DE2500919A1 - N- eckige klammer auf 1'-allylpyrrolidinyl-(2')-methyl eckige klammer zu -2- methoxy-4,5-azimidobenzamid, seine pharmazeutisch vertraeglichen additionssalze mit saeuren und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

N- eckige klammer auf 1'-allylpyrrolidinyl-(2')-methyl eckige klammer zu -2- methoxy-4,5-azimidobenzamid, seine pharmazeutisch vertraeglichen additionssalze mit saeuren und verfahren zu seiner herstellung

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DE2500919A1 DE19752500919 DE2500919A DE2500919A1 DE 2500919 A1 DE2500919 A1 DE 2500919A1 DE 19752500919 DE19752500919 DE 19752500919 DE 2500919 A DE2500919 A DE 2500919A DE 2500919 A1 DE2500919 A1 DE 2500919A1
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Description

ρ 7453/74 M/es
Societe d'Etudes Seientifiques et Industrielles de 1rIle-de—France, 46, bd. de Latour-Maubourg, F-75 340 Paris CEDEX 07
'-Allylpyrroiidinyl-(2·)-raethylJ7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid, seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft »-/"I'-AlJiylpyrrolidinyl-iS·^)-Hrethyi_7-2:-nieth.Qxy—4if5—aziuridobeiizaiBiid^ seine pharmazeutisch verträglienen Adiditionssalze mit Säuren und Verfahren zu seimer Herstellung.. Di© Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittelr die dsie genannte Verbindung zusammen mit Eiblie&eii phax-miai^eiaDtlsetoeH: Hilf ss toff en enthalten»
U U yJ I
^i, j— Azimidobenzamide, derea AminkaHtponente aus ΚΓ,Ν—Bläthyl — äthylendiarain bzw« aus i—Ätfiyl—2—aminomethylpyrroltdia Se bildet istr, sind aas der FR-PS i 572 l6ä, Beispiele L uad 2 bekannt» Ks wurde nun gefunden,, daß die Verbindung der Erfindung gegenüber den vorgenannten Verbindungen sowie der unter den internationalen Freinamen "Metaclopram:idK bekannten, im Handel erlaäitiicfien Verbindung iiiusieiitiicn ihrer phariuakologischen Eigenschaften überlegen ist.....
Die Struktur der Verbindung der Erfindung kann durch die folgenden tautomeren Farmen wiedergegeben Werdens
B 0 9 S 7 9 / Q B 1 7
co
CH2
CH2CH=CH2
CO NH CH2 OCHo
CH2CH=CH2
N I HN
CO — NH- CH2-V J
j l N
0CH3 CH2CH=ZW2
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Sie kann erlindungsgemäü erhalten werden, indem man einen niederen Alkyiester der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-amino-5-benzoesäureester hydriert, den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-diaminoüenzoesäureester diazotiert und den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäureester mit l-Allyl-2-aminoiuethylpyrrolidin amidiert, oder daß man einen niederen Alkyiester der 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-nitrobenzoesäureester hydriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-aniinobenzoesäureester diazotiert und deacyliert und den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäureeste'r mit l-Allyl-2-aiiiinomethylpyrrolidin amidiert.
In der ersten Stufe des vorstehend genannten Verfahrens wird vorzugsweise der Methylester der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure eingesetzt. Es können jedoch auch andere niedere Alkyiester, z.B. Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylester verwendet werden.
Die Hydrierung der Nitrogruppe gemäß dem obigen Verfahren kann entweder mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Platin, Palladium oder Raney-Nickel, oder durch nascierenden Wasserstoff mit Metallen in Gegenwart von starken Säuren, z.B. Fe/HCl, Sn/HCl oder Zn/HCl, sowie
*-nitro- 60982970812
mit anderen geeigneten Hydrierungsmitteln, durchgeführt werden.
i>ie so erhaltene 4,5— Diaminoverbindung kann dann mit einem geeigneten Diazotierungsmittel, z.B. NaN02/HCi ader Isaamylnitrit, diazotiert werden, wobei mau die entsprechende k,5—Azimidoverbindung erhält.
