DE2500808A1

DE2500808A1 - 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE2500808A1
Application number: DE19752500808
Authority: DE
Inventors: Giorgio Pifferi
Original assignee: ISF SpA
Current assignee: ISF SpA
Priority date: 1974-01-14
Filing date: 1975-01-10
Publication date: 1975-07-17
Also published as: FI59787C; AU7723975A; SE411447B; CA1041541A; ATA12375A; LU71616A1; ZA75194B; JPS5218697B2; AT338252B; GB1448547A; US3976673A; YU4075A; AR203883A1; CH593896A5; NO750086L; FI59787B; NO143402C; IN140121B; CS181686B2; NO143402B

Description

fc STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

G06 DACHAU bei MÜNCHEN

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AM HEIDEWEG 2

TELEPHON: DACHAU 4371

Postscheckkonto München 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf

P 755

B e s c h reibung

zur Patentanmeldung

I.S.I¹. S.p.A.

Trezzano s/Ή (Milano), Italien

betreffend

^-Cyclopropylmethylenoxy-^-chlorphenylessigsäure und ihre Salze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft die neue 4-Cyclopropylmethylenoxy- -5-chlorphenylessigsäure einschließlich ihrer Salze, ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als schmerzlindernde Mittel beziehungsweise Analgetica, als entzündungshemmende Mittel und als Fiebermittel beziehungsweise Antipyretica, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Es sind bereits aus dem Schrifttum einige Phenylessigsäurederivate mit ähnlicher biologischer Wirkungsrichtung wie

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die von ^-Cyclopropylmethylenoxy-J-chlorphenyl essigsäure bekannt. Demgegenüber wurde erfindungsgemäß überraschenderweise festgestellt, daß 4— Cyclopropylmethylenoxy-J-chlorphenylessigsäure und ihre Salze im Vergleich zu den bekannten Verbindungen neben einer bemerkenswerten Stabilität ihrer chemischen Struktur eine viel höhere biologische Wirksamkeit und einen stets höheren therapeutischen Index bei niedriger Toxizität haben.

Gegenstand der Erfindung sind daher 4—Oyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure sowie ihre Salze, vorzugsweise Alkali-, -Erdalkalimetall- und Kupfersalze sowie Salze mit organischen Basen, insbesondere basischen Aminosäuren.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 beziehungsweise mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere schmerzlindernde, entzündungshemmende und fiebersenkende, Eigenschaften.

Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Vergleichsversuche unter Verwendung der erfindungsgemäßen 4~Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure, des erfindungsgemäßen 4~cyclopropylmethylenoxy-3- -chlorphenylessigsauren Kupfers und des erfindungsgemäßen -4— cyclopropylmethylenoxy^-chlorphenylessigsauren D,L-Lysines sowie des Handelsproduktes 4—n-Butyl-1,2-diphenyl-5,5-dioxopyrazolidin (Phenylbutazon), welches weltweit als entzündungshemmendes, fiebersenkendes und schmerzlinderndes Mittel bekannt ist, und von ^--Allyioxy-^-chlorphenylessigsäure, welche den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Struktur die ähnlichste Verbindung des Standes der Technik ist, nachgewiesen.

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1.) Schmerzlindernde Wirksamkeit Sie wurde nach, den folgenden Verfahren ermittelt. a) Verfahren nach Sandall und Selitto

Es wurde der auf vorher durch Indizieren von 0,1 cmr einer 20%-igen Hefesuspension in den Pfotensohlenbereich ödematös gemachte Rattenpfoten bis zum Auftreten einer
Schmerzreaktion auszuübende Druck in mm Hg gemessen. Die Schmerzschwelle beziehungsweise -grenze wurde 30 Minuten vor und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen ermittelt.

Es wurden für jede Dosis 10 männliche Wistar-Ratten
mit Gewichten von 170 bis 190 g verwendet und die entsprechenden Durchschnittswerte herangezogen.

Die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle im Vergleich zu den Grundwerten stellt einen Index der schmerzstillenden Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

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_ 4 Tabelle 1

	Dosis in mg/kg	Ve rabre ichung swe g	Prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle	4-0yclopropyl- methylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsäure	4-cyclopropyl- methylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsaures Kupfer	4-cyclopropyl- methylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsaures D,L-Lysin	4~Allyloxy- -3-chlor- phenylessig- säure (Vergleichs substanz)	4-n-Butyl-1,2- -dipheny1-3,5- -dioxopyra- zolidin (Vergleichs substanz)
50982	²5	intraperitoneal	27	67	83	7	3
8 6 6 0/6	50	intraperitoneal	105	121	103	30	42
	100	intraperitoneal	176			93	105
	25	peroral	44	62	30	15	33
	50	peroral	120	116	104	57	94
100	peroral	180			92	111

b) Verfahren nach Siegmund

Es wurde die Gegenwirkung beziehungsweise der Antagonismus gegen durch PhenyTbenzochinon herbeigeführte Unterleibsdehnungen beziehungsweise -Streckungen ermittelt.

