DE2905215A1 - 1,1-disubstituierte octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu -chinolizine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
1,1-disubstituierte octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu -chinolizine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DipUChera. DR. PETER WAGER
Patentanwalt
8 MONCHHN 5, MuMtfatr. β/Π
Telefon 223732
ISO
5215
flichter Gedeon Vegyeszeti Gyar H.T., Budapest
1 .,1-DISUBSTITUIERTE 0CTAHYDR0IND0L0[2,3-a]CHIN0LIZINE
UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 1,1-disubstituierten Octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen
der allgemeinen Formel I
23552-67
/Fne
(I)
1/OSOg
J905215
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
A eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder
nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte, im
aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigtex Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen
oder die Acylgruppe einer aliphatischen oder aromatischen
Carbonsäure und B eine Wasserstoffatom oder A und B zusammen
eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder
nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylidengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte,
im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen und von den optischen Antipoden dieser Verbindungen
.
Die oben definierten neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß
derart hergestellt, daß man 1-(3-Aminopropyl)- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel
II
(II)
H2N-CH2-CH2-CH
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV
R'-CO-X (III)
(R»-CO)-O (IV)
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worin R' eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-
oder Aralkylgruppe mit einer derjenigen des gewünschten
Endprodukts unter Hinzunahme der CO-Gruppe entsprechenden Kohlenstoffatomzahl und X Wasserstoff, Halogen oder eine
Hydroxylgruppe bedeuten, umsetzt, gewünschtenfalls das erhaltene Acylamino- oder Aldiminoderivat zum entsprechenden
Alkyl- bzw. Aralkylaminoderivat der allgemeinen Formel I reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt und/oder das in razemischer
Form erhaltene Produkt in die optischen Antipoden zerlegt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen vorteilhafte blutgefäßerweiternde Wirkungen,
In der allgemeinen Formel I kann R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6, besonders mit
Il
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sekjßutyl-, tert .-Butyl-,
Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- usw.-Gruppe bedeuten.
Das Symbol A kann als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ebenfalls die als mögliche Bedeutungen
von R erwähnten Gruppen vertreten, sofern eine Verzweigung nicht in 1-Stellung vorliegt. Als Aralkylgruppe
kann A 7 bis 16 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 aromatische
Ringe, besonders aber einen aromatischen Ring enthalten, wobei der Alkyl-Teil dieser Gruppe eine 1 bis 6, besonders
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende, gerade oder nicht in
iVeriweijfe
1-Stellung^Kohlenwasserstoffkette sein kann. Als Beispiele solcher Aralkylgruppen können die Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutylgruppen, ferner auch
die Phenylamyl-, Phenylhexyl-, Naphthylmethyl-, Napththyläthyl-, Naphthylpropyl-, Napththylbutyl-, usw.-Gruppen er-
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wähnt werden. Oie Alkylgruppen im Rest A können u.a. mit den unten für aliphatische Acylgruppen, die Aralkylgruppen im Rest A können u.a. mit den unten für aromatische
Acylgruppen angegebenen Substituenten versehen sein.
Als aliphatische Acylgruppe kann A den Acylrest von gesättigten einbasischen aliphatischen Carbonsäuren,
z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren usw., vertreten. Diese Acylgruppen können im
vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl-^
bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenyl-Teil
eine oder mehrere Substituenten tragen; als solche Substituenten können z.B. Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Bromoder Oodatome, welche im Fell von mehreren solchen Substituenten an demselben oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen gebunden sein können (wie z.B. in den Acylresten der
Monochloresssigsaure, α,β-Dibrompropionsäure, Trifluoressigsäure, 'f-Chlorbuttersaure usw.), ferner Oxogruppen,
Aminogruppen sowie Aryl-, wie Phenyl-, Diphenyl-, Naphthylusw.-Gruppen, erwähnt werden.
Als aromatische Acylgruppe kann A Acylreste von im Kohlenwasserstoff-Teil 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthaltenden aromatischen Carbonsäuren, z.B. von Benzoesäure,
Diphenylcarbonsäuren oder Naphthoesäuren, bedeuten. Diese aromatischen Acylreste können im aromatischen Kern einen
oder mehrere Substituenten, z.B. Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen mit Ibis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-,
Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Sulfo-, Thio- oder
Oxogruppen, Halogenatome usw., tragen.