Die Azimidoverbindung kann mit i-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin amidiert werden. Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei als Lösungsmittel solche Systeme verwendet werden können, die gegenüber der Amidierungsreaktion inert sind, z.B. Alkohole, Po>lyoler Benzol„ Toluoi^ Dioxaat Chloroform, oiathylenglykoldimethyläther oder dergleichen. Es ist vorteilhaft, bei der Amidierung das ßeaktionsgemisch zu erwärmen, z.B. bis zum Siedepunkt der genannten Lösungsmittel« Es ist auch möglich, das als Eeaktionspartner eingesetzte Amiη im Überschuß als Lösungsmittel zu verwenden.
Gemäß der oben bezeichnetea VerfahrensVariante kann auch von einem nieöeren Allylester der 2-MetIiQxy-4—acylaaiinobeazoesäure atisgegaageit werden. Bie 4-Aeinogriippe kann dabei vorzugsweise duercö eine Acetyl gruppe substituiert sein. Anstelle der Acetylgruppe können jedoch auch
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25ÖÖ919
re, leicht abspult bare Gruppen wie For.ij 1—, Propionyl-, Butyryl-, Aikoxyearbütiy ι-, Phthaioyl— oder Benzoylgruppen sowie andere leicht aiispaltbiire Reste verwendet werden.
i>ie vorstehend genannte iteaktiou kann auch so geführt werden, daii die Acy !gruppe vor der Hydrierung der Nitro— gruppe abgespalten fcird. Die so nach der Hydrierung erhaltene hr5—Dlaininoverbindung kann dann wie beschrieben weiter umgesetzt werden. Uenn die Acylgruppe nicht eine Phthaloylgruppe ist, kann sie auch nach der Atnidierung abgespalten werden.
liie vorstehend genannte Verfahrensvariante wird im fol—' genden anhand eines Iteaktionsschemas illustriert.
6098?9/0812
COOCH
OCH-
NO H
COOOL
OCH,
COOCH-
OCH.
(Ni Haney)
+
NH9
COOCH,
OCH,
NH,
COOCH.
OCH^
NH/ Na
HCl
COOCH,
N NH
609829/0812
- ti -
60982 9/0812
COOCH,
OCH-
N-H
, CO — NH —
N-
CH2-CH=CH2
N-H
CH2-CH-CH2
Au.s Le lie des vorgenannten Syntheseweges kaiin man aucti entsprechend einer weiteren Verfahrensvariante 2-Methoxy-^-aminobetizoesäure nitrieren, die gebildete 2-Methoxy—'i-amino-5-rii Lrobenzoesäure hydrieren, die gebildete 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäure diazo tieren und die so erhaltene 2-Methoxyh,5-azimidobenzoesäure entweder mit einem reaktiven Derivat des 1-Aliyl-2-aminomethy!pyrrolidine oder in Form eines ihrer reaktiven Derivate mit 1-Allyl-2-aininomethylpyrrolidin umsetzen.
Der gleiche Syntheseweg kann auch für eine 2-Methoxy-4—acyl— aiuinobenzoesäure angewendet werden, wobei die Acyigruppe wie oben definiert ist. Gemäß dieser Verfahrensvariante kann z.B. von 2-Methoxy-4-acetylaminobenzoesäure ausgegangen werden, die analog zu dem aus der PIt-PS 1 572 I6ö, Beispiel 1, bekannten Verfahren nitriert werden kann. Die so erhaltene 2-Methoxy-4-acetylaiiiino-5-n.itrobenzoesäure kann in der oben erläuterten Weise hydriert und diazotiert werden. Anschließend kann man die gebildete N-Acetyl-2-methoxy-4,5~azimidobenzoesäure in die Verbindung der Erfindung überführen, wobei man entweder die genannte Säure mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidins oder das genannte Amin mit einem reaktiven Derivat der Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt, gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung deacyliert. Die Deacy- lierung kann dabei auch vor der Hydrierung oder Diazotierung erfolgen; diese Verfahrensweise ist z.B. bei 4-Phthaloylaminosubstitution erforderlich.
