DE2500808A1 - 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
fc STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
G06 DACHAU bei MÜNCHEN
POSTFACH 1168
AM HEIDEWEG 2
Postscheckkonto München 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf
P 755
B e s c h reibung
zur Patentanmeldung
I.S.I1. S.p.A.
Trezzano s/Ή (Milano), Italien
betreffend
^-Cyclopropylmethylenoxy-^-chlorphenylessigsäure und ihre Salze sowie ihre Verwendung
und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft die neue 4-Cyclopropylmethylenoxy-
-5-chlorphenylessigsäure einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als schmerzlindernde Mittel beziehungsweise Analgetica, als entzündungshemmende
Mittel und als Fiebermittel beziehungsweise Antipyretica, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Es sind bereits aus dem Schrifttum einige Phenylessigsäurederivate
mit ähnlicher biologischer Wirkungsrichtung wie
509829/0998
die von ^-Cyclopropylmethylenoxy-J-chlorphenyl essigsäure bekannt.
Demgegenüber wurde erfindungsgemäß überraschenderweise festgestellt, daß 4— Cyclopropylmethylenoxy-J-chlorphenylessigsäure
und ihre Salze im Vergleich zu den bekannten Verbindungen neben einer bemerkenswerten Stabilität ihrer chemischen
Struktur eine viel höhere biologische Wirksamkeit und einen stets höheren therapeutischen Index bei niedriger
Toxizität haben.
Gegenstand der Erfindung sind daher 4—Oyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure
sowie ihre Salze, vorzugsweise Alkali-, -Erdalkalimetall- und Kupfersalze sowie Salze mit
organischen Basen, insbesondere basischen Aminosäuren.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise
mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen
pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten,
vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere
schmerzlindernde, entzündungshemmende und fiebersenkende,
Eigenschaften.
Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Vergleichsversuche unter Verwendung
der erfindungsgemäßen 4~Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure, des erfindungsgemäßen 4~cyclopropylmethylenoxy-3-
-chlorphenylessigsauren Kupfers und des erfindungsgemäßen -4— cyclopropylmethylenoxy^-chlorphenylessigsauren D,L-Lysines
sowie des Handelsproduktes 4—n-Butyl-1,2-diphenyl-5,5-dioxopyrazolidin
(Phenylbutazon), welches weltweit als entzündungshemmendes, fiebersenkendes und schmerzlinderndes Mittel bekannt
ist, und von ^--Allyioxy-^-chlorphenylessigsäure, welche
den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Struktur die ähnlichste
Verbindung des Standes der Technik ist, nachgewiesen.
— 3 — 509829/0998
1.) Schmerzlindernde Wirksamkeit Sie wurde nach, den folgenden Verfahren ermittelt.
a) Verfahren nach Sandall und Selitto
Es wurde der auf vorher durch Indizieren von 0,1 cmr
einer 20%-igen Hefesuspension in den Pfotensohlenbereich
ödematös gemachte Rattenpfoten bis zum Auftreten einer
Schmerzreaktion auszuübende Druck in mm Hg gemessen. Die Schmerzschwelle beziehungsweise -grenze wurde 30 Minuten vor und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen ermittelt.
Schmerzreaktion auszuübende Druck in mm Hg gemessen. Die Schmerzschwelle beziehungsweise -grenze wurde 30 Minuten vor und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen ermittelt.
Es wurden für jede Dosis 10 männliche Wistar-Ratten
mit Gewichten von 170 bis 190 g verwendet und die entsprechenden Durchschnittswerte herangezogen.
mit Gewichten von 170 bis 190 g verwendet und die entsprechenden Durchschnittswerte herangezogen.