Es wurden die zu untersuchenden Verbindungen schweizerischen männlichen Mäusen mit Gewichten von 19 bis 21 g 50 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 0,25 cn^ einer 0,02%-igen wäßrigen Phenylbenzochinonlösung peroral verabreicht* Die Tiere wurden JO Minuten lang nach der Behandlung mit dem Phenylbenzochinon beobachtet und es wurden die Unterleibsdehnungen bei jedem Tier gezählt.

Es wurden für jede Dosis 10 Mäuse verwendet und die entsprechenden Durchschnittswerte herangezogen. Die prozentuale Verminderung der Zahl der Unterleibsdehnungen bei den mit den zu untersuchenden Substanzen behandelten Tieren im Vergleich zu den mit Wasser behandelten Blindversuchs- beziehungsweise .Kontrollversuchstieren stellt einen Index der schmerzlindernden Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.

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Tabelle

CD OO NJ CD

O CD CD 00

	Verabreichungsweg	Prozentuale Verminderung der Zahl der Unterleibsdehnungen	4—cyclopropyl-	4—cyclopropyl-	4-Allyloxy-	4-n-Butyl-1,2-
Dosis		4-Cyclopropyl-	methylenoxy-3-	methylenoxy-3-	-3-chlor-	-diphenyl-3_}5-
in		methylenoxy-3-	-chlorphenyl-	-chlorphenyl-	phenylessig-	-dioxopyra-
rag/kg		-chlorphenyl-	essigsaures	essigsaures	säure	zolidin
		essigsäure	Kupfer	D,L-Lysin	(Vergleichs	(Vergleichs-
					substanz)	substanz)
	peroral		50	60	27	3
25	peroral	51	81	90	58	65
50	peroral	77	99	100	96	98
100	98

-v

O CD OO CD OO

2.) Entzündungshemmende Wirksamkeit

Sie wurde nach dem Verfahren von Winter, durch welches die Hemmwirkung auf das durch Carraghenin hervorgerufene ödem "bestimmt wird, ermittelt.

Es wurden männliche Hatten mit Gewichten von 170 his 19Og mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt und nach 60 Minuten wurde 0,05 c^m einer 1%-igen wäßrigen Carragheninlösung in den Sohlenbereich einer Hinterpfote jedes Tieres injiziert. Das Volumen der behandelten Pfote wurde unmittelbar nach der Injektion und 3 Stunden später ermittelt.

Es wurden 10 Tiere für Jede Dosis verwendet. Der Unterschied der Erhöhung des Pfotenvolumens bei den behandelten Tieren zu der bei den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren stellt einen Index der entzündungshemmenden Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Hemmung des Ödemvolumens, bezogen auf die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstiere, sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt, wobei für jede Dosis die Durchschnittswerte ermittelt wurden.

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Tabelle 3

	Dosis in mg/kg	Verabreichungsweg	Prozentuale ödemhemmung	4-Gyclopropyl- metnylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsäure	4-cyclopröpyl- metnylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsaures Kupfer	4~-cyc lopr opyl- methylenoxy-3- -chlorphenyl- essigsaures D,L-Lysin	4-AlIyIoXy- --3-clilor- phenyl- essigsäure (Vergleichs- substanz)	4-n-Buty1-1,2- -diphenyl-3«5~ -dioxopyra- zolidin (Vergleichs- substänz)
50982	2,5	intraperitoneal	15			0	o
co	5	intraperitoneal	37	32	38	10	3
09 98	25	intraperitoneal	55	51	64	25	22
	50	intraperitoneal	61	61		57	55
	10	peroral	31	38	41	18	0
	50	peroral	65	71'	• 81	■ 34	28

CD O OP O QO

3.) Fiebersenkende Wirksamkeit , ,

Sie wurde unter Heranziehung von 2 Arten von sehr hohem Fieber beziehungsweise Hyperpyrexie bestimmt:

a) Durch Bactopepton herbeigeführtes sehr _; hohes Fieber * ,

Es wurde icr einer 5%-igen wäßrigen Lösung von 18 Stunden lang bei 3>7°O vorbebrütetem Bactopepton subkutan männlichen Wistar-Ratten mit Gewichten von 170 bis 190 g injiziert. 4- Stunden nach der Behandlung mit dem fiebererzeugenden Mittel wurden die !Tiere in Gruppen von o*e 10 Tieren unterteilt, und die zu untersuchenden Substanzen wurden ihnen peroral verabreicht.

