DE2458155A1 - Neue pharmazeutische praeparate - Google Patents
Neue pharmazeutische praeparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue antihypertensive Präparate, die ein 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-
oder ein S-Hydrazino-cycloalkäntclpyridazin-Derivat
und einen ß-Blocker enthalten, die Herstellung dieser Präparate
und ferner die Anwendung in Form der genannten Präparate
oder durch kombinierte, aber getrennte Applikation der wirksamen Komponenten zur Behandlung der Hypertonie.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Präparaten, indem man die Wirkstoffe in eine für therapeutische Zwecke
geeignete Dosierungsform bringt.
Die Wirkstoffe können in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze verwendet werden.
Besonders geeignete S-[4,3-c]pyridazin-Derivate
sind solche der Formel
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worin R, für die Aminogruppe oder die Gruppe N=C-R3R4,
•in der R_ und R. je niederes Alkyl bedeuten, steht und
R2 niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe von 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe OR
oder (CH-) R bedeutet, worin R5 für niederes Alkyl mit
1-4 Kohlenstoffatomen, Allyl oder eine Phenyl- oder Phenyl(nieder)alkylgruppe, die im Phenylrest durch Chlor,
Methyl oder Methoxy monosubstituiert sein kann, steht, η eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R,, für Phenyl oder
eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio monosubstxtuierte Phenylgruppe
steht und R_ und R0 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
/ ο
Als besonders interessante antihypertensive Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel
R'CON I- = Ί Ia'
worin R_ und R0 obige Bedeutung besitzen, R' für die
/0 1
Amino- oder die Isopropylidenaminocjruppe steht und
Rg Aethoxy, Phenyläthyl, Phenyl, oder durch Fluor
oder niederes Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, hervorzuheben.
So erweisen sich insbesondere 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3-phenylpropionyl>-pyrido[4,3-c]pyridazin,
6-p-Aethoxybenzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-
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'[4,3-c]pyridäzin, 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-8-methyl-6-pyrido[4,3-c3pyridazincarbonsäüreäthylester,
5,6,7,e-Tetrahydro-S-isopropylidenhydrazino-ö-(3-phenylpropionyl)pyridot4,3-c]pyridäzin,
6-(o-Fluorbenzoyl)-5,6,7,e-tetrahydro-S-isopropylidenhydrazino-pyrido-[4,3-c]pyridazin,
5,6,7,8-Tetrahydro-3-isopropylidenhydrazino-8-methyl-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester,
6-(o-Fluorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3-hydrazino-pyrido[4,3-c]pyridäzin
und vor allem 5,6,7,8-•Tetrahydro-3-isopropylidenhydrazino-6-pyrido[4,3-c3-pyridazincarbonsäureäthylester,
5,6,7,8-Tetrahydro-3-isopropylidenhydrazino-4,
8.-dimethyl-6-pyrido [4 ,3-c]-pyridazincarbonsäureäthylester,
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester
und 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-c]pyridäzin
als besonders geeignet für die Anwendung in der erfindungsgemässen Kombination.
Weitere Beispiele geeigneter Verbindungen der Formel I sind:
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-toluoyl)-pyrido-[4,3-c]pyridäzin,
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloyl-pyrido[4,3-c]pyridäzin,
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p~toluoyl)pyrido[4,3-c]pyridäzin,
6-(m-Chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-c]pyridäzin,
6-Butyryl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido E4 ,3-c] pyridäzin
- sowie 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureester
wie
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-c]-6-
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carbonsäuremethylester, 3-Hydrazino-5/6,7,8-tetrahydro-pyrido [4, 3-c] pyridazin-6-carbonsäurebenzylester,
3-Hydrazino-5,6,7,8~tetrahydro-pyrido [4 ,3-c]pyridazin- 6-carbonsäureäthylester
und Hydrazone wie
3-(2-Butylidenhydrazino)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrldo
[4,3-c]pyridazin-6-carbonsäureäthylester und 6-Benzoyl-3-(2-butyliden-hydrazino)-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin.
