DE3018575A1 - Verfahren zur herstellung von steroid-carboxalaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von steroid-carboxalatenInfo
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Description
3Q18575
BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroid-carboxylateri und insbesondere ein. Verfahren zur
Herstellung von Alkälimetallsalzeri einer 3-(17ß-Hydroxyandrosten-S-on-S-aoetal-'ncc.-yl·)-propiolsäure
(die abgekürzt auch als HAP bezeichnet wird).
Die mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen
Alkalimetallsalze "von 3-(17ß-Hydroxyandrosten-3-on-3-acetal-17<X-yl)
-propiolsäure!! stellen nützliche Zwischenprodukte
für die Herstellung von 3-(3-oxo-7<x-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-4-en-170t-yl)~propiolacton"
(das nachfolgend als "Spironolacton" bezeichnet wird) dar, welche
Verbindung ihrerseits einen nützlichen anti-aldosteronischdiuretischen
und hypoteiisiveri Wirkstoff darstelltr der
gemäß den folgenden Gleichungen aus dem Alkalimetallsalz
der 3- (17ß-Hydroxyandrosteri-3-on-3-acetal-17oc-yl) -propiolsäure
hergestellt werden kann.
0300Ü8/0779
HO G=CCO-,M
(Hydrierung) /·°
HO
c/
CH3COSH
SCOCHn (Soironolacton)
Für die Herstellung des Spironolactons ist ein Verfahren
bekannt, daß von 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on ausgeht.
Nach diesem Verfahren wird 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on
äthinylier't und dann mit Kohlendioxid zu einem Eropiolsäurederivat umgesetzt, das anschließend zu einem
Acrylsäurederivat hydriert wird. Das Acrylsäurederivat wird dann durch Behandlung mit einer Säure in das
3- (3ß, 1 7ß-Dihydroxyandrost-5-eri-1 7ot-yl)-acrylolacton umgewandelt,
das zu einem gesättigten Lacton hydriert wird, welches anschließend durch eine Opperiauer-Oxidation zu
dem 3- (17ß-Iiydroxyandrost-4-en-3-on-1 7o(,-yl) -propiolacton
umgewandelt wird (siehe J.A. Gella, E.A. Brown und R.R.
Burtner, J.Org.Chem. 24, (1959) 743). Das erhaltene
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3- (1 7ß-Hydroxyandrost-4-eri-3-on-1 7oc-yl) -propiolacton
wird anschließend in den 6,7-Stellungen dehydriert und
dann mit Thioessigsäure zu dem Spironolacton umgesetzt (siehe J.A. Cella und R.C. Tweit, J. Org. Chem. 24 (1959)
1109).
Einer der Nachteile des obigen Verfahrens ist in der Verwendung von 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on als Ausgangsmaterial
zu sehen, was einige Probleme verursacht, auf die im folgenden eingegangen wird. Ein weiterer Nachteil dieses
Verfahrens besteht in seiner Kompliziertheit als Folge der großen Vielzahl von Reaktionsstufen.
Das bei dem herkömmlichen Verfahren als Ausgangsmaterial
verwendete 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17-on erhält man mit
Hilfe eines komplizierten, 6-stufigen Verfahrens, ausgehend
von Diosgeriin, einer Verbindung die man aus Dioscorea-Wurzeln,
einer Bardasco-Pflanze, die in den Gebirgsbereichen von Mexiko natürlich vorkommt, gewinnt. Aus
diesen Gründen und auch aufgrund der Tatsache, daß die Bardasco-Pflanzen nur schwierig zu züchten sind, stellt
das Ausgangsmaterial 3ß-Hydroxyandrost-5-eri-17-on ein
zunehmend teureres Produkt dar.