Die gegebenenfalls von A und B zusammen gebildete
Alkylidengruppe kann eine 2 bis 8, vorteilhaft 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gerade oder in den oben angegebenen Grenzen verzweigte Alkyliden-, z.B. Athyliden-,
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Propyliden-, Butyliden-, Pentyliden-, Hexyliden-, Heptyliden- oder Octylidengruppe sein· Als Aralkylidengruppe können A und B zusammen eine 7 bis 18, vorteilhaft 7 bis 14
Kohlenstoffatome enthaltende Aralkyliden-, z.B. Benzyliden-, Phenyläthyliden-, Phenylpropyliden-, Phenylbutyliden-, Phenylpentyliden-, Phenylhexyliden- usw.-Gruppe, bedeuten.
Die Alkylidengruppen können mit den oben für aliphatische
Acylgruppen, die Aralkylidengruppen mit den oben für aromatische Acylgruppen angegebenen Substituenten versehen sein.
Die der obigen Definition entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue, in der Literatur
bisher nicht beschriebenen Produkte. Am nächsten verwandte Analoga, in der 1-Stellung eine Stickstoff enthaltende
Seitenkette tragende Verbindungen, wurden in der USA-Patentschrift Nr. 3 536 725 beschrieben, wobei aber diese in der
zitierten Patentschrift beschriebenen 1-Desalkyl-i-cyanoäthyl-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizine sich chemisch in
mehrfacher Hinsicht von den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen unterscheiden· Erstens ist zu erwähnen, daß die
erwähnten bekannten Verbindungen in der 1-Stellung eine Cyanoäthylgruppe, während die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eine Alkylamino-, Aralkylamine-, Alkylidenamino-,
Aralkylidenamino-^r oder Acylamino-propyl-Seitenkette in
dieser Stellung enthalten« Ferner enthalten die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in der 1-Stellung auch
noch einen Alkyl-Substituenten, während in der zitierten
USA-Petentschrift 1-Deealkyl-Verbindungen beschrieben wurden; dazu kommt noch, daß die in der USA-Patentschrift beschriebenen Verbindungen Hexahydroindolo-, während die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen Octahydroindolop2,3-a3-chinolizinderivate sind. Der wesentlichste, offenbar aus
den erwähnten chemischen Unterschieden .
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erklärliche Unterschied ist aber, daß, während die in der USA-Patentschrift 3 536 725 beschriebenen
Verbindungen überhaupt keine therapeutische Wirkungen haben, sich die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen durch wertvolle vasodilatatorische (gefäßerweiternde) Eigenschaften
auszeichnen.
Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens,
die l-(3-Aminopropyl)-octahydrodinoloL2,3-a]chinolizine der
allgemeinen Formel II können auf die in der britischen Patentschrift 1 518 696 beschriebene Weise hergestellt werden.
Die in den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV durch R1 vertretenen Alkyl-, Aralkyl-, bzw.
Arylgruppen können solche, gegebenenfalls substituierte
Kohlenwasserstoffgruppen sein, welche zusammen mit der
Carbonylgruppe dieser Verbindungen unmittelbar bzw. nach Reduktion die in dem Endprodukt der allgemeinen Formel
I gewünschten Acyl-,*, bzw. Alkyl-, Aralkyl-, Alkyliden- oder
Aralkylidengruppen A bzw. AB bilden können. X kann in diesen Verbindungen als Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatom sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche an der Stelle von X ein Wasserstoffatom enthalten,
werden in etwa äquimolekularen Mengen oder in geringem Überschuß (etwa 1,1 bis 1,8 Mol) zur Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt· Diese
Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden* Als
solche Lösungsmittel kommen z»B. protische Lösungsmittel,
wie Alkohole, z,B. Methanol, Äthanol, usw., aber auch aprotische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol usw., in Betracht.
Wenn man in aprotischen Lösungsmitteln arbeitet, dann kann man das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope
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Destillation laufend aus dem Reaktionsgemisch entfernen;
es ist aber auch bei der Anwendung von aprotischen Lösungsmitteln
zweckmäßig, die Reaktion bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen.
Mit an der Stelle von X Halogen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III sowie mit Verbindungen
der allgemeinen Formel IV ist die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines
Säurebindemittels auszuführen, um den Ablauf der Reaktion zu beschleunigen bzw. zu vervollständigen. Als Säurebindemittel
können organische Basen, z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, usw., oder anorganische Basen,
z.B. Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder auch Erdalkalioxyde, wie Magnesiumoxyd, eingesetzt
werden« Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel
oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei in letzteren Fall ein Überschuß der Verbindung der allgemeinen
Formel IV oder des Säurebindemittels (z.B. bei der Anwendung von Pyridin) als Reaktionsmedium dienen kann.