Besonders geeignete 3-HydrazinocycloalkanLc]pyridazin-Derivate
sind solche der Formel
II,
worin X eine Zahl von 4 bis 6 bedeutet und R1 und R_
die obige Bedeutung besitzen.
Als besonders interessante Verbindungen der Formel II sind die Verbindungen der Formel
Ha,
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worin R' und R_ obige Bedeutung besitzen und X1 die
Zahl 5 oder 6 bedeutet, hervorzuheben-.
Besonders wertvolle Vertreter dieser Reihe sind u.a. 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin
, 3-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)cyclohepta[c] pyridazin
und vor allem 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-methylcycloocta[c]pyridazin,
wie auch die 3-Isopropylidenhydrazino-Derivate dieser Verbindungen.
Als ß-Blocker kommen insbesondere die Verbindungen der
Formel
OH -
R-O-CH-CH-CH-NHR III,
in Betracht, worin R einen homo- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens einen sechsgliedrigen
aromatischen Rest enthält, mit dem er an das Sauerstoffatom des Aminopropoxyrestes gebunden ist, und Rq einen
niederen, insbesondere verzweigten Alkylrest bedeutet.
Gemäss der Erfindung besonders geeignete ß-Blocker sind
Verbindungen der Formel
OH
R '.-0-CH2-TCH-CH2-NHR'
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worin R1 für 4-Indolyl, 4-(1-Methylindolyl), 4-(3-Methylindolyl)/
4-(2-Acetylindolyl), 4-(2-A-3-B-indolyl)
,-worin A Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Carbalkoxy,
Carbamoyl, N-(nieder) Alkylcarbamoyl, N,N^-di (nieder)
Alkylcarbamoyl, Carbazoyl, 3-(nieder)Alkylcarb- aaoyl und B Wzrtwerstef-f -oder Methyl bedeuten, t-Oxin-·"·
dolyl, 9-Fluorenon-4-yl, 1-Isochinolinyl oder 7-Chlor-1-isochinolinyl
steht und R' eine.am α-Kohlenstoffatom
verzweigte niedere Alkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
werden ß-Blocker der Formel
OZ
Rn-O-CH2-CH-CH2-NHR£ . IV,
worin R' obige Bedeutung besitzt, R" 4-Indolyl, 2-Methyl-4-indolyl,
4-Oxindolyl oder 9-Fluorenon-4-yl
bedeutet und Z für Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure steht; verwendet«,
Z steht in der Formel IV vorzugsweise für Wasserstoff oder den Pivaloylrest.
R' bedeutet vorzugsweise Isopropyl oder tert.Butyl.
Beispiele geeigneter Verbindungen der Formel IV sind 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol, 4-(2-
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Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol, 4-(3-tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon
und 4- (3-'tert.ButylaminO-2-hydroxypropoxy) -9-fluorenon.
Weitere, gemäss der Erfindung geeignete ß-Blocker sind
z.B. 1-(1-Isochinolinyloxy)-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-2-propanol,
1-(4-Indolyloxy)-3-(2-methyl-3-butin^2j-yl
amino) -2-propanol, 4- [3- (j^ethyJL-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxy-propoxy]-9-fluorenon/
4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]oxindol
und 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]oxindol
usw.
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-
oder S-Hydrazino-cycloalkantclpyridazin-Derivate sowie
ihre Salze, im folgenden kurz als Pyridazine bezeichnet, zeichnen sich im Tierversuch bei einer Dosierung von
ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht durch eine antihypertensive Wirkung aus, bewirken aber im
gleichen Dosisbereich eine dosisabhangige Tachykardie.
Es wurde nun gefunden, dass bei kombinierter, Verabreichung der erfindungsgemässen Wirkstoffe die antihypertensive
Wirkung der Pyridazine verstärkt und die durch diese Verbindungen bedingte Tachykardie vermindert werden
kann.
