DE2452285C3 - Verfahren zur Herstellung von a -LAspartyl-Lphenylalaninmethylester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von a -LAspartyl-LphenylalaninmethylesterInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester. Diese
Verbindung ist als Süßmittei gut bekannt
Bei bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylestern wurde als
Ausgangsverbindung L-Phenylalanin-alkylester eingesetet So wird in der DE-OS 20 53 188 ein Verfahren zur
Herstellung von niederen Alkylestern des «-L-Aspartyl-L-phenylalanins beschrieben, bei dem ein L-acyliertes
L-Asparaginsäureanhydrid mit einem Phenylalanin-alkylester umgesetzt wird und in einer weiteren Stufe die
Acylgruppe entfernt wird. Die DE-OS 21 52 111 betrifft
ein Verfarhen zur Reinigung von «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester, der durch Umsetzung von L-Phenylalanin-methylester mit L-Asparaginsäureanhydridhydrochlorid erhalten werden kann. r>
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von ot-L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylestern erfolgt die
Umsetzung von L-Asparaginsäureanhydrid mit einem L-Phenylalaninalkylester in Gegenwart von Salzen
starker Säuren und einer anorganischen Säure mit bestimmter Dissoziationskonstante (DE-OS 22 33 535).
In der Veröffentlichung in Bull. Chem. Soc Japan 46
(1973), Seite 2611/12 wird schließlich die Umsetzung von L-Asparaginsäureanhydrid-isopropylsulfat mit
L-Phenylalanin-methylester beschrieben. <τ>
Bei den bekannten Verfahren, die unter Verwendung von L-Phenylalanin-alkylester durchgeführt werden,
muß in einer vorhergehenden Stufe die Veresterung von Phenylalanin durchgeführt werden. Die Verwendung
dieses L-Phenylalanin-alkylesters als Ausgangsmaterial
ist mit Nachteilen verbunden, da die Verbindung instabil ist und sich leicht zu unerwünschten Nebenprodukten
zersetzt, falls sie nicht unmittelbar nach ihrer Bildung
eingesetzt wird. Meist wird daher die Verbindung in
Form des Hydrochlorids eingesetzt und unmittelbar vor der Umsetzung in die freie Verbindung übergeführt
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein
industriell gut durchführbares Verfahren zur Herstellung von Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester zur
Verfugung zu stellen, bei dem gut zugängliche Ausgangsmaterialien verwendet werden können und in
den einzelnen Stufen die jeweils gewünschten Produkte ohne merkliche Nebenproduktbildung erhalten werden
können.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester, das dadurch gekennzeichnet ist daß man
A) N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid mit L-Phenylalanin in Eisessig bei einer Temperatur von
weniger als etwa 8O0C umsetzt
B) aus dem erhaltenen N-Formyl-Ä-aspartyl-L-phenylalanin die Formylgruppe durch saure Hydrolyse
in an sich bekannter Weise abspaltet
C) das erhaitene «x-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit
Methanol in saurem Medium bei Temperaturen von etwa -200C bis zu dem Siedepunkt des
Reaktionsmediums verestert und den «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester gewinnt
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein neues Zwischenprodukt N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin.
Die erfindungsgemäße Synthese von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester verläuft nach der nachstehenden Reaktionsfolge, in der X die Formylgruppe und R
die Methylgruppe bedeuten:
Il
CH2-C
\
O + NH2-CH-COOH
CH C CH2
CH2COOH
O
■> CH-C- -NH-- CH - COOH und
I I //-Form
X-NH CU2
(λ-Form)
CH2COOH
O
Ii
2) CH-C—NH-CH-COOH
X-NH CH2
Entfernen der Schutzgruppe
CH,COOH
CH-C—NH-CH-COOH
NH,
NH,
CH,COOH
O
O
Il
3) CH-C—NH-CH-COOH + ROH
NH2 CH2
NH2 CH2
CH2COOH
Wie in Gleichung 1) gezeigt ist, werden als Ausgangsreaktanten N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid und L-Phenylalanin verwendet, die unter Bildung
von N-Formyl-«-L-aspartyl-L-phenylaIanin umgesetzt werden. N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid kann beispielsweise nach dem in der FR-PS 20 40 473 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, bei dem N-Formyl-L-asparaginsäure bei O bis 600C in einem
organischen Lösungsmittel mit Essigsäureanhydrid behandelt wird.
L-Phenylalanin wird gewöhnlich in einer Menge von 2,0 bis 0,5 Mol pro Mol des N-Formyl- L-asparaginsäureanhydrids, vorzugsweise in einer Menge von etwa
1,0 Mol L-Phenylalanin pro Mol des N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrids, eingesetzt.
Wenn auch die Reaktion bei Raumtemperatur glatt verläuft, kann die Reaktionsgeschwindigkeit durch
Erhitzen des Reaktionsgemisches erhöht werden. Wenn jedoch die Reaktionstemperatur zu hoch ist, besteht die
Neigung zum Auftreten von Nebenreaktionen, wie einer Racemisierung. Aus diesem Grund wird die
Reaktion bei einer Temperatur von weniger als etwa 800C, vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger
als etwa 60° C1 durchgeführt.