Die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle im Vergleich
zu den Grundwerten stellt einen Index der schmerzstillenden Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse sind
in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
509829/0998
_ 4 Tabelle 1
Dosis in mg/kg |
Ve rabre ichung swe g | Prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle | 4-0yclopropyl- methylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsäure |
4-cyclopropyl- methylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsaures Kupfer |
4-cyclopropyl- methylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsaures D,L-Lysin |
4~Allyloxy- -3-chlor- phenylessig- säure (Vergleichs substanz) |
4-n-Butyl-1,2- -dipheny1-3,5- -dioxopyra- zolidin (Vergleichs substanz) |
|
50982 | 25 | intraperitoneal | 27 | 67 | 83 | 7 | 3 | |
8 6 6 0/6 | 50 | intraperitoneal | 105 | 121 | 103 | 30 | 42 | |
100 | intraperitoneal | 176 | 93 | 105 | ||||
25 | peroral | 44 | 62 | 30 | 15 | 33 | ||
50 | peroral | 120 | 116 | 104 | 57 | 94 | ||
100 | peroral | 180 | 92 | 111 |
b) Verfahren nach Siegmund
Es wurde die Gegenwirkung beziehungsweise der Antagonismus gegen durch PhenyTbenzochinon herbeigeführte Unterleibsdehnungen beziehungsweise -Streckungen ermittelt.
Es wurden die zu untersuchenden Verbindungen schweizerischen männlichen Mäusen mit Gewichten von 19 bis 21 g
50 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 0,25 cn^ einer 0,02%-igen wäßrigen Phenylbenzochinonlösung
peroral verabreicht* Die Tiere wurden JO Minuten lang nach
der Behandlung mit dem Phenylbenzochinon beobachtet und es
wurden die Unterleibsdehnungen bei jedem Tier gezählt.
Es wurden für jede Dosis 10 Mäuse verwendet und die entsprechenden
Durchschnittswerte herangezogen. Die prozentuale Verminderung der Zahl der Unterleibsdehnungen bei den mit
den zu untersuchenden Substanzen behandelten Tieren im Vergleich zu den mit Wasser behandelten Blindversuchs- beziehungsweise .Kontrollversuchstieren stellt einen Index der
schmerzlindernden Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
509829/0 99 8
CD OO NJ CD
O CD CD 00
Verabreichungsweg | Prozentuale Verminderung der Zahl der Unterleibsdehnungen | 4—cyclopropyl- | 4—cyclopropyl- | 4-Allyloxy- | 4-n-Butyl-1,2- | |
Dosis | 4-Cyclopropyl- | methylenoxy-3- | methylenoxy-3- | -3-chlor- | -diphenyl-3}5- | |
in | methylenoxy-3- | -chlorphenyl- | -chlorphenyl- | phenylessig- | -dioxopyra- | |
rag/kg | -chlorphenyl- | essigsaures | essigsaures | säure | zolidin | |
essigsäure | Kupfer | D,L-Lysin | (Vergleichs | (Vergleichs- | ||
substanz) | substanz) | |||||
peroral | 50 | 60 | 27 | 3 | ||
25 | peroral | 51 | 81 | 90 | 58 | 65 |
50 | peroral | 77 | 99 | 100 | 96 | 98 |
100 | 98 |
-v
O CD OO CD OO
2.) Entzündungshemmende Wirksamkeit
Sie wurde nach dem Verfahren von Winter, durch welches die Hemmwirkung auf das durch Carraghenin hervorgerufene
ödem "bestimmt wird, ermittelt.
Es wurden männliche Hatten mit Gewichten von 170 his 19Og
mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt und nach 60 Minuten wurde 0,05 cm einer 1%-igen wäßrigen
Carragheninlösung in den Sohlenbereich einer Hinterpfote
jedes Tieres injiziert. Das Volumen der behandelten Pfote wurde unmittelbar nach der Injektion und 3 Stunden später
ermittelt.
Es wurden 10 Tiere für Jede Dosis verwendet. Der Unterschied der Erhöhung des Pfotenvolumens bei den behandelten
Tieren zu der bei den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren stellt einen Index der entzündungshemmenden
Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Hemmung des Ödemvolumens, bezogen
auf die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstiere, sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt, wobei
für jede Dosis die Durchschnittswerte ermittelt wurden.
