DE2460657B2 - Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidalkyläthernInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern aus den entsprechenden,
phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Steroiden.
Im allgemeinen werden Steroide mit phenolischen Hydroxylgruppen dadurch veräthert, daß man das
Ausgangssteroid in einer Lösung einer Base in Wasser und/oder einem Alkohol löst oder suspendiert und
anschließend ein Dialkylsulfat zugibt. Bei der Zugabe des Dialkylsulfats zu einer stärker konzentrierten
Lösung der Base erfolgt bevorzugt eine Verseifung des Dialkylsulfats, es bilden sich große Mengen an
anorganischem Sulfat als Nebenprodukt und der Steroidäther wird in einer Ausbeute von lediglich 50 bis
70 Prozent d. Th. erhalten, selbst wenn die Base und das Dialkylsulfat in großem Überschuß verwendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das vorstehend beschriebene herkömmliche Verfahren so
zu verbessern, daß geringere Mengen an Dialkylsulfat eingesetzt werden müssen, die Umsetzung in nahezu
quantitativer Ausbeute verläuft und somit die Steroidalkyläther in hoher Reinheit anfallen. Diese Aufgabe wird
durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß bei der Umselzung von eine phenolische Hydroxylgruppe
enthaltenden Steroiden mit Dialkylsulfaten, bei der zunächst das Ausgangssteroid mit dem Dialkylsulfat in
einem Wasser enthaltenden Alkohol als Lösungsmittel gemischt und sodann mit einer Base versetzt wird, die
Ausbeute an Steroidalkyläther auf etw;i 70 bis 97 Prozent d. Th. gebracht werden kann. Dieses Verfahren
hat jedoch noch folgende Nachteile:
(1) Es sind mindestens 20 Äquivalente Dialkylsulfat und Base pro Äquivalent Ausgangsstcroid erfor
(1) Es sind mindestens 20 Äquivalente Dialkylsulfat und Base pro Äquivalent Ausgangsstcroid erfor
derlich, um diese Ausbeute zu erzielen;
(2) Die Durchführung der Umsetzung in homogener Phase ist wegen der geringen Löslichkeit des
Ausgangssteroids schwierig zu erreichen, und die erhaltenen Steroidalkyläther bilden im Reaktionsgemisch eine hochkonzentrierte Aufschlämmung;
(3) Die Reinheit der erhaltenen Steroidalkyläther beträgt höchstens etwa 95 bis 97 Prozent d. Th, so
daß diese Verbindungen weiter gereinigt werden
in müssen.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß sich dieses Verfahren noch weiter verbessern läßt, wenn die
Base oder eine Lösung der Base zur Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats oder ein Salz des
Ausgangssteroids mit einer Base oder eine basische Lösung des Ausgangssteroids zum Dialkylsulfat in
Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äuiers oder Ketons als Lösungsmittel gegeben wird, das den
Steroidalkyläther leicht löst Das hydrophile Lösungs-
ίΐ mitte! dient zum Auflösen der Base und/oder des
Dialkylsulfats und/oder des Ausgangssteroids. Nach diesem Verfahren lassen sich die Steroidalkyläther in
hoher Reinheit und praktisch qualitativer Ausbeute unter Verwendung wesentlich geringerer Mengen an
2i Dialkylsulfat herstellen und die vorgenannten Schwierigkeiten
des herkömmlichen Verfahrens vermeiden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern durch Umsetzen
der phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangsste-
jn roids mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers
und/oder eines Ketons als Lösungsmittel durchführt und entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsul-
Γ) fat oder das Ausgangssteroid und die Base zum
Dialkylsulfat gibt.
Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren die Base zu einer Lösung des Ausgangssteroids und
Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben,
an oder die Base und das Ausgangssteroid werden im
hydrophilen Lösungsmittel gelöst und zu einer Lösung des Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben.
Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren als hydrophile Lösungsmittel verwendbaren
4-, cyclischen Äther sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran
und Tetrahydropyran. Spezielle Beispiele für die Ketone sind Aceton und Methyläthylketon.
Vorzugsweise werden Tetrahydrofuran, Dioxan. Aceton und Methyläthylketon und deren Gemische
in verwendet. Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in
einer Menge von mindestens 0,5 Gewichtsteilen, vorzugsweise I bis 30 Gewichtsteile je Gewichtsteil
Ausgangssteroid verwendet. Die erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel können noch andere
,-, organische Lösungsmittel enthalten, die vorzugsweise hydrophiler Art sind, wie Alkohole.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Veretherung in einer Ausbeute von etwa 80 Prozent
d. Th., selbst wenn nur I Äquivalent (0,5 Mol)
μ, Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet
wird. Die Umsetzung verläuft nahezu quantitativ, wrnn mindestens 1,5 Äquivalente Dialkylsulfat eingesetzt
werden. Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Dialkylsulfate enthalten I bis 5 Kohlen-
. , stoffatomc im Alkylrest. Spezielle Beispiele für diese
Verbindungen sind Dimethylsulfat, Diäthylsiilfat, Dipro
pylsulfat Dibutylsulfa! und Diamylsulfat.