Im Fall von an der Stelle von X eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III ist
es im Interesse der Beschleunigung bzw. Vervollständigung der Reaktion vorteilhaft, die Umsetzung mit den Verbindungen
der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Kondensat! onsmitteln,
z.B. von Dicyclohexyl-carbodiimid, auszuführen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Acylaminoderivate der allgemeinen Formel I können durch Reduktion in die entsprechenden Alkylamino- bzw.
Aralkylaminoderivate übergeführt werden. Man kann diese Reduktion zweckmäßig mit geeigneten chemischen Reduktionsmitteln,
vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden, durch-
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führen. Als komplexe Metallhydride können z.B. Lithiumaluminiumhydrid
oder komplexe Borhydride, vorteilhaft Natriumborhydrid in Gegenwart eines Metallsalzes, z.B.
von Kobaltchlorid, verwendet werden. Die Reduktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösuhgsmittel kommen
z.B. Äther, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, oder
It
Alkohole, wie Methanol, Äthanol usw., in Betracht.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Aldiminoderivate der allgemeinen Formel I (A+B = Alkyliden- oder Aralkylidengruppe) können durch
Reduktion ebenfalls in die entsprechenden Alkyl- bzw. Aralkylaminoderivate der allgemeinen Formel I übergeführt
werden. Diese Reduktion kann entweder ebenfalls auf die oben beschriebene Weise mit chemischen Reduktionsmitteln,
z.B. mit komplexen Metallhydriden, oder auch mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden. Im
letzteren Fall können die bei den katalytischen Hydrierungen üblichen Metalle, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen,
Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram usw., sowie Oxyde oder Sulfide davon als Katalysatoren verwendet
werden. Man kann auch auf die Oberfläche von Trägern aufgebrachte Katalysatoren verwenden; als solche Träger
kommen z.B. Kohle, besonders Aktivkohle, ferner Siliciumdioxyd, Aluräniumoxyd, Erdalkalisulfate oder Erdalkalicarbonate
in Betracht.
Besonders vorteilhaft können zu dieser katalytischen Hydrierung Palladium, zweckmäßig Palladium-Aktivkohle
oder auch Raney-Nickel als Katalysatoren eingesetzt werden; im allgemeinen kann aber der in gegebenen Fällen anzuwendende
Katalysator unter Berücksichtigung der Eigenschaften der zu reduzierenden Verbindung und der Reaktionsbedingungen ge-
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wählt werden.
Die katalytische Hydrierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt
werden; als Lösungsmittel kommen z.B. Alkohole, Athylacetat,
Eisessig oder Gemische davon in Betracht. Am besteh haben sich für diesen Zweck aliphatische Alkohole, wie Methanol
und Äthanol, bewährt. Wird Platinoxyd als Katalysator verwendet, so arbeitet man in neutralem oder noch besser in
saurem Medium, während bei der Anwendung von Raney-Nickel als Katalysator zweckmäßig in neutralem oder alkalischem
Medium gearbeitet wird. Die Temperatur, der Druck und die Reaktionszeit der katalytischen Hydrierung können in Abhängigkeit von den zu reduzierenden Verbindungen zwischen
weiten Grenzen variiert werden, in den meisten Fällen kann man aber die Hydrierung mit gutem Erfolg bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck durchführen.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Behandlung mit geeigneten Säuren in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren
kommen für diesen Zweck anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoff, oder
Phosphorsäure, sowie ferner organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure,
Benzoesäure oder auch Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht.