Dies kann durch Versuche am renal-hypertonen Hund (Methode nach Goldblatt) oder an der renal-hypertonen
Ratte (Methode nach Grollmann) gezeigt werden.
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Die zu verwendenden Dosen variieren je nach Art der verwendeten Kombination und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden günstige Resultate erhalten bei einer täglichen Dosierung von ungefähr 0,03 mg/kg
bis ungefähr 3 mg/kg eines Pyridazins in Kombination mit ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 1 mg/kg eines ß-Blockers.
Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 200 mg eines Pyridazins in Kombination mit etwa
1 bis 100 mg eines ß-Blockers.
Das Mengenverhältnis (Gewicht) Pyridazin:ß-Blocker variiert naturgemäss ebenfalls je nach Art der zu verwendenden
Substanzen; im allgemeinen liegt es zwischen etwa 50:1 und 1:10.
Selbstverständlich spielt die Art des zu behandelnden Zustandes bei der Dosierung ebenfalls eine Rolle: so
kann bei kombinierter Therapie die Dosierung des ß-Blockers 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
z.B. von 2 mal 2,5 mg bis 2 mal 15 mg/Tag und die des Pyridazins 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin
von 2 mal 2,5 mg bis ungefähr
2 mal 30 mg/Tag variieren.
Das Mengenverhältnis Pyridazin:ß-Blocker wird insbesondere
zwischen 10:1 und 1:10, vorzugsweise zwischen 4:1 und 1:4 gewählt. Man kann beispielsweise mit einem
Mengenverhältnis Pyridazin:ß-Blocker von 1:1 gute Resultate
erzielen.
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So werden bei täglicher kombinierter Verabreichung von 5 mg 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,3-c]pyridazin
mit 5 mg 4- (S-tert.Butylainino-Z-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon,
d.h. mit dem Mengenverhältnis 1:1 besonders gute Resultate erzielt. In letztere Kombination kann, wenn erwünscht, die Dosis des Pyridazins
oder des ß-Blockers bis auf 20 mg täglich erhöht werden, was einem Mengenverhältnis zwischen 4:1 und 1:4
entspricht.
Als Heilmittel· kann die erfindungsgemässe Kombination
allein oder in entsprechender Arzneiform für enterale oder parenterale Administration verabreicht werden.
Die Wirkstoffe können in einer Arzneiform vereinigt oder nebeneinander, z.B. in Form einer Doppelpackung,
verwendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemassen Kombination
kann durch Mischung der Komponenten nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Von praktischer Bedeutung
ist dabei die für enterale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Tabletten, Manteltabletten mit 2 Kernen,
Schichtentabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien usw.
Geeignete pharmakologisch indifferente Hilfsstoffe sind
z.B.:
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure,
für Injektionslösungen: Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe,
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für Suppositorien: natürliche oder gehärtete
Fette.
Ferner können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe als Beigabe enthalten sowie Konservierungs-/
Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler/ Süss- oder Farbstoffe, Äromantien usw.
Säuren, die mit ß-Blockern geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden, sind z.B.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Fumarsäure oder Maleinsäure.
Säuren, die mit den Pyridazinen geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden, sind
z.B. Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Gentisinsäure.
Die Pyridazine wie auch die erwähnten {3-Blocker sind
bekannt bzw. analog zu bekannten Verfahren herstellbar.
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6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-
pyrido[4,3-c]pyridazin 10 mg
4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol
Magnesiumstearat
Polyvinylpyrrolidon Talk
Maisstärke
Milchzucker
Dimethylsiliconöl Polyäthylenglykol 6000
Für eine Tablette von 200,0 mg
10 | mg |
1 | mg |
4 | mg |
5 | mg |
10 | mg |
158 | mg |
0 | ,5 mg |
1 | /5 mg |
Die Wirkstoffe werden mit Magnesiumstearat, Polyäthylenglykol 6000, Polyvinylpyrrolidon, Talk, Maisstärke und
Milchzucker gemischt.