6 0 9 8 2 9/0812
Als reaktive Derivate des Amins für den vorgenannten Syntheseweg können u.a. dxe folgenden verwendet werden: Umsetzungsprodukte des Amins mit Phosphortrichlorid, Phosphoroxyehlorid, Dialkoxy- oder Diaryloxyphosphorchloriden, Alkoxy- oder Aryloxyphosphordichioriden oder l-Allylpyrrolidinyl-(2)-methylisothiocyanat. Die genannten Derivate können in situ oder nach vorheriger Isolation mit der Säure umgesetzt werden. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die oben genannten reaktiven Derivate beschränkt.
Als reaktive Derivate der Säure können die folgenden Verbindungen verwendet werden: Reaktive Säureester, z.B. Cyaninethylester, Methoxymethylester, gegebenenfalls substituierte Phenylester oder dergleichen, Säurehalogenide, z.B. Chlorid oder Bromid, Säureazid, symmetrisches Säureanhydrid, gemischte Anhydride, die sich z.B. mit Chlorameisensäure- -niedrigalkylestern bilden, Azolide wie Triazolide, Tetrazolide, insbesondere Imidazolide oder dergleichen. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die vorgenannten Derivate beschränkt.
Weiterhin ist auch möglich, die freie Säure und das freie Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimxd oder Siliziumtetrachlorid oder Phosphorsäureanhydrid umzusetzen.
... 11
609829/081?.
Die nach einer der obigen Verfahrensvarianten erhaltene Verbindung kann, falls erforderlich, mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure oder dergleichen in ein Additionssalz überführt werden.
Die Verbindung der Erfindung kann in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln in Form von Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Säften oder dergleichen verabreicht werden.
Die Verbindung der Erfindung, im folgenden mit Verbindung A bezeichnet, weist gegenüber mehreren, zum Teil im Handel befindlichen und anerkannt gut wirksamen Benzamiden überlegene Eigenschaften hinsichtlich der antiemetischen und kataleptischen Wiksamkeit bei vergleichsweise niedriger Toxizität auf. Als Vergleichsverbindungen dienen die folgenden Substanzen:
1. N,N-Diäthylaminoäthyl-2-methoxy-4-amino-5--chlorbenzaniid (Verbindung B), unter dem internationalen Freinamen Metoclopramid im Handel erhältlich,
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...12
2. N-//~l-Äthylpyrrolidinyl-(2')-niethyl_7-2-niethoxy-4,5-azimido· benzamid (Verbindung C), bekannt aus der FR-PS 1 572 168, Beispiel 2.
Ergebnisse: (DL^0, mg/kg, I.V., 5 Tage
A. Toxizität Verbindung DL50
A 92.7
B 38
C 69.2
B. Antiemetische Wirksamkeit (DE,-0, S.C. Hund)
Emesis induziert
durch		 5. A 26 B C /«/kg
Apomorphin 63 k 207 .8 Ik /u/kg
Hydergin O. 0 - mg/kg
Kupfersulfat 1. 99 k .92 — mg/kg
Lanatosid 3 .5
...13
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C. Therapeutischer Index
J =
DL50, I.V., Maus
DE50, S.C, Hund
Verbindung J 102
A I6O X 1O2
B 14 χ 1O2
C 49 χ
D. Kataleptische Wirkung (DE-q, S.C, mg/kg) Verbindung DEp0
A 10 % bei 200 mg/kg
B 30.8
C 84.8 '
Die Verbindung der Erfindung zeigt somit einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index bei gleichzeitig schwächerer kataleptischer Aktivität als die Vergleichsverbindungen.
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Die vorstehenden Ergebnisse konnten klinisch bestätigt werden, wobei sich die Verbindung der Erfindung als wirksames Antieinetikum für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen erwies, insbesondere in der Therapie von Er— brechungserscheinungen bei toxischen oder infektösen Syndromen sowie bei der Pneumenzephalographie und der Neurochirurgie, von postchemotherapeutischen, postradiotherapeutischen und postoperativen Erbrechungserseheinungen sowie bei Naupathie.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispiele ti näher erläutert.