Die Salzbildung kann zweckmäßig in einem unter den Reafctionsbedingungen inerten Lösungsmittel, besonders
in einem aliphatischen Alkohol, z.8. in Methanol, erfolgen; die Base der allgemeinen Formel I wird in diesem Lösungsmittel gelöst und dann so lange mit der wäßrigen oder
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alkoholischen Lösung der entsprechenden Saure versetzt,
bis der pH-Wert der Mischung etwa 6 erreicht. Das auf diese
Weise gebildete Salz kann dann durch Zugabe eines ge-
ti
eigneten organischen Lösungsmittels, z.B. von Äther, aus
dem Reaktionsgemisch gefallt werden«
Die hergestellten Produkte können gewünschtenfalls,
z«B# durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute
und in gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung
mit den berechneten Werten. Die Banden der charakteristischen Gruppen in den IR-Spektren, die Werte
der Signale der magnetischen Kernresonanz und die Daten der Massenspektra beweisen eindeutig das Vorliegen der
der allgemeinen Formel I entsprechenden chemischen Zusammensetzungen
und Strukturen»
Unter den erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vor allem die
nachstehenden Octahydroindolochinolizine van besonderem Interesse:
1a-Athyl-1-(3-acetylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,i2,12bß-
1a-Athyl-1-(3-acetylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,i2,12bß-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,
1a-Äthyl-1-(3-äthylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,i2,i2bß-
-octahydroindolo[2,3-a] chinolizin,
1a-Xthyl-1-(3-butylidenamino-propyl)-1,2,3,4,5,6,7,12,12bß-
-octahydroindoIo[2,3-a]chinolizin,
1a-Äthyl-1-(3-butyroylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,
1a-Äthyl-1-(3-butylamino-propyl)-1,2,3,4J6,7,12/i2bß-octa-
hydroindolo[2,3-a]chinolizin,
1<x-Athyl-1-(3-benzoylamino-propyl)-1 ,2,3,4,6,7,12,12bß-
1<x-Athyl-1-(3-benzoylamino-propyl)-1 ,2,3,4,6,7,12,12bß-
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ofejS-a]chinolizine
1a-Athyl-1-(3-benzylamino-proypl)4 ,2,3,4*6,7,12,12bß-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,
1a-Athyl-1-[3-(3',4',5'-trimethoxy-benzoylamino)-propyl]-
-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,
1a-Athyl-1-[3-(3',4*,5f-trimethoxy-benzylamino)-propyl]-
-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
Die pharmakologischen Untersuchungen ergaben, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I über
eine bedeutsame blutgefäßerweiternde Wirkung verfugen. Diese Wirkung zeigt sich vor allem in einer starken Steigerung der Durchblutung von Gehirn und Gliedmaßen.
Die Untersuchungen wurden an mit Chloraloseurethan narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der
Gliedmaßen wurde an der Arteria femoralis gemessen, für die Durchblutung des Gehirns wurden Daten durch Messung der
Blutströmung in der Arteria carotis interne und der Arteria vertebralis erhalten. Der Aderwiderstand im Kreislauf^
wurde aus den entsprechenden Werten von Blutdruck und Blutströmung berechnet.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden in Dosen von 1 mg/kg intravenös verabreicht. Die Veränderungen
wurden prozentual ausgewertet. Die als Durchschnitt an sechs Tieren erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt; zum Vergleich sind auch die mit dem
in der Therapie sich sehr gut bewährt habenden Apovincaminsäureäthyleeter in gleicher Weise erhaltenen Daten
angegeben. Die in den einzelnen Spalten der Tabelle angegebenen Werte entsprechen den folgenden Daten:
1. Durchblutung der Gliedmaßen
2. Kreislaufwiderstand in den Gliedmaßen
3. Durchblutung dee Gehirns
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4. Kreislaufwiderstand im Gehirn
5. Blutdruck
6. Herzfrequenz.
Die untersuchten Substanzen waren die folgenden: (A): Apovincaminsäureäthylester (bekannt)
(B) : 1a-Äthyl-1-(3-acetylamino-propyl>1,2,3,4,6,7,12,12bß-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (Beispiel 1)
(C) : 1a-Äthyl-1-(3-äthylamino-propyl)-1,2 ,3,4,6 ,7,12 ,12bß-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (Beispiel 2)
| Substanz | 1 . | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. |
| (A) (B) (O |
+58 +101 ,6 +148 |
-35 -70,8 -72,4 |
+16 +47,3 + 5,6 |
-20 -57,1 -22,2 |
-28 -12,9 -19,4 |
+14 +34 - 8,4 |
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I die Durchblutung der
Gliedmaßen erheblich steigern und in dieser Hinsicht eine zwei- bis zweieinhalbmal so große Wirkung ausüben wie der
als Referenzsubstanz genommene Apovincaminsäureäthylester.
Auch die die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung der neuen Verbindungen ist sehr erheblich; sie ist bei
der Verbindung (B) etwa dreimal so hoch wie die der Referenzsubstanz .