Als Base kann im erfmdungsgcmäßen Verfahren ein
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natrium-. Kalium- oder Lithiumhydroxid, verwendet
werden. Diese Basen werden entweder in fester Form oder in Lösung eingesetzt Im allgemeinen wird eine 1-bis
50gewichtsprozentige, vorzugsweise 5- bis 30gewichtsprozentige Lösung verwendet Als Lösungsmittel
für die Base kommt Wasser oder ein wasserhaltiges hydrophiles Lösungsmittel der vorgenannten Art in
Frage. Die Base wird in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent und im allgemeinen von höchstens etwa 2
Äquivalenten pro Äquivalent Dialkylsulfat eingesetzt. Wenn die Gesamtmenge der Base vorgelegt wird,
erfolgt in erheblichem Umfang Verseifung des Dialkylsulfats. Deshalb wird die Base vorzugsweise in kleinen
Anteilen zum Gemisch, des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats gegeben. Bei Zusatz eines Salzes des
Ausgangssteroids einer Base oder einer alkalischen Lösung des Ausgangssteroids zum Dialkylsulfat wird
zunächst 1 Äquivalent oder ein geringer Überschuß Base pro Äquivalent phenolische Hydroxylgruppe des
Ausgangssteroids zugegeben. Sofern noch nicht umgesetztes Dialkylsulfat im Reaktionsgemisch verbleibt,
wird dieses durch weitere Zugabe von Base verseift In diesem Fall kann überschüssige Base zunächst zusammen
mit dem Ausgangssteroid zugesetzt werden. Sofern ein Überschuß an nicht umgesetztem Dialkylsulfat in
den beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen
Verfahrens nicht stört, kann die Base in einer Menge
von mehr als 1 Äquivalent pro phenolische Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids und weniger als 1
Äquivalent pro Äquivalent Dialkylsulfat verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von -5 bis etwa 70° C, vorzugsw se -5 bis 500C
durchgeführt, da die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Dialkylsulfats bei Temperaturen oberhalb 500C stark
ansteigt. Die Geschwindigkeit der Zugabe der Base spielt im erfindungsgemäßen Verfahren keine besonders
entscheidende Rolle. Im allgemeinen wird die Base innerhalb eines Zeitraums von etwa 5 Minuten bis etwa
5 Stunden zugesetzt.
Als Ausgangssteroide mit phenolischer Hydroxylgruppe kommen für das erfindungsgemäße Verfahren
solche Steroide in Frage, in denen der Ring A oder beide Ringe A und B aromatisch sind und Hydroxylgruppen
tragen. Spezielle Beispiele für diese Steroide sind Östron und östradiol. Die Ringe B, C und D können
olefinische Doppelbindungen und andere, an der Verätherungsreaktion nicht teilnehmende Substituenten
tragen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Acyl-, Nitro-, Oxo- und Aminogruppen oder
Halogenatome. Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Steroide sind
östriol, Equilin, Equilenin,
I6-Oxcöstradiol, 16-Epiöstriol.
17A-östradiol, 17«-M«thylöstradiol,
17<%-Äthinylöstradiol,
19- nor- Pregna-1,3,5( 10)-trien-3-ol-20-on.
17-Epiöstriol, 6-Dehydroöstron,
9(I1)-Dehydroöstron,
4-Methylöstra-1,3,5( 10)-trien-1,170-diol,
östra-1,3,5( 10)-trien-1! ,4,170-triol,
4-Chloröstradiol, 4-Nitroöstron,
14-Dehydroequilenin, 110-Hydroxyöstradiol,
110-Hydroxyöstron,
Östra-1.3,5(IO).6,8-pentaen-6-ol,
Östra-1.3,5(10),6,8-pentaen-6-ol-17-on und
Östra-1.3,5(10),6,8-pentaeri-6,l7/?-diol.
östriol, Equilin, Equilenin,
I6-Oxcöstradiol, 16-Epiöstriol.
17A-östradiol, 17«-M«thylöstradiol,
17<%-Äthinylöstradiol,
19- nor- Pregna-1,3,5( 10)-trien-3-ol-20-on.