Beispiel 1.
Stufe I:
2-Methoxy-4-aminQ-5-nitrobenzoesäuremethylester.
In einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden 72.5 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-4~aminobenzoesäuremethyl— ester, 140 ml Essigsäure und 126 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Die Mischung wird 30 Minuten auf etwa 40° C erwärmt. Dann fügt man tropfenweise mittels des Tropftrichters 48 ml Salpetersäure (d = 1,^9) hinzu. Nach Beendigung der
...15
SO 982 9/081 2-
Salpetersäurezugabe wird noch zwei Stunden bei 40° C gerührt.
Danach wird die Mischung in 600 ml einer methanolischen Schwefelsäurelösung (O1^ Mol) gegossen. Die Mischung wird danach bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1600 ml Wasser und Eis zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt.
Man erhält 55 g (Ausbeute 61 %) 2-Methoxy-4-amino-5-nitrobenzoesäuremethylester (Smp. 214° C).
Stufe II:
2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester
555 g 2-Methoxy-/t-amino-5-iiitrobenzoesäuremethylester, 2500 ml Methanol und 300 g Raney-Nickel werden in einen 5 1-Autoklaven gebracht.
Dann legt man Wasserstoff mit einem Druck von 50 kg an. Die Temperatur steigt auf 50° C und wird während der gesamten Absorption beibehalten. Nach dem Kühlen wird das Nickel abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die
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gebildeten Kristalle werden zwei-mal mit 6OO ml Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet.
Man erhält 305 g 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester (Ausbeute 63,5 %, Smp. 139 - 140° C).
Stufe III:
2-Methoxy-'!i, 5-aziuiidobenzoesäuremethylester.
29k g (1,5 Mol) 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäuremethylester, 2500 ml Wasser und550 ml Salzsäure (d =1,18) werden in einen 5 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 - 5° C gekühlt , wonach man tropfenweise eine Lösung von 108 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser zugibt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf 35° C erwärmt und danach abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, drei-mal mit 300 ml Methylenchlorid und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 50° C werden 256 g 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäuremethylester erhalten (Ausbeute 82,4 %, Smp. 190 - 192° C).
Stufe IV:
N-/~l'-Allylpyrrolidinyl-(2·)-methyl_7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-chlorhydrat.
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In einen 6 1-Dreihalskolben mit abgedichtetem mechanischem Rührer, Thermometer und ansteigendem Rückflußkühler gibt man 621 g 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäuremethylester, 3 trockenes Toluol und 425 g Amin. Unter Rühren hält man 5 Stunden lang am Rückfluß.
Man kühlt auf 50 C und füllt 600 ml äthanolische Salzsäure (350 g/l) hinzu. Die Temperatur steigt auf 70 - 80° C. Man kühlt auf 50 C und trennt die Toluolphase von einem öligen Rückstand.
Der letztere wird in 3 1 Methanol aufgenommen. Man erwärmt bis zur vollständigen Lösung. Man filtriert diese Lösung am Siedepunkt mit I50 g Aktivkohle (3 S).
Zu dem Filtrat fügt man 6 1 Methyläthylketon und kühlt auf 0° C. Das Benzamid kristallisiert langsam aus. Es wird abgesaugt und mit 500 1 Methyläthylketon in 2 Portionen gewaschen. Anschließend wird es im belüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet.
Man erhält 687 g (Ausbeute 65 fo) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 206 - 208° C und einem HCl-Gehalt von 10,18 % (Theorie 10,38 %). Die Reinheit des Produkte, bestimmt mit HClO. in nichtwässrigem Medium, beträgt 99,5 %.
...18
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Ueispie 1 2
S t u Γ e I:
2-Methoxy-4-acetyiamino-5-nitrobenzoesäuremethy1ester.