Die Rektaltemperatür beziehungsweise die Temperatur im After wurde zu Beginn des Versuches, 4 Stunden nach der Ingizierung des fiebererzeugenden Mittels und darauffolgend 1, 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen gemessen. Der Unterschied zwischen den an den behandelten Tieren gemessenen Temperaturen und den an den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren gemessenen Temperaturen stellt einen Index der fiebersenkenden Wirksamkeit dar.

b) Durch Hefe herbeigeführtes hohes Fieber

Es wurde Albinokaninchen 1 emvkg einer 0,2%-igen wäßrigen Hefesuspension intravenös injiziert. Die Rektaltemperatur wurde zu Beginn des Versuches und 60 Minuten nach der Behandlung mit dem fiebererzeugenden Mittel gemessen. Unmittelbar nach der Temperaturmessung wurden die zu untersuchenden Verbindungen den Tieren peroral verabreicht und darauffol-

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■ . ■■ - ■ ± 10 - ; · ^:

gend wurden die_ Eektaltem^eratureii derselben nach 30, 60, 120 und 1'80 Minuten gemessen.· Es wurden mit jeder Dosis 10 Tiere behandelt. . "'"'" ; :,, ^: ' ' .,. , '

Der Unterschied zwischen den an den behandelten Tieren gemessenen Temperaturen uiid den an den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren gemessenen Temperaturen stellt einen Index der fiebersenkenden Wirksamkeit dar. Die durch die obigen Verfahren zur Ermittlung der fiebersenkenden Wirksamkeit-erhaltenen Ergebnisse sind;in den folgenden Tabellen 4- und 5 zusammengestellt, wobei für jede Dosis' die Durchschnittswerte angegeben sind.

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Tabelle

co co K>

O CO CD 00

Behandlung	iPerorale Dosis in mg/kg	kektaltemperatur in ⁰C	Beginn	4 Stunden nach der Verabrei chung des fie bererzeugenden Mittels	1 Stunde nach der Behandlung mit dem Fie bermittel	2 Stunden nach der Behandlung mit dem Fie bermittel	5 Stunden nach der Behandlung mit dem Fie bermittel
Fiebermittel	-	56,7	58,6	58,9	59,2
Blind- beziehungs weise Kontroll versuch	6	56,2	58,7	58,7	59,5	39,1
4-Cyclopropyl- methylenoxy-5- -chlοrphe ny1- essigsaure	15	56,4	58,4	57,7	58,0	37,6
4-cyclopropyl- methylenoxy-5- -chlorphenylessig- saures Kupfer	25	56,5	58,5	57,5	57,5	37,1
15	56,5	58,9	58,1	57,7	36,7
25	56,5	58,8	57,8	57,2	56,6

CD QO O CX?

Fortsetzung der Tabelle 4

	Behandlung	Perorale Dosis in mg/kg	!Rektal temperatur . in ⁰C	Beginn	'4 Stunden nach der Verabrei- - chung des fie bererzeugenden Mittels	1 Stunde nach der Behandlung mit dem Fie bermittel	2 Stunden nach der Behandlung mit dem Fie bermittel	3 Stunden nach der Behandlung mit dem Fie bermittel
cn CD (JD CX)	Fiebermittel	"15	36,4	38,8	57,6	38,0	37,8
!9/0998	^-cyclopropyl- methylenoxy-3- -chlorphenylessig- saures D,L-Lysin	25	35,9	38,8	37,4	37,0	36,7
	4-Allyloxy-3-ch3or- phenylessigsäure (Vergleichs substanz)	15	36,5	38,7	38,2	38,7	• 38,4
	4-n-Butyl-1,2-di- phenyl-3,5-dioxo- pyrazolidin ( Ver gl e Missubstanz )	25	36,6	38,4	37,6	„ 38,4	■ 38 &
	50	37,4	39,0	37,7	37,5	37,7
	15	37,1	38,6	38,3	38,8	38,6
	25	36,8	38,7	38,1	38,9	38,5
	100	37,1	39,2	38,1	37,6	37,4

CJi CD O 00

-/13 -

Tabelle 5

Behandlung	Perorale	Beginn	■	39,17	60 Minuten	Eektaltemperatur	30 Minuten	60 Minuten	120 Minuten	180 Minuten
	Dosis		39,55	nach der	in	nach der	nach der	nach der	nach der
Fiebermittel	in		39,20	Verabrei	Behandlung	Behandlung	Behandlung	Behandlung
	mg/kg		39,65	chung des	mit dem	mit dem	mit dem	mit dem
				fieberer	Fieber	Fieber	Fieber	Fieber
				zeugenden	mittel	mittel	mittel	mittel
				Mittels