509 8 29/0998
Dosis in mg/kg |
Verabreichungsweg | Prozentuale ödemhemmung | 4-Gyclopropyl- metnylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsäure |
4-cyclopröpyl- metnylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsaures Kupfer |
4~-cyc lopr opyl- methylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsaures D,L-Lysin |
4-AlIyIoXy- --3-clilor- phenyl- essigsäure (Vergleichs- substanz) |
4-n-Buty1-1,2- -diphenyl-3«5~ -dioxopyra- zolidin (Vergleichs- substänz) |
|
50982 | 2,5 | intraperitoneal | 15 | 0 | o | |||
co | 5 | intraperitoneal | 37 | 32 | 38 | 10 | 3 | |
09 98 | 25 | intraperitoneal | 55 | 51 | 64 | 25 | 22 | |
50 | intraperitoneal | 61 | 61 | 57 | 55 | |||
10 | peroral | 31 | 38 | 41 | 18 | 0 | ||
50 | peroral | 65 | 71' | • 81 | ■ 34 | 28 |
CD O OP O QO
3.) Fiebersenkende Wirksamkeit , ,
Sie wurde unter Heranziehung von 2 Arten von sehr hohem
Fieber beziehungsweise Hyperpyrexie bestimmt:
a) Durch Bactopepton herbeigeführtes sehr ;
hohes Fieber * ,
Es wurde icr einer 5%-igen wäßrigen Lösung von
18 Stunden lang bei 3>7°O vorbebrütetem Bactopepton subkutan
männlichen Wistar-Ratten mit Gewichten von 170 bis 190 g
injiziert. 4- Stunden nach der Behandlung mit dem fiebererzeugenden
Mittel wurden die !Tiere in Gruppen von o*e 10 Tieren unterteilt, und die zu untersuchenden Substanzen
wurden ihnen peroral verabreicht.
Die Rektaltemperatür beziehungsweise die Temperatur im
After wurde zu Beginn des Versuches, 4 Stunden nach der Ingizierung des fiebererzeugenden Mittels und darauffolgend
1, 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen gemessen. Der Unterschied zwischen
den an den behandelten Tieren gemessenen Temperaturen und den an den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren
gemessenen Temperaturen stellt einen Index der fiebersenkenden Wirksamkeit dar.
b) Durch Hefe herbeigeführtes hohes Fieber
Es wurde Albinokaninchen 1 emvkg einer 0,2%-igen wäßrigen
Hefesuspension intravenös injiziert. Die Rektaltemperatur
wurde zu Beginn des Versuches und 60 Minuten nach der Behandlung mit dem fiebererzeugenden Mittel gemessen. Unmittelbar
nach der Temperaturmessung wurden die zu untersuchenden Verbindungen den Tieren peroral verabreicht und darauffol-
509829/0 998
■ . ■■ - ■ ± 10 - ; · :
gend wurden die_ Eektaltem^eratureii derselben nach
30, 60, 120 und 1'80 Minuten gemessen.· Es wurden mit jeder
Dosis 10 Tiere behandelt. . "'"'" ; :,, : ' ' .,. , '
Der Unterschied zwischen den an den behandelten Tieren
gemessenen Temperaturen uiid den an den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren gemessenen Temperaturen
stellt einen Index der fiebersenkenden Wirksamkeit dar. Die durch die obigen Verfahren zur Ermittlung der fiebersenkenden
Wirksamkeit-erhaltenen Ergebnisse sind;in den folgenden
Tabellen 4- und 5 zusammengestellt, wobei für jede Dosis'
die Durchschnittswerte angegeben sind.
