DE2505002A1 - Beta-naphthylmethyl-4-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Beta-naphthylmethyl-4-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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Description

u.Z.: L 178 (Vo/H)
Case: HILL-LAFFERTX CASE 1
SMITHKLINE COEPOMTION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
"ß-Naphthylmethyl—4-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel" ·
Priorität: 7- Februar 1974, V.St.A., Nr. 440 431
Der Morbus Parkinson ist eine neurologische Erkrankung, die durch Bewegungsarmut, Störungen der extrapyramidalen Motorik (Hypokinesie, Akinesie), Tremor und Rigor der Extremitäten gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, daß der Parkinsonismus durch: eine Störung des biochemischen Gleichgewichts im G-ehirn zwischen dem dopamxnergisehen und dem cholinergisehen Überträgersystem entsteht. Bei Patienten, die am Morbus Parkinson leiden, wurde, ein Mangel an Dopamin im Gehirn beobachtet, der zu einer fortschreitenden Degeneration der dopamingesteuerten Neuronen der Substantia nigra und des Corpus striatura führt. .
Es wird seit Jahren nach Verbindungen gesucht, die Anti-Parkinson-Wirkung ohne einschränkende Nebenwirkungen haben. Es ist all gemein bekannt, daß L-Dopa, möglicherweise eine Vorstufe des Dopamins im Gehirn, sich zur klinischen Behandlung des Morbus Par-
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_i
ORHStMAL INSPECTED
kinson eignet. L-Dopa ist eine Vorstufe des Dopamins und wird im Gehirn zu Dopamin decarboxyliert. Auf diese Weise wird der Dopaminspiegel bei den Patienten, bei denen er erniedrigt ist, angehoben. L-Dopa ist jedoch kein ideales Mittel zur Behandlung des Morbus Parkinson, da es Nebenwirkungen erzeugt, wie Nausea, Erbrechen und Inappetenz, die seine Anwendbarkeit einschränken.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit dopaminergischer Wirkung zu schaffen, die sich zur Behandlung der Parkinson sehen Krankheit eignen, und die die Nebenwirkungen von L-Dopa nicht besitzen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann der Rest R, ' d.h. die Phenyl-, Pyridyl- oder Pyrimidinylgruppe durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein. Der Ausdruck niederer Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet unverzweigte oder verzweigte Beste mit 1 bis 5» vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Chloratome in Frage.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verläuft nach folgendem Eeaktionsschema:
L -J
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H?C1
Γ Ύ Ί CH?C1 S \
—H ι + Ηΐί /-
ÜMF/NaoC0>
II
III
In den Formeln haben R und E^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung. DMF bedeutet Dimethylformamid".
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Das substituierte ß-Chlormethylnaphthalin der allgemeinen Formel II wird mit dem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid, und eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat, umgesetzt. Gemäß einer anderen Ausführungsform kann auch das unsubstituierte Piperazin mit dem ß-Ghlormethylnaphthalin der allgemeinen Formel II zum ß-(Naphthy!methyl)-piperazin umgesetzt werden, das seinerseits mit einem reaktionsfähigen Derivat des Restes R zur Umsetzung gebracht wird.
Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise.; Entweder wird die Base mit einer stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, umgesetzt und das Salz-durch Eindampfen und Abkühlen der Lösung isoliert oder die Säure wird im Überschuß in einem mit Wasser nicht" mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther öder Chloroform verwendet und das entstandene Salz unmittelbar aus der Lösung abfiltriert. Beispiele für die
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zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Gitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halogentheophylline, wie 8-Chlortheophyllin und 8-Bromtheophyllin, ferner Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Salze können auch durch doppelte Umsetzung der entsprechenden Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen IOrmel I sind wertvolle Arznei-• stoffe, die als Anti-Parkinsonmittel verwendet werden können.