Die Reaktionsmasse, die aus der in Gleichung 1) dargestellten Reaktion erhalten wird, enthält das
gwünschte Produkt der Formel
CH2COOH
X —NH—CH-C-NH-CH-COOH
Il I
O CH1
ein unerwünschtes Nebenprodukt der Formel
CH2-C- NH -CH — COOH
O CH,
(das nachstehend als »\-Ι·"οπιι« bczcichncl wird) und
(das nachstehend als »/i-Form« bezeichnet wird).
Überraschenderweise werden die als Reaktionsprodukte erhaltene «-Form und /?-Form in einem
Verhältnis entsprechend etwa 4 Teilen der «Form zu etwa 1 Teil der 0-Form gebildet, wenn die Reaktion in
Eisessig bei einer Reaktionstemperatur von etwa 200C bis etwa 600C durchgeführt wird. Es wurde gefunden,
daß relativ reine «-Form dann durch Kristallisation aus der Reaktionsmasse gewonnen werden kann. Diese
Tatsache ist ein besonders vorteilhaftes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die so gewonnene
«-Form kann dann weiter in die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden. Die
/?-Form, die in der resultierneden Mutterlauge verbleibt, kann einer weiteren Aufarbeitung, wie der Hydrolyse,
unterworfen werden, um L-Asparaginsäure und L-Phenylalanin zu gewinnen, die dann in vorhergehende
Stufen zurückgeführt werden können.
Gemäß einer anderen Ausführungsform kann auch die Reaktionsmasse, die beide Reaktionsprodukte
enthält, der nächsten Reaktionsfolge unterworfen werden.
Das erhaltene N-Formyl-a-L-aspartyi-L-phenylalanin wird dann zum Entfernen der Formylgruppe
(Gleichung 2) der sauren Hydrolyse unterworfen, wobei
Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin erhalten wird. Diese Hydrolyse kann beispielsweise in einer verdünnten
wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelö.iung durchgeführt
werden. Die Umwandlung in «-L-Aspartyl-L-phenylalanin ist überraschenderweise sehr hoch, & h. sie liegt in
der Größenordnung von 95% oder darüber, bezogen auf das so behandelte N-Formyl-Ä-L-aspartyl-L-phenylalanin. Ein anderes geeignetes Medium für eine
derartige Behandlung ist eine wäßrige Essigsäure-Chlorwasserstoffsäure-Lösung.
Das Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann dann durch Ausfällung und Flüssig/Fest-Phasentrennung gewonnen
werden. Diese Ausfällung kann beispielsweise durch Einstellen des pH-Werts verursacht werden. Das
unerwünschte Nebenprodukt, das in der Mutterlauge verbleibt, ist ß-L-Aspartyl-L-phenylalanin, wenn sein
Vorläufer in der oben angegebenen Weise in diese Reaktionsstufe übernommen wurde. Diese Verbindung
kann dann aufgearbeitet werden, wie durch Hydrolyse, um L-Asparaginsäure und L-Phenylalanin zur Zurückführung in vorhergehende Stufen zu gewinnen.
Wie in Gleichung 3) verdeutlicht ist, wird dann
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin der Veresterung mit Methanol unterworfen, wobei «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester gebildet wird. Es wird bevorzugt, die
Reaktion in Anwesenheit von möglichst wenig Wasser durchzuführen.
Diese Veresterungsreaktion wird im sauren Medium durchgeführt So kann die Rekation beispielsweise in
Methanol, das etwa 1 bis etwa 10 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin, vorzugsweise
etwa 1,05 bis etwa 2,0MoI Chlorwasserstoff pro Mol Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin enthält, durchgeführt werden.
Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß die Veresterungsreaktion praktisch durch Umsetzung eines
Säuresalzcs von Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin und Methanol vorgenommen werden kann; aus Gründen der
Bequemlichkeit wird jedoch hier nur von einer Reaktion zwischen Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin und Methanol
gesprochen.
Die angewendeten Temperaturen sollten etwa -2O0C bis zu dem Siedepunkt des Reaktionsmediunis
betragen, wobei eine Temperatur von etwa 200C bis 40° C besonders bevorzugt wird. 4
Im allgemeinen sollte das angewendete Molverhältnis von Methanol zu Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin etwa 0,5
bis etwa 50, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10, betragen.
Bei dieser Veresterungsreaktion tritt notwendigerweise die Bildung der nachstehenden unerwünschten
Nebenprodukte ein:
Il
C—OCH3
55
Il
C-OCH3
(nachstehend als »Aspartylester« bezeichnet).
Außer diesen beiden unerwünschten Nebenprodukten enthält die Reaktionsmasse außerdem unumgesetztes Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin. Die Reaktionen, die zu
dem gewünschten Produkt und den Nebenprodukten führen, sind sämtlich Gleichgewichtsreaktionen.