Die bei Anwendung in der Humanmedizin anzuwendenden Dosen der neuen Verbindungen können bei intravenöser
oder oraler Verabreichung von einigen Zehntel mg bis zu 1-2 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die Dosierung hängt
jedoch immer vom Zustand des Kranken ab und wird vom Arzt auf Grund seiner fachlichen Erfahrung festgelegt.
Daher bedeuten die eben angegebenen Richtwerte für die Dosierung keineswegs eine Beschränkung der Erfindung.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
können als Wirkstoffe mit in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten
nichttoxischen, inerten flüssigen oder festen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert
werden· Als Trägerstoffe kommen z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Petein, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Olivenöl,
usw., ferner Gummi-arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline
usw. in Frage. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Formulierungen, z.B. zu festen (runde oder eckige Tabletten,
Dragees, harte oder weiche Gelatinekapseln, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssigen (Lösungen in Wasser
oder öl, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Injektionslösungen in Wasser oder öl usw.) Präparaten formuliert. In den
festen Formulierungseinheiten kann die Menge des festen Trägerstoffes innerhalb weiter Bereic he variiert werden,
so z.B. zwischen etwa 25 mg und 1 g liegen. Die Arzneimittelpräparate können ferner gegebenenfalls die üblichen
pharmazeutischen Hilfsstoffe, z.B. Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum
Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacksund Duftstoffe usw. enthalten. In den Arzneimittelpräparaten können ferner gewünschtenfalls noch andere, bekannte
Wirkstoffe enthalten sein. Die Präparate werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten formuliert, die der jeweiligen Verabreichungsart entsprechen.
Die oben beschriebenen Arzneimittelpräparate werden in an sich bekannter Weise^- unter Anwendung von
üblichen Methoden, wie Sieben, Mischen, Granulieren, Tablettieren, Auflösen usw., hergestellt. Die Präparate
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- y-
können gewünschtenfalls den in der Arzneimittelindustrie
üblichen Behandlungen (z.B. Sterilisieren) unterzogen werden.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen naher erläutert, sie ist aber in keiner Weise auf
den Inhalt dieser Beispiele beschränkt·
"Ia-At hy 1-1-(3-ac et ylamino-p ropy 1)-1 ,2,3,4,6,7,i2,i2bß-
-octahydroindoloL2,3-a]chinolizin
4,2 g (13,5 mMol) 1a-Äthyl-1-(3-amino-propyl)-
-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden
in 70 ml abs. Pyridin gelöst j der Lösung werden 15 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und das Gemisch wird über
Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden das Lösungsmittel und der Überschuß von Eesigsäureanhydrid im
Vakuum abdestilliert und das als Rückstand erhaltene 01 mit 5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verrieben und
einige Stunden lang stehengelassen. Während dieses Stehens verfestigt sich das Produkt; es wird abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Il
Es werden auf diese Weise 2,5 g 1oc-Athyl-1- (3-acetylamino-
-propyl)-1,2,3,4,6,7i12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
erhalten; F. 126-128 0C.
Analyse für C22H31N3° ^o1·66**·5 353,49):
berechnet: C 74,74 % H 8,84 % N 11.88 %;
gefunden: C 74,59 % H 8,63 % N 11, 52 %.
IR (in KBr): Ü = 3230 cm"1 (indol-NH)
** max s,
2870-2730 cm (Bohlman-Banden) 1660-1620 1 ( )
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1<x-Ä'thyl-1-(3-äthylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-
-octahydroindolo[2,3-a]chinoli2iniuiti-hydrochlorid
1,8 g (5,1 mMol) 1a-Athyl-1-(3-acetylaminopropyl)-
-1,2,3,4,6,7,12,i2bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin wer-
■ι
den in 200 ml. abs. Äther suspendiert und die Suspension
mit 1,5 g (39,6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann
4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit 100 ml gesättigter Lösung von
Seignette-Salz (Kaliumnatriumtartrat) versetzt und einige Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird dann abgetrennt,
(I ti
mit 50 ml Äther ausgeschüttelt, die Atherphasen werden
vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und abfiltriert, und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel verdampft. Das als Rückstand erhaltene, während
des Stehens sich verfestigende öl wird in wenig Methanol gelöst und die Lösung durch _d^e Zugabe von mit Salzsäure-
Il
gas gesättigtem Methanol schwach angesäuert und mit Äther
verdünnt. Das dadurch gefällte Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet* Es werden auf diese Weise
1,65 g 1<x-Äthyl-1-(3-äthylaminopropyl)-1 ,2,3,4,6,7,12,12ß- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizinium-dihydrochlorid
(78,9 % d. Th.) erhalten; F. 227-2290C (unter Aufschäumen) ·
Analyse für C22H33N3^HCl (Mol.Gew.: 412,43):
berechnet: C 64,06 % H 8,55 % N 10,18 %t
gefunden: C 63,87 % H 8,39 % N 9,91 %.