Die Verbindungen der Erfindung haben eine Anti-Parkinsonwirkung ohne entsprechende Nebenwirkungen. Dies konnte in der Modifikation eines standardisierten, pharmakologisehen Tierversuchs nach Ungerstedt et al., Brain Research, Bd. 24 (1970), Seiten 485 bis 493, gezeigt werden. Der Test ermöglicht die qualitative Aufzeichnung der durch 6-Hydroxydopamin induzierten Rotationsbewegungen bei Ratten nach Läsionen des Dopaminsystems der Substantia nigra und des Corpus striatum. Eine unilaterale Hirnläsion der linken Substantia nigra verursacht über die sekundär resultierende Degeneration der Nigra-Nervenzellen eine vermehrte Ansprechbarkeit der Dopaminrezeptoren der Nervenzellen im linken Uucleus caudatus. Diese Läsionen zerstören die Nervenzellen in der Substantia nigra, die diese dopaminergen Stoffe bilden
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und zum Nucleus caudatus leiten. Die Dopaminrezeptoren der Nervenzellen im Caudatum bleiben hierbei intakt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Verbindungen, die eine kontralaterale Rotation hervorrufen, entsprechend der Seite der gesetzten Hirnläsion, wird als Maß für die zentrale Dopaminstimulierende Wirkung eines Arzneistoffs benutzt.
Substanzen, von denen klinisch eine Anti-Parkinson-Wirkung bekannt ist, wie zum Beispiel L-Dopa und Apomorphin, sind auch im Rotationstest der Ratte wirksam. Diese Verbindungen aktivieren direkt die Dopaminrezeptoren und verursachen eine kontralaterale Rotation der Ratte mit entsprechender Hirnläsion.
Die Rotationsaktivität ist definiert als die Fähigkeit einer Verbindung, 500 kontralaterale Drehungen in einem Zeitraum von zwei Stunden nach der, gewöhnlich intraperitonealenr Gabe hervorzurufen. Die Dosis, die 500 kontralaterale Drehungen in zwei Stunden erzeugt, wird als EDcqq bezeichnet.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist 1-(ß-Naphthylmethyl)-4—(2-pyridyl)-piperazin, das* im modifizierten ITngerstedt-Test eine EDcqq von 8 mg/kg aufweist im Vergleich zu 22,6 mg/kg bei L-Dopa.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral oder parenteral in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparaten, verabfolgt werden.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 5»O g ß-Chlormethylnaphthalin, 3,0 g Natriumcarbonat und 30'ml Dimethylformamid wird mit 4,6 g Pyrimidinylpiperazin versetzt und 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck stark eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 1-(ß-Naphthylmethyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin vom F. 109 bis 11O°C erhalten.
Eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird mit Chlorwasserstoff behandelt. Es wird das Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 7»O g ß-Chlormethy!naphthalin, 6,56 g 2-Pyridylpiperazin und 4,4 g Natriumcarbonat in 40 ml Dimethylformamid wird 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Eiswasser verrührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Isobutanol umkristallisiert. Es wird das 1-(ß-Naphthylmethyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin vom F. 124 bis 1260C erhalten.
Eine Lösung der freien Base in Aceton wird mit Bernsteinsäure umgesetzt. Es wird das entsprechende Succinat erhalten.
L· -J
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' — 7 — ■
Beispiel 3
Ein Gemisch von 10,0 g ß-Chlormethylnaphthalin, 6,0 g Natriumcarbonat und 9»0 g Phenylpiperazin in 60 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff als Schutzgas 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Eiswasser verrührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, in Isobutanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Es wird das 1-(ß-Naphthylmethyl)-4-(phenyl)-piperazin-hydrochlorid vom F. 226 bis 2280C erhalten.
Beispiel 4
Beispiel 3 wird wiederholt, anstelle von Phenylpiperazin werden jedoch 10,9 g 1~(4-Methoxyphenyl)-piperazinverwendet. Es wird das 1-(ß-Naphthylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin vom F. 117 bis 118°C erhalten.
Beispiel 5
Beispiel 3 wird wiederholt, anstelle von Phenylpiperazin werden jedoch 9j8 g 1-(3-Chlorphenyl)-piperazin verwendet. Es wird das 1-(ß-Haphthylmethyl)-4-(m-chlorphenyl)-piperazin vom F. 114 bis 1150C erhalten.
Bei.spiel 6
Eine Lösung von 2,0 g des in Beispiel 4 hergestellten 1-(ß-Naphthylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazins in 100 ml heißer 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß, erhitzt. Sodann wird die Lösung abgekühlt und filtriert. Der
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Filterrückstand wird aus Isobutanol umkristallisiert. Es wird das 1-(ß-Naphthylmethyl)-4- (4-hydroxyphenyl)-piperazin-dihydrobromid vom F. 225 bis 227°C erhalten.