- 11 -
50 9 829/09 98
co co K>
O CO CD 00
Behandlung | iPerorale Dosis in mg/kg |
kektaltemperatur in 0C |
Beginn | 4 Stunden nach der Verabrei chung des fie bererzeugenden Mittels |
1 Stunde nach der Behandlung mit dem Fie bermittel |
2 Stunden nach der Behandlung mit dem Fie bermittel |
5 Stunden nach der Behandlung mit dem Fie bermittel |
Fiebermittel | - | 56,7 | 58,6 | 58,9 | 59,2 | ||
Blind- beziehungs weise Kontroll versuch |
6 | 56,2 | 58,7 | 58,7 | 59,5 | 39,1 | |
4-Cyclopropyl- methylenoxy-5- -chlοrphe ny1- essigsaure |
15 | 56,4 | 58,4 | 57,7 | 58,0 | 37,6 | |
4-cyclopropyl- methylenoxy-5- -chlorphenylessig- saures Kupfer |
25 | 56,5 | 58,5 | 57,5 | 57,5 | 37,1 | |
15 | 56,5 | 58,9 | 58,1 | 57,7 | 36,7 | ||
25 | 56,5 | 58,8 | 57,8 | 57,2 | 56,6 |
CD QO O CX?
Behandlung | Perorale Dosis in mg/kg |
!Rektal temperatur . in 0C |
Beginn | '4 Stunden nach der Verabrei- - chung des fie bererzeugenden Mittels |
1 Stunde nach der Behandlung mit dem Fie bermittel |
2 Stunden nach der Behandlung mit dem Fie bermittel |
3 Stunden nach der Behandlung mit dem Fie bermittel |
|
cn CD (JD CX) |
Fiebermittel | "15 | 36,4 | 38,8 | 57,6 | 38,0 | 37,8 | |
!9/0998 | ^-cyclopropyl- methylenoxy-3- -chlorphenylessig- saures D,L-Lysin |
25 | 35,9 | 38,8 | 37,4 | 37,0 | 36,7 | |
4-Allyloxy-3-ch3or- phenylessigsäure (Vergleichs substanz) |
15 | 36,5 | 38,7 | 38,2 | 38,7 | • 38,4 | ||
4-n-Butyl-1,2-di- phenyl-3,5-dioxo- pyrazolidin ( Ver gl e Missubstanz ) |
25 | 36,6 | 38,4 | 37,6 | „ 38,4 | ■ 38 & | ||
50 | 37,4 | 39,0 | 37,7 | 37,5 | 37,7 | |||
15 | 37,1 | 38,6 | 38,3 | 38,8 | 38,6 | |||
25 | 36,8 | 38,7 | 38,1 | 38,9 | 38,5 | |||
100 | 37,1 | 39,2 | 38,1 | 37,6 | 37,4 |
CJi CD O 00
-/13 -
Behandlung | Perorale | Beginn | ■ | 39,17 | 60 Minuten | Eektaltemperatur | 30 Minuten | 60 Minuten | 120 Minuten | 180 Minuten |
Dosis | 39,55 | nach der | in | nach der | nach der | nach der | nach der | |||
Fiebermittel | in | 39,20 | Verabrei | Behandlung | Behandlung | Behandlung | Behandlung | |||
mg/kg | 39,65 | chung des | mit dem | mit dem | mit dem | mit dem | ||||
fieberer | Fieber | Fieber | Fieber | Fieber | ||||||
zeugenden | mittel | mittel | mittel | mittel | ||||||
Mittels | ||||||||||
— | 39,33 | 39,97 | 40,61 | 40,53 | 40,33 | 40,15 | ||||
Blind- beziehungs | ||||||||||
weise Kontroll | 5 | 38,81 | 39,45 | 40,17 | 40,15 | 40,55 | 40,02 | |||
versuch | ||||||||||
4-Cyclopropyl- | 10 | » 39,68 | 40,05 | 39,90 | 39,48 | 39,32 | ||||
methylenoxy-3- | 25 | 40,10 | 40,65 | 39,95 | 39,20 | 39,05 | ||||
—chlorühenvl— | 1C | 40,16 | 40,30 | 40,13 | 40,06 | 40,03 | ||||
essigsaure | 25 | 40,00 | 40,35 | 39,85 | 39,30 | 39,25 | ||||
-chlorphenyl- | ||||||||||
essigsaure | ||||||||||
(Vergleichssubstanz) | ||||||||||
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein niederer Alkylester von 3-Chlor-
-4—hydroxyphenylessigsäure in der Wärme unter wasserfreien Bedingungen mit einem Cyclopropylmethylenhalogenid umgesetzt
und der erhaltene Ester verseift wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene 4-Gyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure
in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder Kupfer beziehungsweise
Salzen derselben oder Basen, insbesondere organischen Basen, ganz besonders basischen Aminosäuren, in Salze überführt
wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Erzielung von hohen Ausbeuten und die erhaltene 4—Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure
ist ein chemisch beständiger kristalliner fester Stoff.