In einen 2 1-Kolben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden 223 g (l Mol) 2-Methoxy—k—acetylaminobenzoesäuretuethylester, 350 ml Essigsäure und 337 g Essigsäureanhydrid vorgelegt. Die Mischung wird auf etwa 40 C erwärmt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird auf 15 - 20° C abgekühlt, worauf man tropfenweise mittels des Tropftriehters 106 g (1,5 Mol) Salpetersäure (d = l',49) zusetzt. Nach Beendigung der Salpetersäurezugabe wird noch eine halbe Stunde bei 40 C gerührt. Danach kühlt man ab und gießt die Reaktionsmischung in 5 1 Wasser.
Man erhält Ib2 g (Ausbeute 08 %) 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäuremethylester (Smp. I63-I65 C).
Stufe II:
2-Methoxy—4-acetamino-5—aminobenzoesäuremethylester-chlorhydrat.
In einen 5 1-Autoklaven gibt man 3 1 Essigsäureäthylester, drei Löffel Raney-Nickel sowie 1 kg 2-Methoxy-4-acetamino-5-nitrobenzoesäuremethylester.
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Man rührt und erwärmt bis auf 75° C. Danach leitet man Wasserstoff bei einem Überdruck von 50 kg ein. Die Reduktion kommt schnell in Gang. Zum Zwecke der Kühlung wird ventiliert, Die Temperatur steigt auf 95° C. Diese Temperatur hält man während der gesamten Absorption aufrecht. Die Gesamtabsorption findet innerhalb von 10 Minuten statt. Das Wasserstoffgas wird in gleicher Weise 4-5 mal erneut eingeleitet, bis die Absorption beendet ist.
Die Reaktion wird innerhalb von 1 Stunde 15 Minuten durchgeführt. Man kühlt, filtriert das Nickel ab und wäscht es mit 100 ml Essigsäureäthylester. Das Filtrat wird mit 500 ml äthanolischer Salzsäure (350 g/l) angesäuert. Das Chlorhydrat kristallisiert.
Es wird bei 15° C abgesaugt und mit 500 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Es wird im belüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält 905 g Produkt (88 %) mit einem Schmelzpunkt von 202 - 205° C.
Stufe III:
l-Acetyl-S-carbomethoxy—6—methoxybenzotriazol
in einen 20 1-Reaktor mit mechanischem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter, der zum Kühlen mittels
... 20 609829/0812
eines Kühlbades in geeigneter Weise aufgebaut ist, gibt man I^ 1 Wasser, 1920 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-i-aminobenzoesäureuiethylester-chlorhydrat«
Unter Rühren- löst sich das Chlorhydrat vollständig auf.
Man fügt 700 ml Salzsäure in einer Portion hinzu.. Danach tropft man zwischen 25 und 30° C innerhalb etwa 1 Stunde eine Lösung von 490 g Natriuranitrit in 1 1 Wasser hinzu. Die Azimidoverbindung kristallisiert im Verlauf ihrer
Bildung.
Nach Beendigung der Zugabe rührt man 1 Stunde bei 25° C.
Die Azimidoverbindung wird abgesaugt und danach mehrere
Male mit Wasser gewaschen. Sie wird im belüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält 1485 g (85 %)Produkt mit einem Schmelzpunkt von 114 - 115° C.
Stufe IV:
2-Methoxy-it,5—azimidobenzoesäuremethylester.
In einen 20 1-Reaktor mit abgedichtetem mechanischem Rührer, ansteigendem Rückflußkühler und Tropftrichter gibt man
...21
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7,4 1 Methanol und 14b5 g l-Acetyl-5-carbomethoxy-omethoxybenzotriazol.
Man erwärmt unter Rühren bis zum Rückfluß und fügt 460 ml Salzsäure hinzu. Es findet eine vollständige Auflösung statt. Man fügt danach 100 g Aktivkohle (3 S) hinzu und hält 20 Minuten am Rückfluß.