Andererseits wurde in jüngster Zeit ein Verfahren entwickelt, mit dem es in kostengünstiger Weise gelingt,
Androst-4-en-3,17-dion herzustellen. Dieses Verfahren beruht
auf der mikrobiologischen Oxidation von Steroiden, wie Cholesterin, die man aus Fischöl oder Wollfett, .das
aus den Waschflüssigkeiten der Wolle erhalten werden kann,
gewonnen werden können.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin,
ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von Alkälimetallsalzen von 3- (1 7ß-Hydroxyandrosteri-3-on-3-acetal-1 7<x--yl) propiolsäuren
anzugeben, die wichtige Zwischenprodukte für
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die Herstellung von Spironolacton darstellen, welches
Verfahren es ermöglicht als Ausgangsmaterial anstelle des kostspieligen 3ß-Hydroxyandrost-5-en~17-ons von dem
billigen Androst-4-eri-3,17-dion auszugehen.
Es ist bereits bekannt, daß man die Alkalimetallsalze
der 3- (17ß-Hydroxyandrosteri-3-on-3-acetal-170<-yi) -propiolsäuren
aus Androst-4-en-3,17-dion herstellen kann. Beispielsweise ist in der JP-OS 28 157/78 angegeben, daß man
Lithium-3- (17ß-hydroxyandrost-4-eri-3-on-3-acetal-17ot-yl) propiolat
durch Umsetzen von 17ß-Hydroxypregn-4-en-20-in-3-on-3-acetal mit einer lithiumorganischen Verbindung und
Umsetzen des erhaltenen" Lithiumsalzes des 17ß-Hydroxypregn-4-en-20-in-3-on-3-acetals
mit Kohlendioxid herstellen kann. Wenngleich dieses Verfahren den Vorteil besitzt,
daß man die Metallisierung direkt bewirken kann, ergeben sich Probleme dadurch, daß die bei der Metallisierung
zu verwendende Alkyllithiumverbindung schwierig handzuhaben
und kostspielig ist. Somit besteht ein Bedürfnis für eine Verbesserung dieses Verfahrens. '
Die Befriedigung dieses Bedürfnisses und die Lösung der
obigen Aufgabe erfolgen nun durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Steroid-Carboxylaten, das
dadurch gekerinzeichnet istr daß man ein 17ß-Hydroxy-pregneri-20-in
-3-on-3-acetal der allgemeinen' Formel I
HO C ^
(D
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in der Z für eine Alkylerigruppe mit nicht mehr als 10
Kohlenstoffatomen und dieipunktierten Linien in den
Ringen A und B für eine "Doppelbindung in der 4- oder 5-Stellung stehen
mit einem Alkalimetalldimsyl der allgemeinen Formel II
mit einem Alkalimetalldimsyl der allgemeinen Formel II
Θ · Μ®
CU)
in der M für ein Alkälimetallatom steht zu einem Alkalimetallsalz des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals
der nachstehenden allgemeinen Formel III
(III)
umsetzt, in der Zr M und die punktierten Linien in den
Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die Verbindung der allgemeinen Formel III durch Reaktion
mit Kohlendioxid gefolgt von einer Hydrolyse zu einem
Alkalimetallsalz einer 3-(1Vß-Hydroxyändrosteri-S-on-S-acetal-i7a-yl)-propiolsäure
der allgemeinen Formel IV
Ho ρ ξ CCO2M
(IV)
Ö300A8/0779
_ Q «—
in der Z, M und die punktierten Linien in den Ringen A und
B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Ausgangsmaterial
ein 17ß-Hydroxypreg'neri-20-in-3-on-3 -acetal der obigen
allgemeinen Formel I eingesetzt, in der Z für eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
für eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht.
Beispiele für 17ß-^ydroxy-pregneri-20-in-3-on-3-acetale sind
17ß-Hydroxy-pregn-^4- en-20-in-3-on~3-äthylenacetal, 17ß-Hydroxypregn-4-en-20-in-3-on-3-propylenacetal,
17ß-nydroxy-pregn-5-en-20-in-3-on-3-äthyleriacetal
und dergleichen.