Unter der Bezeichnung "niederer Alkyl" ist ein gesättigter geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
zu verstehen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Es wurde eine Mischung aus 10,6 g 3-Chlor-4~hydroxyphenylessigsäuremethylester,
13,5 g Cyclopropylmethylenbromid
und 13,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 cnr Aceton 20 Minuten lang unter Rühren beziehungsweise
Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation auf einem
Wasserbad entfernt und der Rückstand wurde in 60 cnr destilliertes Wasser aufgenommen und 2-mal mit Ithyläther
- 15 50982 97 0998
extrahiert." Die ätherischen Auszüge wurden vereinigt, mit
kalter verdünnter Natriumhydrox^löBung und dann unit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert..
Each dem Abdampfen des Lösungsmittels wurden 12,? g
^-Cyclopropylmethyienoj^-J-cJilorplienylessigsäuremetliylester
in 5Orm eines strohfarbenen Öles erhalten. Die so erhaltene
Verbindung wurde zu einer Mischung von 27, 5 em Äthanol
und 27*5 cnr einer 2 η ÜTatriumhydroxydlösung zugegeben und
2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in
Wasser gelöst, gekühlt und mit 50%-iger Schwefelsäure bis "
zur Kongorotreaktion angesäuert»
Der so erhaltene weiße Niederschlag wurde 2-mal mit Äther extrahiert und die ätherischen Auszüge wurden vereinigt,
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, das
Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus
Oyclohexan kristallisiert, wodurch 11,4 g 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure
in !Form eines weißen kristallinen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von
105 bis 1060O erhalten wurden.
Es wurden 7»2 g 4-Gyclopropylmethylenoxy-$-chlorphenylessigsäure
in 30 cnr einer Natriumbicarbonatlösung gelost.
Dieser Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Rupferacetatlösung· zugetropft. Die Mischung wurde
-k Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und der
feste Stoff wurde durch filtrieren gesammelt, mit warmem
Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen
0 8 0 29/0998
und auf einem Wasserbad bis zur Erreichung der Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden 4,5 g 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaures
Kupfer mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2000G erhalten.
Es wurden 2,4 g ^-Cyclopropylmethylenoxy^-ohlorphenylessigsäure
in 20 cnr absolutem Äthylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3 g einer 50%-igen wäßrigen D,L-Lysinlösung
zugegeben. Die Mischung wurde -k Stunde lang stehengelassen,
worauf der erhaltene gelatinöse weiße Niederschlag filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurden 3»80 g
4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaures D,L-Lysin
erhalten, welches nach dem Umkristallisieren aus 95%-igem Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 175 "bis 1760O hatte.
Patentansprüche 50 98 29/0998
Claims (2)
1.) 4-0yclopropylmethylenoxy-3-ehlorphenylessigsäure
sowie ihre Salze, insbesondere Alkali-, Erdalkalimetall- und Kupfersalze sowie Salze mit organischen
* Basen, insbesondere Aminosäuren.
2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
1 beziehungsweise mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise
zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
3·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen
niederen Alkylester von 3-Chlor-4—hydroxyphenylessigsäure
in der Wärme unter wasserfreien Bedingungen mit einem Cyclopropylmethylenhalogenid
umsetzt und den erhaltenen Ester verseift, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 4—Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure
in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder Kupfer beziehungsweise Salzen derselben oder
Basen, insbesondere organischen Basen, ganz besonders basischen Aminosäuren, in Salze überführt.
509829/0998
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