Man filtriert die Aktivkohle in der Hitze und kühlt auf 0° C, wobei der Azimidoester kristallisiert. Er wird abgesaugt, mehrere Male mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrai
760 g (63 %) Produkt.
lüfteten Trockenschrank bei 50° C getrocknet. Man erhält
Das Produkt wird gereinigt, indem man 7B0 g Azimidoester in einer Lösung von 1 1 konzentriertem Ammoniak in 3»9 1 Wasser löst und danach 100 g Aktivkohle hinzufügt. Man läßt 10 Minuten stehen und filtriert anschlißend.
Das Filtrat wird mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Der Azimidoester kristallisiert. Er wird abgesaugt und mehrere Male mit Wasser gewaschen.
Das feuchte Produkt wird erneut in einer Lösung von 1 1
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Ammoniak in 3,9 1 Wasser aufgenommen und danach mit 100 g Aktivkohle filtriert.
Die Azimidoverbindung wird bei einem pH-Wert von 1 mit Salzsäure ausgefällt. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im belüfteten Trockenschrank bei 50 C getrocknet. Man erhält 7^2 g (Gesamtausbeute 60 %) des farblosen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 192 C.
Stufe V:
N-/~l•-Allylpyrrolidinyi-(2I)-methyl_7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-chlorhydrat.
Diese Verbindung wird wie im Beispiel 1, Stufe IV beschrieben hergestellt.
Beispiel 3
Stufe I:
2-Methoxy-4-amino-5-nitrοbenzoesäure.
Analog zu den obigen Nitrierungsstufen werden 16,7 g
(0,1 Mol) 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitriert. Man erhält
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13,9 g 2-Methoxy-4-aπlino-5-nitrobenzoesäure (Ausbeute bk,9 ch, Sinp. 254° C).
Stufe II:
2-Methoxy-4 , 5—diatninobenzoesäure.
Analog zu den oben beschriebenen Hydrierungsstufen werden 28 g (0,13 Mol) 2-Methoxy-4- amino-5-nitrobenzoesäure hydriert. Man erhält 19, ö g 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäure (Ausbeute H3,6 v/o).
Stufe III:
2-Methoxy-4,5-aziiiiidobenzoesäure.
36,4 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-4,5~diaminobenzoesäure werden analog zu den oben beschriebenen Arbeitsweisen mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure behandelt. Man erhält 3i g 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäure (Ausbeute öO,3 %, Srap. 2^5° C).
Stufe IV:
N-/~ll~Allylpyrrolidinyl-(2l)-methyl_7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid.
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3b,6 g (u,2 Mol) 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäure werden in wasserfreiem Toluol gelöst. Dazu gibt man 56 g (υ,4 Mol) l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Man erwärmt die Mischung auf 50° C und setzt dann 42 g (0,3 Mol) Phosphorsäureanhydrid hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt und danach auf 80 C abgekühlt. Man setzt Wasser hinzu und macht die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat alkalisch. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und danach in 450 ml Aceton gelöst. Nach der Kristallisation des Produkts wird dieses abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 46,4 g N-/~lI-Allylpyrrolidinyl-(2I)-methyl_7-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid (Ausbeute 65 %, Smp. 139 C).
Beispiel 4
Stufe I:
2-Methoxy-4-acetylamino-·5-n.itrobenzoesäure.
Analog zu den oben beschriebenen Nitrierungsstufen werden 20,9 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-ii-acetylaniinobenzoesäure nitriert. Man erhält 16,5 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-nitrobenzoesäure (Smp. 186 - 188 ° C, Ausbeute 64,9 %)·
...25
609829/081 2
Stufe II:
2-Methoxy-4-acetyiamino-5-aminobenzoesäure.
Analog zu den oben beschreibenen Hydrierungsstufen werden 32 g (0,13 Mol) 2-Methoxy-ii-acetylainino-5-nitrobenzoesäure hydriert. Man erhält 24,5 g 2-Methoxy-4-acetylamino-5-aminobenzoesäure (Ausbeute tih %).
Stufe III:
l-xLcetyl-5~hydroxycarbonyl-6-fflethoxybenztriazoi.
2h,5 g (0,039 Mol) 2-Methoxy-4-acetylamino-5~aminobenzoesäure werden gemäß den den obigen entsprechenden Stufen mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure umgesetzt.
