カリウムで処理した。

この溶ｇを５０分間攪拌下で還流し、溶媒を真空中で済
去した。残留物ｔ−ａＩＮ塩敗溶液と一緒にし、その溶
液ｔ−４０Ｔｎｌのクロロホルムで３回ついでブタノー
ルで抽出した。濃縮後０．６５５ｉの４′−エピドキソ
ルビシン−１４−アセテート塩緻塩が得られた。

実施例　２ ４′−エピドキソルビシン−１４−オクタノエート実施
例１に記載のようにして製造された２、５２の１４−ブ
ロモ−４′−エピダウノルビシンを４５０！Ｉｆ１の無
水アセトンに懸濁し、これに４ｊ１の乾燥されたオクタ
ン酸ナトリウムを加えた。反応混合物を１時間４０分還
流し％沖遇しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物
を１５０ｍ１！のクロロホルムおよび５０雌のメタノー
ルと一緒にし、塩服のメタノール溶液で酸性にした。こ
の溶液を濃縮し、得られた沈ＩＲをメタノール−クロロ
ホルムから再結晶させて１．３９の４′−エピドキソル
ビシン−１４−オクタノエート塩酸塩を得た。

実施例　３ ４′−エピドキソルビシン−１４−ベンゾエート７００
ｒ１１１の無水アセトン中における１ｊ＋の１４−ブロ
モ−４′−エピダウノルビシンの懸濁液を３、５　ｊｌ
の安息香酸ナトリウムで処理した。この溶液を３時間攪
拌下で遣流しついで溶媒を真空中で炉去した。残留物に
１００ｍ１の水中における２、５ｊｌの炭酸水素ナトリ
ウム溶液ついで１５０＋ｄのクロロホルムを加えて攪拌
した後に水性相を分離し、クロロホルムで再び抽出した
。有機抽出物を一緒にし、それを蒸発させて容量を少な
くしついでメタノール中の１Ｎ塩酸で酸性にした。得ら
れた沈殿よジメタノ−ルークロロホルムからの再結晶で
０．７９の４′−エビドキソルビシン−１４−ペンゾエ
ートヒドロキシクロシイドが得られた。

実施例　４ ４′−エピドキソルビシン−１４−ニコチネート６５０
峨の無水アセトン中に懸濁させた１、０２の１４−ブロ
モ−４′−二ヒタウノルビシンヲ３．５２のニコチン酸
ナトリウムで処理し、その混合物を攪拌下で３時間還流
しついで冷却し、沖過しついで真空中で蒸発乾固させた
。

残留物を１００１１１１のクロロホルムおよヒ１００ｍ
１の２％炭酸水素ナトリウム溶液と一緒にした。

攪拌後、水性相を分離し、クロロホルムで再抽出し、ク
ロロホルム抽出物を一緒にしそしてそれを洗浄しついで
蒸発させて容量を少なくした。

１Ｎ塩酸のメタノール溶液を加え、その沈殿をメタノー
ル−クロロホルムから晶出させて０．６２の４１−エピ
ドキソルビシン−１４−ニコチネート塩酸塩を得た。

他の酸の適当な塩を用いる以外は前記実施例に記載のよ
うに操作して４′−エピドキンルビシンの以下のような
エステル、すなわち１４−ホルメート、１４−プロピオ
ネート％　１４−グリシネート、１４−エミスクシネー
トおよび１４−シクロペンチルプロピオネートが製造さ
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）室温で無水有機溶媒またはその混合物中において４
   ′−エピ−ダウノルビシンを臭素と反応させて対応する
   １４−ブロモ−誘導体を生成させ、この１４−ブロモ−
   誘導体またはその塩の１種を不活性極性溶媒中において
   式ＲＯＭ（式中、Ｒは置換されているかまたは置換され
   ていない１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族モノカ
   ルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、芳香族酸、脂環式酸、
   アリール脂肪族酸、および複素環式酸（置換基はハロゲ
   ン原子、水酸基、アルキル基、アルキルオキシ基、遊離
   アミノ基、モノアルキルまたはジアルキル置換されたア
   ミノ基およびニトロ基からなる群より選択されるものと
   する）、からなる群、アルキル炭酸またはアリール炭酸
   、カルバミン酸またはアルキルカルバミン酸およびスル
   ホン酸から選択される酸のアシル基であり、Ｍはアルカ
   リ金属、アルカリ土類金属、第４アンモニウム基および
   アルキル基により置換された第４アンモニウム基からな
   る群より選択される）の化合物と反応させついで得られ
   た生成物を単離させることからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは前述の意味を有する）を有する４′−エピ
   ドキソルビシン−１４−エステル類の製法。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは置換されているかまたは置換されていない
   １〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族モノカルボン酸
   、脂肪族ジカルボン酸、芳香族酸、脂環式酸、アリール
   脂肪族酸、複素環式酸（置換基は、ハロゲン原子、水酸
   基、アルキル基、アルキルオキシ基、遊離アミノ基、モ
   ノアルキルまたはジアルキル置換されたアミノ基および
   ニトロ基からなる群より選択されるものとする）からな
   る群、アルキル炭酸またはアリール炭酸、カルバミン酸
   またはアルキルカルバミン酸およびスルホン酸から選択
   される酸のアシル基である）の化合物。 ３）４′−エピドキソルビシン−１４−アセテート。 ４）４′−エピドキソルビシン−１４−オクタノエート
   。 ５）４′−エピドキソルビシン−１４−ベンゾエート。 ６）４′−エピドキソルビシン−１４−ニコチネート。