max _λ
2900-2700 cm (Bohlmann-Banden)
909841/0508
ISQ5215
Herstellung von Tabletten
Zur Herstellung von 1OOO Tabletten werden die folgenden Bestandteile eingesetzt:
ia-Athyl-1-(3-acetylamino-propyl)-
ia-Athyl-1-(3-acetylamino-propyl)-
indolo[2,3-a]chinolizin (Wirkstoff) 5 g Gelatine 3 g
Magnesiumstearat 2 g
Talk 5g
Kartoffelstärke 40 g
Milchzucker 95 g
Der Wirkstoff wird mit 3/4 Teil der Kartoffelstärke
und mit dem Milchzucker vermischt und die Mischung mit der wäßrigen Lösung der Gelatine zu einer Masse zusammengeknetet.
Die Masse wird granuliert und getrocknet. Das erhaltene trockene Granulat wird mit dem Talk, mit dem
Rest der Kartoffelstärke und mit dem Magnesiumstearat vermischt
und zu 1000 Tabletten von je 150 mg Einzelgewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt verpreßt. Gewünschtenfalls kann
man die Tabletten zur Erleichterung der Dosierung mit Teilkerben versehen.
Ia-Athy 1-1-(3-benzylaminopropy 1)-1 ,2 .3,4,6,7,12,12bß-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
1,00 g (3,21 mMol) 1a-Athyl-1-(aminopropyl)-
-1,2,3,4,6,7,12,I2bß-octahydroindoIo[2,3-a]chinolizin werden
in 20 ml abs« Methanol gelöst« Der Lösung werden 0,50 g (0,48 ml, 4,71 mMol) Benzaldehyd zugesetzt, und das
Reaktionsgemisch wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt« Danach werden der Lösung erneut 30 ml Methanol zugesetzt
909841/0508
1905215
und das Reaktionsgemisch auf 0 C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch unter ständigem Rühren in kleinen Anteilen mit 1,50 g (3,96 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Rühren wird noch 1 Stunde lang bei O C fortgesetzt, und danach wird die Lösung mit 5 η wäßriger
Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von 10 ml eingedampft. Der Rückstand wird
in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zusatz von 40 %"*wäßriger Natronlauge bis zum pH = 10 basisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 50, 30 und 20 ml
Dichlormethan ausgeschüttelt und die vereinigte organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft. Das erhaltene Ol wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,80 g des angegebenen Produktes als weiße Kristalle. Ausbeute: 62,0 %, F. 109 0C
bis 110 0C.
Analyse für C 27H35N3 (Mol.Gew.: 401,57):
berechnet: C 80,75 % H 8,78 % N 10,18 %;
gefunden: C 80,65 % H 8,74 % N 10,64 %.
NMR-Spektrum (CDCl3) :
delta- 0,63 (t, 3H, CH3-)
delta= 3,42 (s, 1H, Anneil,-H) delta= 3,92 (s, 2H, Benzyl-CHg-)
delta= 6,83-7,62 (m, 9H, arom. H)
delta=10,60 (s, 1H, Indol-NH)
909841/0508
Es werden neue, vasodilatatorisch wirkende 1,1-disubstituierte 0ctahydroindolo[2,3-aJchinolizine der
allgemeinen Formel I
(I)
N-CH2-CH2-CH2 ,
R
worin R eine C._g Alkylgruppe, A eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder nicht in 1-Stellung verzweigte Cx. __
Alkyl- oder C__/]_ Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe und
B Wasserstoff oder A und B zusammen eine gegebenenfalls
substituierte, geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte C_ ft Alkyliden- oder C-^8 Aralkylidengruppe bedeuten, durch die Umsetzung von 1-Alkyl-1-(3-aminopropyl)-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel
II
(II)
worin R die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R'-CO-X oder (R'-CO) , worin R' eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe,
X Wasserstoff, Halogen oder Hydroxyl bedeuten, und gewünschtenfalls Reduktion der erhaltenen Acylamino- bzw. Aldimino-
derivate hergestellt.