17-Epiöstriol, 6-Dehydroöstron,
9(I1)-Dehydroöstron,
4-Methylöstra-1,3,5( 10)-trien-1,170-diol,
östra-1,3,5( 10)-trien-1! ,4,170-triol,
4-Chloröstradiol, 4-Nitroöstron,
14-Dehydroequilenin, 110-Hydroxyöstradiol,
110-Hydroxyöstron,
Östra-1.3,5(IO).6,8-pentaen-6-ol,
Östra-1.3,5(10),6,8-pentaen-6-ol-17-on und
Östra-1.3,5(10),6,8-pentaeri-6,l7/?-diol.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, die Steroidalkyläther in höherer Reinheit und höherer
Ausbeute herzustellen, als nach den bekannten Verfahren. Beispielsweise gelingt es bei Verwendung von
östron oder östradiol die entsprechenden Alkyläther in
hoher Ausbeute und nahezu lOOprozentiger Reinheit herzustellen, wodurch weitere Reinigungsschritte entfallen.
Bei Verwendung von hydrophilen Lösungsmitteln mit ίο einem Siedepunkt bei Atmosphärendruck von höchstens
100° C, wie Tetrahydrofuran, Aceton oder
Methyläthylketon, werden die Alkyläther der Steroide nach beendeter Umsetzung und dem Abdampfen des
Lösungsmittels in kristalliner Form suspendiert in is Wasser erhalten. Die Kristalle werden abfiltriert und
mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise werden die Steroidalkyläther in hoher Reinheit und Ausbeute
erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Reinheit 2(i der Endprodukte wurde durch Gaschromatographie
bestimmt. Die Ausbeuteangaben beziehen sich auf das Ausgangssteroid.
Ein Gemisch von 1 g Östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb ί Stunde bei 15 bis 20°C mit 6 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde gerührt Sodann wird das
j(i Reaktionsgemisch mil 6 ml Wasser versetzt und das
Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen
Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,048 g (99,7 Prozent d.Th.)
Ji östronmethyläther in einer Reinheit von 100 Prozent.
Vergleichsbeispiel A
In einem Gemisch von 20 mi Methanol und 16 ml
30prozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung werden
1,0 g östron gelöst. Das Gemisch wird in einem Eisbad
abgekühlt und unter Rühren mit 4 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
weitere 2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktions-
4> gemisch mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Ausbeute 0,341g (34,2 Prozent d.Th.)
östronmethyläther in einer Reinheit von 96,3 Prozent.
"'" Vergleichsbeispiel B
In einem Gemisch von 20 ml Methanol und 4 ml Dimethylsulfat werden 1,0 g Östron suspendiert. Das
Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb
v, 1 Stunde unter Rühren mit 16 ml einer 30prozentigen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung versetzt. Nach beendeter
Zugabe wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser
versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert.
mi mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute
1,017g (96,7 Prozent d.Th.) östronmethyläther einer
Reinheit von 96,0 Prozent.
t,-, Beispiel I wird wiederholt, anstelle von Tetrahydrofuran
werden jedoch 5 ml Aceton verwendet. Es werden 1,042g (99,3 Prozent d.Th.) Östronmethyläther einer
Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Ein Gemisch von 1 g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde bei
einer Temperatur von 10 bis 15°C mit 6 ml einer lOprozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol
versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 weitere Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch
mit 15 ml Wasser versetzt, und Tetrahydrofuran und Methanjl werden unter vermindertem Druck
abdestilliert Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft Ausbeute 1,032 g (98,4 Prozent d-Th.) östronmethyläther einer
Reinheit von 100 Prozent
Ein Gemisch von 0,39 ml Dimethylsulfat und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde bei einer
Temperatur von Ϊ5 bis 20° C mit einer Lösung von 1 g
östron und 0,76 ml 30prozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere
Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml lprozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
versetzt. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 werden 1,049 g (99,8 Prozent d.Th.) Ostronmethyläther
einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch wird anstelle der 30prozentigen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung 1 mL
einer 20prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung verwendet. Nach dem Aufarbeiten werden 1,046 g (99,5
Prozent d.Th.) östronmethyläther einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Dimethylful-
fat wird jedoch Diäthylsulfat verwendet. Nach dem Aufarbeiten werden 1,082g (98,2 Prozent d.Th.)
östronäthyläther einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
ίο Ein Gemisch von 1 g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 5 ml Dioxan wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit 5 ml einer lOprozentigen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere
Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 1,040g (983 Prozent d.Th.) östronmethyläther
in einer Reinheit von 100 Prozent
Ein Gemisch von i g östron, 0,d σΛ Dimethylsulfat
und 10 ml Methyläthylketon wird innerhalb 1 Stunde bei
einer Temperatur von 15 bis 2O0C mit 5 ml einer
2> lOprozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch
mit 10 ml Wasser versetzt und das Methyläthylketon abdestilliert. Nach dem Abkühlen werden die
in entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet Ausbeute 1,037 g (98,6 Prozent d.Th.) östronmethyläther in einer Reinheit von 100
Prozent.