Die Mischung wird mit Wasser angefeuchtet und geknetet,
bis sie granulierbar ist. Man granuliert die so erhaltene Mischung mit, einer Suspension von Dimethylsiliconöl
in Wasser, trocknet und presst das getrocknete und gesiebte Granulat zu Tabletten.
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6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,1,8-tetrahydro-
pyrido[4,3-c]pyridazin 5 mg
4-(3-tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon
Milchzucker
Weizenstärke
Kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon Talk
Magnesiumstearat
20 | mg |
62 | mg |
45 | mg |
5 | mg |
5 | mg |
7 | mg |
1 | mg |
150 | mg |
Die Wirkstoffe werden mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt.
Die Mischung wird durch ein Sieb getrieben und mit einer wässrig-alkoholischen Lösung von Polivinylpyrrolidon
geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet
und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat
zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpresst.
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Der ß-Blocker und/oder das Pyridazin gemäss Beispiel,1
oder 2 wird gegen eine entsprechende Menge eines in der Beschreibung angeführten ß-Blockers und/oder Pyridazins
ausgetauscht. .
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Claims (1)
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Patentansprüche:
Verfahren zur Herstellung neuer antihypertensiver
Präparate/ die ein antihypertensiv wirksames 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]
pyridazin- oder S-Hydrazino-cycloalkan[c]pyridazin-Derivat
und einen ß-Blocker enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man die erfindungsgemässen
Wirkstoffe in eine für·therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform bringt.
Verfahren zur Herstellung neuer antihypertensiver
Präparate, die ein antihypertensiv wirksames 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]
pyridazin- oder 3-Hydrazino-cycloalkan[c]pyridazin-Derivat und einen ß-Blocker enthalten,
dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffe miteinander vermischt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin
eine Verbindung der Formel
R2CQN.
N-R1
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-.15 -
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worin R, für die Aminogruppe oder die Gruppe N=C-R3R4/
in der R- und R je niederes Alkyl bedeuten, steht und R niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine
Alkenylgruppe von 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe OR5
oder (CH„) R^ bedeutet, worin Rc für niederes Alkyl mit
Γ-4 Kohlenstoffatomen, Allyl oder eine Phenyl- oder Phenyl(nieder)alkylgruppe, die im Phenylrest durch Chlor,
Methyl oder Methoxy monosubstituiert sein kann, steht,
η eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, Rc für Phenyl oder
eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio monosubstxtuierte Phenylgruppe
steht und R_ und R0 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
/ ο
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 und 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man als 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin
eine Verbindung der Formel
R'CON
D,
Ia,
worin R7 und Rg obige Bedeutung, besitzen, R' für-die
Amino- oder die Isopropylidenaminogruppe steht und
Rg Aethoxy, Phenyläthyl, Phenyl, oder durch Fluor
oder niederes Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet,
verwendet.