	—	39,33	39,97	40,61	40,53	40,33	40,15
Blind- beziehungs
weise Kontroll	5	38,81	39,45	40,17	40,15	40,55	40,02
versuch
4-Cyclopropyl-	10	» 39,68	40,05	39,90	39,48	39,32
methylenoxy-3-	25	40,10	40,65	39,95	39,20	39,05
—chlorühenvl—	1C	40,16	40,30	40,13	40,06	40,03
essigsaure	25	40,00	40,35	39,85	39,30	39,25
-chlorphenyl-
essigsaure
(Vergleichssubstanz)

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein niederer Alkylester von 3-Chlor- -4—hydroxyphenylessigsäure in der Wärme unter wasserfreien Bedingungen mit einem Cyclopropylmethylenhalogenid umgesetzt und der erhaltene Ester verseift wird, worauf gegebenenfalls die erhaltene 4-Gyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder Kupfer beziehungsweise Salzen derselben oder Basen, insbesondere organischen Basen, ganz besonders basischen Aminosäuren, in Salze überführt wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Erzielung von hohen Ausbeuten und die erhaltene 4—Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure ist ein chemisch beständiger kristalliner fester Stoff.

Unter der Bezeichnung "niederer Alkyl" ist ein gesättigter geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurde eine Mischung aus 10,6 g 3-Chlor-4~hydroxyphenylessigsäuremethylester, 13,5 g Cyclopropylmethylenbromid und 13,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 cnr Aceton 20 Minuten lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation auf einem Wasserbad entfernt und der Rückstand wurde in 60 cnr destilliertes Wasser aufgenommen und 2-mal mit Ithyläther

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extrahiert." Die ätherischen Auszüge wurden vereinigt, mit kalter verdünnter Natriumhydrox^löBung und dann unit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert..

Each dem Abdampfen des Lösungsmittels wurden 12,? g ^-Cyclopropylmethyienoj^-J-cJilorplienylessigsäuremetliylester in 5Orm eines strohfarbenen Öles erhalten. Die so erhaltene Verbindung wurde zu einer Mischung von 27, 5 em Äthanol und 27*5 cnr einer 2 η ÜTatriumhydroxydlösung zugegeben und 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, gekühlt und mit 50%-iger Schwefelsäure bis " zur Kongorotreaktion angesäuert»

Der so erhaltene weiße Niederschlag wurde 2-mal mit Äther extrahiert und die ätherischen Auszüge wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Oyclohexan kristallisiert, wodurch 11,4 g 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure in !Form eines weißen kristallinen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106⁰O erhalten wurden.

Beispiel 2

Es wurden 7»2 g 4-Gyclopropylmethylenoxy-$-chlorphenylessigsäure in 30 cnr einer Natriumbicarbonatlösung gelost. Dieser Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Rupferacetatlösung· zugetropft. Die Mischung wurde -k Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und der feste Stoff wurde durch filtrieren gesammelt, mit warmem Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen

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und auf einem Wasserbad bis zur Erreichung der Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden 4,5 g 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaures Kupfer mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200⁰G erhalten.

Beispiel 3

Es wurden 2,4 g ^-Cyclopropylmethylenoxy^-ohlorphenylessigsäure in 20 cnr absolutem Äthylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3 g einer 50%-igen wäßrigen D,L-Lysinlösung zugegeben. Die Mischung wurde -k Stunde lang stehengelassen, worauf der erhaltene gelatinöse weiße Niederschlag filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurden 3»80 g 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaures D,L-Lysin erhalten, welches nach dem Umkristallisieren aus 95%-igem Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 175 "bis 176⁰O hatte.

Patentansprüche 50 98 29/0998

Claims

Patentansprüche

1.) 4-0yclopropylmethylenoxy-3-ehlorphenylessigsäure sowie ihre Salze, insbesondere Alkali-, Erdalkalimetall- und Kupfersalze sowie Salze mit organischen * Basen, insbesondere Aminosäuren.

2.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

3·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen Alkylester von 3-Chlor-4—hydroxyphenylessigsäure in der Wärme unter wasserfreien Bedingungen mit einem Cyclopropylmethylenhalogenid umsetzt und den erhaltenen Ester verseift, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 4—Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder Kupfer beziehungsweise Salzen derselben oder Basen, insbesondere organischen Basen, ganz besonders basischen Aminosäuren, in Salze überführt.

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