In der obigen allgemeinen Formel II, die die Alkalimetalldimsyle
wiedergibt, steht M für ein Alkalimetallatom, wie · Lithium, Natrium und Kalium. Beispiele für solche Alkalimetalidimsylverbindungen
sind Lithiumdimsyl, Natriumdimsyl Kaliumdimsyl etc.
Man kann die Alkalimetalldimsyle in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von Djjnethylsulfoxid mit einem Alkalimetallhydrid
oder durch Umsetzen von Dimethylsulfoxid mit einem dispergierten Alkalimetall herstellen. Diese Reaktion kann
in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Diglyme (Diglykoldimethyläther)
oder Dioxan, durchgeführt werden.
Das Alkalimetalldimsyl wird im allgemeinen in einer Menge von 2 bis 20 Mol, vorzugsweise 3 bis 6 Mol, pro Mol des
17ß-Hydroxy-pregnen-20~in-3-on-3-acetals eingesetzt. Wenn die
Menge des Alkalimetalldimsyls zu gering ist, wird das
17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetal nicht ausreichend metallisiert, so daß die sich anschließende Umsetzung mit
Kohlendioxid nicht in dem gewünschten Umfang erfolgen kann.
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Andererseits ist eine übermäßig große Menge der AlkalimetalLdimsy!.verbindung
wirtschaftlich nachteilig und führt zu einer stark exothermisehen Reaktion bei der Umsetzung
mit Kohlendioxid. ' Demzufolge sind weder außergewöhnlich geringe noch außergewöhnlich große Mengen des Alkalimetall-•dimsyls
bevorzugt.
Die angewandte Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen
im Bereich von -20 bis 650C, vorzugsweise im Bereich von
20 bis 500C. Es sind weder niedrigere noch höhere Temperaturen
bevorzugt, da bei niedrigeren Temperaturen die Metallisierung des 17ß-Hydroxypreg'nen-20-in-3-ons nicht
ausreichend abläuft, während höhere Reäktionstemperaturen zu einer verminderten Ausbeute und einer Zersetzung des
Alkalimetalldimsyls führen können.
Die angewandte Reaktionszeit liegt im allgemeinen im Bereich von 2 bis 4 Stunden.
Die Menge des zu Beginn der Metallisiefungsreaktion eingesetzten
Dimethylsulfoxids muß im allgemeinen bei etwa 6 Mol oder weniger pro Mol des Alkalimetalldimsyls und
vorzugsweise möglichst gering gehalten werden, da die Anwesenheit einer übermäßig großen Menge Dimethylsulfoxid
zu einer verminderten Ausbeute der Metallisierung des
17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-ons führt.
Die Umsetzung des 17ß-Hydroxypregneri-20-in-3-on-3-acetals
mit dem Alkalimetalldimsyl erfolgt im allgemeinen in einem
inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diglyme oder
Dioxan.
In dieser Weise erhält man durch Umsetzen des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals
mit dem Alkalimetalldimsyl ein Alkalimetallsalz des 17ß-Hydroxypregneri-20-dn-3-on-3-acetals
der obigen allgemeinen Formel III. Im allgemeinen
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wird das erhaltene Reaktionsprodukt direkt ohne besondere Isolation mit Kohlendioxid umgesetzt.
Die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3äcetals
mit Kohlendioxid kann in an sich bekannter Weise erfolgen" (siehe beispielsweise
die JP-OS 28 157/78) , indem man eine Lösung oder eine
Suspension des Alkalimetallsalzes des 17ß-Hydroxypregnen-2Q-in-3-on-3-acetals
in einem der oben beschriebenen inerten Lösungsmittel mit gasförmigem Kohlendioxid in
Kontakt bringt. Die Reaktionstempefatur liegt im allgemeinen
im Bereich von -70 bis 500C, vorzugsweise im
Bereich von -30 bis 2O0C. Der Reäktionsdruck variiert
in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und man kann
gewünschtenfalls auch bei überatmosphärischem Druck arbeiten.