Beispiele 9bis 13
Beispiel 1 wird wiederholt anstelle von östron werden jedoch östradiol, Äthinylösiradiol, östriol,
1-Methylöstron bzw. Equilenin verwendet. Die Reaktionsbedingungen
und die Ergebnisse sind in Tabelle I 4(i zusammengefaßt.
Tabelle | Anm.: | I | Ausgangssteroid | 1,0 | THF | Dimethyl | 30% KOH | Tp | Ausbcuti. | Reinheit |
Beispiel | 1,0 | sulfat | ||||||||
1,0 | ml | ml | ml | C | g (%) | .%) | ||||
Östradiol | 1,0 | 10 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 1,032 (98,1) | 100 | |||
9 | Äthinylöstradiol | 1,0 | 10 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 1,040 (99,2) | 100 | ||
10 | Östriol | 20 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 0,948 (90,3) | 99 | |||
11 | 1-Methylöstrun | 10 | 0,5 | 2,0 | 35-20 | 1,045 (99,6) | 100 | |||
12 | Equilenin | 10 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 1,008 (95,8) | 100 | |||
13 | THF = Tetrahydrofuran. | |||||||||
Beispiele 14 bis 16
Eleispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird die Umset- wi
zung bei 30°C, 400C und 6O0C durchgeführt. Die
Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle Il zusammengefaßt.
Vergleichsbeispiele C bis G
Vergleichsbeiopiel A wird wiederholt, jedoch wird anstelle von Östron, Östradiol, Äthinylöstradiol, Östriol
I-Methvlöstron bzw. "iciuilenin verwendet. Die Reaktionsbedingungen
und die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.
Vergleichsbeispiele H bis M
Vergleichsbeispiel B wird wiederholt, jedoch werden die in den Vergleichsbeispielen C bis G verwendeten
Steroide eingesetzt. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
Aus den Beispielen und den Vergleichsbeispielen ist
der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens ersichtlich.
!'libelle II
Beispiel \iiNU.inuNNier(ii(i
14 O.iron
15 Östron
16 Östron
Till· | Dimethyl | K)-KOII | I ρ | Ausbeute | Reinheil | |
sulfat | ||||||
ml | ml | ml | ( | μ (%> | "» | |
i.o | 5 | 0.5 | 6.0 | 30 | 1.052 (100) | 99,7 |
1.0 | 5 | 0.5 | 6.0 | 40 | 1,056(100) | 99,6 |
1.0 | 5 | 0.5 | 6.0 | 60 | 1,044 (96.7) | 97.2 |
Vergleich»- | Ausganüssteroid | 1.0 | Methanol | Dimethyl | .WnKOII | Tp | Ausbeute | Reinhei |
heispiel | 1.0 | sulfat | ||||||
1.0 | ml | ml | ml | ( | g <%) | |||
C | Östradiol | 1.0 | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,302 (30,4) | 95,8 |
I) | Athinylöstradiol | 1.0 | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,138(13,2) | 96,9 |
!■: | Östriol | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0 | - | |
I | 1-M ethy !östron | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,341 (32.5) | 97,0 | |
(l | I uuilenin | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,331 (31.4) | 96,8 | |
„. \uv,lin,sslero,d | 1,0 | Methanol | Dimethyl | .WnKOII | Tp | Ausbeute | Reinhei | |
h c ι s r: -_■ I | 1.0 | sulfat | ||||||
1.0 | ml | ml | ml | ( | g (%) | (%( | ||
Il | Östradiol | 1.0 | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0.952 (90.4) | 97,0 |
I | Athinylöstradiol | 1.0 | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 1,019(97.2) | 97.1 |
K | ()striol | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,791 (75,3) | 96.0 | |
I. | ! -Mothylöstrone | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 1,012 (96.5) | 96,9 | |
\| | I juilenin | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,930 (88,4) | 97,1 | |
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern
durch Umsetzen der phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssieroids mit einem Dialkylsulfat
in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und/oder eines
Ketons als Lösungsmittel durchführt und entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat
oder das Ausgangssteroid und die Base zum Dialkylsulfat gibt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1,5 Äquivalente
Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 2 Äquivalente der Base pro
Äquivalent Dialkylsulfat verA'endet.
A: Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
daß man 1 bis 30 Gewichtsteile des hydrophilen Lösungsmittels pro Gewichtsteil Ausgangssteroid
verwendet
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man die Umsetzung bei Temperaturen
von -5 bis 50° C durchführt
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Base in Form einer 5- bis 30gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung einsetzt.
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