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Claims (18)
1. Octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der
allgemeinen Formel I
(D
Β"
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A
eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder
nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte, im
aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen oder
die Acylgruppe einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und B ein Wasserstoffatom oder A und B zusammen
eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylidengruppe mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte,
im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen
bedeuten, die optischen Antipoden davon und die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze dieser
Verbindungen.
2. 1 oc-Athy 1-1 - (3-acetylamino-propy 1)-1 ,2,3,4,6,
7,i2,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
3. 1a-Athyl-1-(3-äthylamino-propyl)1,2,3,4,6,
7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a3chinolizin und das Dihydrochlorid davon.
909841/0508
«* w «η
•ι
4. 1<x-Athyl-1-(3~butylidenamino-propyl)-1,2,3,4,
6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a] chinolizin.
5. 1a-Athyl-1-(3-butylamino-propyl)-1,2,3,4,6,
7,12, I2bß-octahydroindolo[2,3-a] chinolizin.
6. 1a-Athyl-1-(3-butyroylamino-propyl)-1,2,3,4-
6»7,i2,12bß-octahydro[2,3-a]chinolizin.
7. 1a-Athyl-1-(3-benzoylamino-propyl)-1,2,3,4,
6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
■ι
8. 1a-Athyl-1-(3-benzylamino-propyl)-il,2,3,4i
6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
9. 1<x-Athyl-1-[3-(3' ,4' ,5' -trimethoxy-benzylamino)·
-propy L] -1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindoIo [2,3-a] chinolizin.
10. 1a-Athyl-1-[3-(3',4',5'-trimethoxy-benzoylamino)-propyl]-1,2,3,4,6,7,i2,i2bß-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin.
11. Vasodilatatorisch wirkendes Arzneimittelpräparat,
dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff mindestens ein 0ctahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivat der allgemeinen Formel I
(D
worin R, A und B die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen
enthält.
12. Verfahren zur Herstellung von Octahydroindo-
909841/0508
Io[2 ,3-a]chinolizinderivaten der allgemeinen Formel I
(I) A
,N-CH2-CH2-CH2
B ·*
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
A eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder
nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte im
aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen
oder die Acylgruppe einer aliphatischen oder aromatischen
Carbonsäure und B ein Wasserstoffatom oder A und B zusammen eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder
nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylidengruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte,
im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie von optischen Antipoden davon und von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen
dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 -(3-Aminopropyl)-octahydroindolo[2,3-aJ-chinolizine
der allgemeinen Formel II
(II)
9098Α1/050Θ
1905215
worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV
R'-CO-X (III)
(R'-CO)2O (IV)
worin R' eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-
oder Aralkylgruppe mit einer derjenigen des gewünschten Endprodukts unter Hinzunahme der CO-Gruppe entsprechenden
Kohlenstoffatomzahl und X Wasserstoff, Halogen oder eine
Hydroxylgruppe bedeuten, umsetzt, gewünschtenfalls das erhaltene Acylamino- oder Aldiminoderivat zum entsprechenden
Alkyl- bzw. Aralkylaminoderivat der allgemeinen Formel I reduziert und gewünschtenfalls das in razemis eher Form erhaltene
Produkt in die optischen Antipoden zerlegt und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein
pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung der Verbindungen
der allgemeinen Formel II mit an der Stelle von X ein Halogenatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen
Formel III oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung der Verbindungen
der allgemeinen Formel II mit an der Stelle von X eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen
Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e -.
kennzeichnet , daß man zur Reduktion der an der Stelle von A eine Acylgruppe enthaltenden Verbindungen der
909841/0608
1905215
allgemeinen Formel I chemische Reduktionsmittel verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man komplexe Metallhydride
als chemische Reduktionsmittel einsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet ,daß man zur Reduktion von anstelle
von A und B zusammen eine Alkyliden- oder Aralkylidengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ein
chemisches Reduktionsmittel oder katalytisch aktivierten Wasserstoff verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion mit katalytisch
aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart v*n eine/.£
Palladium-Katalysatorjoder von Raney-Nickel durchführt.
909841/0508
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