'■-'.--
Durch die Umsetzung des Alkalimetallsalzes des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals
mit Kohlendioxid erhält man ein Alkalimetalisalz einer 3-(17ß-Alkälimetalloxy-androsten-3~on-3~acetal^l7<x-yl)-propiolsäure
der nachstehenden allgemeinen Formel V
C= GCO2M
tv)
in der Z, M und die punktierten Linien in deri Ringen A
und B die obeil angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Durch die Hydrolyse des in der obigen Weise erhaltenen
Älkalimetallsalzes der 3-(17ß-Alkalimetall-oxy-androsten-3-on-3-acetal-17&--yl)
-propiolsäure kann man in an sich bekannter Weise durchführen (siehe beispielsweise die
JP-OS 28 157/78). Beispeilsweise kann man die durch die
Umsetzung des Älkalimetallsalzes des t7ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals
mit Kohlendioxid erhaltene Reaktionsmischung mit Wasser versetzen, um das Reaktionsprodukt
selektiv in der T7ß—Stellung zu hydrolisieren.
Nach Beendigung der Hydrolyse kann man das Lösungsmittel
abdestiliieren, um das gewünschte Alkalimetallsalz der
3-(17ß-Hydroxyandrosten-3-on-3-acetal-T7oc-yl)-propiolsäure
in Form von Kristallen zu gewinnen. Alternativ kann man ohne eine Destillation des Lösungsmittels durchzuführen,
die organische Schicht von der wässrigen Schicht abtrennen, wobei man eine Lösung des gewünschten Älkalimetallsalzes der 3- (1 tß-Hydroxyändrosteri-S-on-S-acet.al-17oc-yl)-propiolsäure
erhält. -
Wie bereits erwähnt, kann man das in dieser Weise hergestellte
Alkalimetallsalz "der 3-17ß-Hydroxyandrosten-3-on-S-acetal-^Ot-yiy-priopiolsäure
anschließend einer Hydrierungr einer Säurebehandlungf einer Oxidation mit
Chloranil und einer Thioessigsäureäddition in an sich bekannter Weise unterwerfen, um schließlich das gewünschte
Spironolacton herzustellen.
Das Hydrieren des Alkalimetall-3-(17ß~hydroxyandrosten-3-on-3-acetal-170L-yl)-propioiats
erfolgt katalytisch in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel in der oben beschriebenen Weise. Die für diese
Hydrierung geeigneten Katalysatoren schließen Raney-Nickel,
Edelmetalle wie Palladium auf Aktivkohle, Nickelböridkatalysatoren, die man durch Umsetzen eines Nickelsalzes mit
einem Borhydrid erhält,und dergleichen ein.
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Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man ein
Zwischenprodukt für die Herstellung des Spironolactons ausgehend von einem billigen Steroid mit hoher Ausbeute
unter milden Bedingungen herstellen.
Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung
der Erfindung.
Herstellungsbeispiel (Herstellung von Natriumdimsyl)
Zu einer flüssigen Mischung aus 40 ml Dimethylsulfoxid und 250 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 7O0C unter einer
Stickstoffatmosphäre 10,4 g Natriumhydrid und rührt während
4 Stunden. In dieser Weise erhält man das gewünschte Reagenz in Form einer Aufschlämmung.
Man versetzt 500 ml Tetrahydrofuran mit 26,0 g einer Mischung aus 17ß-Hydroxypregn-4~en-20-in-3-on-3-äthylenacetal
(3,3-Äthylendioxy-17ß-hydroxypregn-4-en-20-in) und
17ß-Hydroxypregn-5-en-2Q-in-3-on-3-äthylenacetal(3,3-Äthy
lendioxy-17ß-hydroxypregn-5-eri-20-in), versetzt die erhaltene
Mischung bei Raumtemperatur mit dem gemäß dem obigen Herstellungsbeispiel hergestellten Reagenz in Form einer
Aufschlämmung und rührt während 2 Stunden.
Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf -200C ab und leitet
unter Rühren während 2 Stunden gasförmiges Kohlendioxid in die Reaktionsmischung ein. Dann läßt man die Reaktionsmischung
sich auf Raumtemperatur erwärmen, worauf man 450 ml Wasser zusetzt und die erhaltene Mischung während
30 Minuten rührt.
Dann destilliert man das Tetrahydrofuran vollständig ab,
kühlt den Rückstand auf 1O0C ab und filtriert"ihn. Man
wäscht den Filterkuchen, trocknet ihn und erhält 32,4 g
Q30048/O779
einer Mischung aus Natrium-3,3-äthylendioxy-17ß-hydroxy-170C-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat
und Natrium-3,3-äthylendioxy-17ß-hydroxy-1
7«.-pregn-4-en-20-in-21-carboxylat ( mit einer Reinheit von 90,5 %) in Form eines Feststoffs.
Man löst den Feststoff in 1890 ml Methanol, und versetzt
die Lösung mit einem Hydrierkatalysator. Dann hydriert man die Mischung bei 550C unter Anwendung eines. Wasserstoff
drucks von 9,81 bar (10 kg/cm2) während etwa 4 Stunden.
Den verwendeten Hydrierkatalysator befeitet man durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 2,3 g Natriumborhydrid
in 125 ml Wasser zu. 2,69 g Nickelchlorid-hexahydrat,
das auf 6,74 g Aktivkohle vorliegt.
Nach Beendigung der Hydrierung filtriert man den Katalysator
aus der Reaktionslösung ab. Man versetzt das
Filtrat mit 25 ml 35%iger wässriger Chlorwassefstoffsäure und erhitzt die Mischung während 1 Stunde zur
Desacetalisierung auf 5O0C, wonach man die Reaktionsmischung mit einer 7%igen Natriumhydrogericarbonatlösung
neutralisiert und anschließend das Methanol abdestilliert. Man arbeitet den Rückstand durch Extraktion mit Benzol
auf und erhält nach dem Verdampfen des Benzols zur Trockene
26,3 g 3-(17ß-Hydroxyandrost-4-eri-3-on-17oc-yl)-propiolacton
mit einer Reinheit von 86,1 %.
030048/0779
ORIGINAL INSPECTED
Claims (1)
- PATENTANWÄLTETER MEER - MÜLLER - STEINMEISTERBeim Europäischen Patentamt zugelassene Vertreter Prof. Representatives before the European Patent Office - Mandatalres agrees pres !'Office european des brevetsDipl.-Chem. Dr. N. ter Meer Dipl.-Ing. H. SteinmeisterDipl.-Ing.FE.MÜIIer siekerwall 7, Triftstrasse 4,D-8000 MÜNCHEN 22 D-4800 BIELEFELDCase: FD-97
tM/kxMITSUBISHI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED 5-2, Marunouchi 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, JapanVerfahren zur Herstellung von Steroid-carboxylatenPriorität: 14. Mai 1979, Japan, Ser.Nr. 58969/1979PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Steroid-carboxylaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein T7ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetal der allgemeinen030048/0779Formel I■ (Din"der Z für eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen und die punktierten Linien in den Ringen A und B
für eine Doppelbindung in der 4- oder 5-Stellung stehen
mit einem Alkalimetalldimsyl der allgemeinen Formel IIPcH3SOCH(IDin der M für ein Alkalimetallatom steht,zu einem Alkalimetallsalz des 17ß-Hydroxypregnen-20-in-3-on-3-acetals der allgemeinen Formel III(III)umsetzt, in der Z, M und die punktierten Linien in den Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen030048/0779und die Verbindung der allgemeinen Formel III durch Reaktion mit Kohlendioxid gefolgt von einer Hydrolyse zu einem Alkalimetallsalz einer 3- (1 Tß-Hydroxyandrosteri-S-on-S-acetal-i 7Ot-yl) propiolsäure der allgemeinen Formel IV(IV)in derZ, M und die punktierten Linien in den Ringen A und B die oben angegebenen Bedeutungen' besitzen t umsetzt.Q30&48/0 77
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