Beispiel7
Eine Lösung von 20,0 g ß-Chlormethylnaphthalin, 17,9 g Piperazin-dihydrochlorid und 22,0 g Piperazin-hexahydrat in 55 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt,.filtriert und das Filtrat eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit lOprozentiger Natronlauge behandelt. Die alkalische Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Es wird das ß-(Naphthylmethyl)-piperazin erhalten.
Ein Gemisch von 4,5 g ß-(Naphthylmethyl)-piperazin, 2,6 g 2-Chlor-3-hydroxypyridin und 2,8 g Natriumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und ge-, rührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Eiswasser verrührt und die entstandene Fällung abfiltriert, in Isobutanol gelöst und mit einer Lösung von Chlor- · wasserstoff in Diäthyläther versetzt. Es wird das 1-(ß-Naphthylaethyl)-4-(3-hydroxy-2-pyridyl)-piperazin-hydrochlorid erhalten.
Beispiele
Ein Gemisch von 4,50 g gemäß Beispiel 7 hergestelltes 1-(ß-Naphthylme-thyl)-piperazin und 2,5 g 2-Chlor-5-hydroxypyrimidin in JO ml Dimethylformamid wird mit 2,0 g Natriumbicarbonat versetztj
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und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck stark eingedampft. Das Konzentrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt und das unlösliche Produkt mit Wasser und Hexan gewaschen. Es wird das 1-(ß-Naphthylmethyl)-4~(5-hydroxy"2-pyrimidinyl)-piperazin erhalten.
Beispiel 9
Eine Suspension von 2,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise mit einer Lösung von 5*5 g 6-Methyl-2-naphthoesäure in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit lOprozentiger Natronlauge behandelt. Sodann wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand getrocknet. Es wird das 6-Hethyl-2-naphthalinmethanol erhalten.
Eine Lösung von 20,3 g 6-Methyl-2-naphthalinmethanol in 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 30 ml Thionylchlorid versetzt, 1 Stunde gerührt und sodann eingedampft. Es wird das 2-Chlormethyl-6-methylnaphthalin erhalten.
Ein Gemisch von 11,0 g 2-Chlormethyl-6-methy!naphthalin, 7,0 g Natriumcarbonat und 10,0 g 2-Pyridylpiperazin in 75 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Die entstandene Fällung wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 1-(6-Methyl-ß-naphthylmethyl)-4--(2-pyridyl)-piperazin erhalten.
L '
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Beispiel 10
Beispiel 9 wird wiederholt, anstelle von 6-Methyl-2-naphthoesäure werden jedoch 5-Methoxy-2-naphthoesäure bzw. 7-Chlor-2-naphthoesäure verwendet. Es wird das 1-(5-Methoxy-ß-naphthylmethyl)-4~(2-pyridyl)-piperazin und das 1-(7-Chlor-ß-naphthylmethyl)-4~(2-pyridyl)-piperazin erhalten.
Beispiel 11
Eine Lösung von 3,4 g i-C^-Methoxy-ß-naphthylmethyl)-^--(2-pyridyl)-piperazin in 100 ml 48prozentiger Brornvmsserstoffsäure wird 3 Stunden unter Bückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, eingedampft und mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht« Das Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Es wird das 1-(5-Hydroxy-ß-naphthylmethyl)-zi--(2-pyridyl)-piperazin erhalten.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche Naphthylmethyl-4—piperazine der allgemeinen Formel X
    N N—R
    in der E eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenyl-, C-Pyridyl- oder C-Pyrimidinylgruppe und E^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein ß-Chlormethylnaphthalin der allgemeinen Formel II
    (II)
    in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III
    N— / : (in)
    umsetzt oder zunächst das ß-Chlormethylnaphthalin der allgemeinen Formel II mit dem unsubstituierten Piperazin kondensiert und anschließend mit einem reaktionsfähigen Derivat des Bestes h zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene
    509833/1046 :
    Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Dimethylformamid und in Gegenwart von Natriumcarbonat als Chlorwasserstoffakzeptor durchführt.
  4. 4.Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    509 8 33/1046
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