Man erhält 7,3 g l-Acetyl-5—hydroxycarbonyl-6-methoxybenztriazol (Snip. 208-212° C, Ausbeute 79,6 %).
Stufe IV:
1-Acetyl-5-chiorocarbonyI—6-methoxybenztriazol.
4,7 g l-Acetyl-5-hydroxycarbonyl-6-methoxybenztriazol,
...26
6 0 9 8 2 9/0812
Ib,5 ml Thionylchlorid und Ii ml Chloroform werden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten auf llückfluütemperatur erwärmt. Nach dem Kühlen werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Man erhält k,7 g 1-Acetyl—5-chioroearbonyl-o-methoxybenztriazol (Ausbeute 92,7 '·*, Snip. 170° C) .
Stufe V:
N-/~lI-Allylpyrroiidinyl-(2I)-raethyl_7-2-methoxy-4,5-aziuiidobenzamid-chiorhydrat.
2,2 g (0,01b Mol) l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin und 2b ml Methyläthylketon werden in einen 250 ml-Kolben gegeben. Danach gibt man 3,8 g (0,015 Mol) l-Acetyl-5-chlorocarbonyl-b-methoxybenztriazol hinzu. Man läßt die Mischung über Nacht stehen und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man setzt 5 ml Salzsäure (d = l,lti) und 28 ml Äthylalkohol hinzu und erwärmt das Gemisch 30 Minuten auf Rückf lull temperatur. Nach dem Kühlen entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in siedendem Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird filtriert. Das Benzamid kristallisiert nach dem Kühlen. Die Kristalle werden abgesaugt, mit etwas Dimethylformamid und dann mit Tetrahydrofuran gewaschen
609879/081?
und sclil ielilich bei 50 C getrocknet. Man erhält
!-Allylpyrrolidinyi-(2f )-methyl_7-2-methoxy-4,5-azitnidobenzamid-ehlorhydrat (Ausbeute 5^12 %, Snip. 206° C). IICl-Gehalt: 10,27 % (Theorie: 10,3«%)
...28
9829/081?

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    '-Allylpyrrolidinyl-(2')-methyl_7-2-methoxy—Ί,5-aziniidobenzamid sowie seine pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man einen niederen Alky Lester der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy—4—amino—5— nitrobenzoesäureester hydriert, den erhaltenen 2-Methoxy- ^i,5—diaminobenzoesäureester diazotiert und den erhaltenen 2-Me^iOXy-21, 5-aziinidobenzoesäureester mit 1-Allyl—2—aminomethy1pyrrolidin amidiert,
    daß man einen niederen Alkylester der 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure nitriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-nitrobenzoesäureester hydriert, den gebildeten 2-Methoxy-4-acylamino-5-amlnobenzoesäureester diazotiert und deacyliert und den erhaltenen 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäureester mit l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin amidiert,
    daß man 2—Methoxy—4-aminobenzoesäure nitriert, die gebildete 2-Methoxy-it-amino-5~nitrobenzoesäure hydriert, die gebildete 2-Methoxy-4,5-diaminobenzoesäure diazotiert
    ...29 609829/0812.
    und die erhaltene 2-Methoxy-4,5-azimidobenzoesäure entweder mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aminomethyipyrrolidins oder in Form eines ihrer reaktiven Derivate mit l-Allyl-2-arainomethylpyrrolidin umsetzt,
    oder daß man eine 2-Methoxy-4-acylaminobenzoesäure nitriert, die gebildete 2-Methoxy-4-acylamino-5—nitrobenzoesäure hydriert, die gebildete 2-Methoxy-4-acylamino-5-aminobenzoesäure diazotiert und deacyliert und die erhaltene 2—Methoxy—4 , 5-aziinidobenzoesäure entweder mit einem reaktiven Derivat des l-Allyl-2-aminomethylpyrrolidins oder in Form eines ihrer reaktiven Derivate mit 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
    ORIGINAL INSPECTQ? 609829/0812
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