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5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Hydrazino-cycloalkan[c]pyridazin-Derivat
eine Verbindung der.Formel
NHR,
worin X eihe Zahl von 4 bis 6 bedeutet und R und R
die obige Bedeutung besitzen, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 und 5, dadurch gekennzeichnet,
dass man als 3-Hydrazino-cycloalkan[c]pyridazin-Derivat
eine Verbindung der Formel
^i,
Ha,
worin R^ und R7 obige Bedeutung besitzen und X1 die
Zahl 5 oder 6 bedeutet, verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als J3-Blocker eine Verbindung der Formel
OH
R-O-CH-CH-CH2-NHR9
509827/0 92 6
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worin R einen homo- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens einen sechsgliedrigen aromatischen Rest
enthält, mit dem er an das Sauerstoffatom des Aminopropoxyrestes gebunden ist, und R9 einen niederen, insbesondere verzweigten Alkylrest bedeutet, verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker eine Verbindung der Formel
OH
R·-0-CH2-CH-CH2-NHRj HIa,
R·-0-CH2-CH-CH2-NHRj HIa,
worin R' für 4-Indolyl, 4-(1-Methylindolyl) , 4-(3-Methylindolyl),
4-(2-Acetylindolyl), A-(2-A-3-B-indolyl),
worin A Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Carbalkoxy,
Carbamoyl, N-(nieder)Alkylcarbamoyl, N,N-di(nieder) Alkylcarbamoyl, Carbazoyl, 3-(nieder)Alkylcarbazoyl
und B Wasserstoff oder Methyl bedeuten, 4-0xindolyl,
9-Fluorenon-4-yl, 1-Isochinolinyl oder 7-Chlor-1-isochinoliiiyl
steht und R' eine am α-Kohlenstoff atom verzweigte niedere Alkylgruppe. von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker eine Verbindung der Formel
OZ
R"-0-CH2-CH-CH2-NHRj IV,
50 9 827709 26
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worin R' obige Bedeutung besitzt, R" 4-Indolyl, 2-Methyl-4-indolyl,
4-Oxindolyl oder 9-Fluorenon-4-yl bedeutet und Z für Wasserstoff oder den Acylrest einer
aliphatischen Carbonsäure· steht/ verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker 1-(1-Isochinolinyloxy)-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-2-propanol,
1-(4-Indolyloxy)-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-2-propanol,
4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]
-9-fluorenon, 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]oxindol
oder 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]oxindol
verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
dass man als ß-Blocker der Formel IV 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
verwendet.
12.. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker der Formel IV 4-(3-tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)
-9*-fluorenon verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
dass man als ß-Blocker der Formel IV 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenon
verwendet.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 7 bis 13,
dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel Ia 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-
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pyrido[4,3-c]pyridazin verwendet.
15. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet/ dass man als Verbindung
der Formel Ia 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-6-pyrido[4,
3-c]pyridazincarbonsäureäthylester verwendet.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung
der Formel Ia 5,6,7,8-Tetrahydro-3-isopropylidenhydrazino-4,8-dimethyl-6-pyrido
[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester verwendet.
17. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung
der Formel Ia Siö^jS-'Tetrahydro-S-isopropylidenhydrazino-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester
verwendet.
18. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 und 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung
der Formel Ha 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-methylcycloocta[c]pyridazin
verwendet.
19. Verfahren nach den obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die antihypertensive
Pyridazin-Verbindung und den ß-Blocker in einem Mengenverhältnis von 10:1 bis 1:10 einsetzt.'
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20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet/
dass man ein Mengenverhältnis von 4:1 bis 1:4 verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Mengenverhältnis von annähernd 1:1 verwendet.
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BRD
22. Heilmittel enthaltend ein antihypertensiv wirksames 3-Hydrazino-5,6, 7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]
pyridazin- oder 3-Hydrazinocycloalkan[c]pyridazin-Derivat und einen ß-Blocker.
23. Heilmittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet/
dass es als 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido
[4/3-c]pyridazin-Derivat eine
Verbindung enthält, wie in einem der Ansprüche 3, 4 oder 14 bis 17 definiert.
24. Heilmittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
dass es als 3-Hydrazinocycloalkan[c]pyridazin-Derivat eine Verbindung enthält, wie in einem
der Ansprüche 5, 6 oder 18 definiert.
25. Heilmittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet,
dass es als ß-Blocker eine Verbindung enthält, wie in einem der .Ansprüche 7 bis 13 definiert.
26. Heilmittel nach Anspruch 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet., dass es die antihypertensive Pyridazin-
Verbindung und den ß-Blocker.in einem Mengenverhältnis von 10:1 bis 1:10 enthält.
27. Heilmittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es die Wirkstoffe in einem Mengenverhältnis
von 4:1 bis 1:4 enthält.
509827/0926
100-4111 BRD
28. Heilmittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,
dass es die Wirkstoffe in einem Mengenverhältnis von annähernd 1:1 enthält.
3700/SM/GB
SANDOZ- PATE NT-GMBH
/t
509827/0926
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