Es wurde gefunden, daß die Reaktionen zur Bildung
von Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester in hohem
Maß führen, wenn die Veresterung in Methanol in Gegenwart eines Oberschusses von einem Mol Chlorwasserstoff pro Mol Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin, gewöhnlich etwa 1,1 Mol Chlorwasserstoff pro Mol
Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin, vorgenommen wird. Bei etwa Raumtemperatur wird ein so hoher Anteil wie
etwa 40 bis 45% des Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanins in
«-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester übergeführt.
Der Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester kann
dann gewonnen werden, beispielsweise durch partielle Neutralisation der resultierenden Reaktionsmasse, wobei nicht umgesetztes Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin
ausgefällt wird, welches dann durch Feststoff-Flüssigkeits-Trennung gewonnen werden kann. Die verbleibende Lösung kann dann zum Entfernen von unumgesetztem Methanol aufgearbeitet werden, beispielsweise
durch Destillation. Aus der verbleibenden Reaktionsmasse kann dann das gewünschte Produkt gewonnen
werden. Dies erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einer Chlorwasserstoffsäurelösung, wobei das
Hydrochloridsalz des Ä-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters ausfällt. Dieses kann dann gewonnen und
in das gewünschte Produkt umgewandelt werden.
Das Hydrochlorid von Ä-L-Aspartyl-L-Phenylalaninmethylester ist bedeutend weniger löslich als die
anderen vorstehend angegebenen Verbindungen, so daß diese Verbindung in einfacher Weise durch Feststoff/
Flüssigkeits-Trennung abgetrennt werden kann. Im wesentlichen verbleiben alle anderen Verbindungen in
der Mutterlauge und können zu Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin hydrolysiert werden, welches dann gewonnen
und/oder in die Veresterungsreaktion zurückgeführt werden kann.
Die nachstehenden Beispiel dienen dazu, die Erfindung ausführlich zu erläutern.
Für die in den Beispielen angewendeten Analysen durch Dünnschichtchromatographie wurden folgende
Materialien und Verfahren benutzt:
bO
(nachstehend als »Diester« bezeichne!) und
A. | Platten: | 64 Vol.-% |
Silicagel F auf Glasplatten | 30 Vol.-% | |
B. | Lösungsmittelsysteme: | 2 V0I.-O/0 |
1. Chloroform | 4 Vol.-% | |
Methanol | ||
Essigsäure | ||
destilliertes Wasser | ||
2. n-Propanol 70 Vol.-%
destilliertes Wasser 10 Vol.-%
Methanol 10 Vol.-%
Ameisensäure 10Vol.-%
C. Sprühlösungen zum Nachweis:
1. 0,3 g Ninhydrin, gelöst in einem Gemisch aus 100 ml n-Butanol und 3 ml Eisessig
2. 1 g Kaliumjodid und 1 g lösliche Stärke, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser
D. Verfahrensweise:
Nach dem Auftragen der Flecken und der Entwicklung in einem geeigneten Lösungsmittelsystem
wurde die Platte 30 Minuten an der Luft getrocknet
Ninhydrinspray:
Ninhydrinspray:
Die Platte wurde besprüht und 15 Minuten bei 1000C im Trockenschrank gehalten.
Stärkejodid-Spray:
Stärkejodid-Spray:
Die Platte wurde 15 Minuten in eine mit t-Butyl-hypochlorit-Dampf gesättigte Kammer
gelegt, 30 Minuten an der Luft getrocknet und danach mit frisch zubereiteter Stärkejodidlösung
besprüht
Beispiel 1
N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin
N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin
In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden bei einer Temperatur von 45 bis 500C 34,6 g (0,21 Mol) L-Phenylalanin
innerhalb etwa 45 Minuten zu einem Gemisch aus 30 g (0,21 Mol) N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid
und 300 g Eisessig gegeben. Das erhaltene Gemisch wird weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur
gehalten und danach auf 25° C gekühlt Das entstandene kristalline Produkt wird durch Filtration gewonnen und
mit 50 g Eisessig gewaschen. Die Ausbeute an N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin beträgt 40,5 g
(62,7%); F. 180 bis 182°C. Die Analyse dieses Produkts durch Dünnschichtchromatographie zeigt keine feststellbare
Verunreinigung durch die /?-Form an.
Beispiel 2
N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin
N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin
In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden 288 g (2,82 Mol) Essigsäureanhydrid zu 428 g 97°/oiger Ameisensäure
während einer Dauer von etwa 45 Minuten bei 250C gegeben und das Gemisch wird dort weitere 45
Minuten gehalten. Dann wird das Reaktionsgefäß mit 147 g (1,1 Mol) L-Asparaginsäure beschickt Die erzielte
Lösung wird etwa 3,5 Stunden bei 25° C gerührt Überschüssige Ameisensäure wird durch fraktionierte
Destillation entfernt Dann wird eine ausreichende Menge Eisessig zugesetzt, so daß insgesamt 972 g
Essigsäure vorliegen. Bei 50°C werden 174 g (1,05 MoI) L-Phenylalanin mit Hilfe einer Schneckenfördervorrichtung
innerhalb 45 Minuten zugesetzt Die gebildete Masse wird 30 Minuten bei 50° C gehalten und danach
auf 25° C abkühlen gelassen. Das kristalline N-Formyl-«-
L-aspartyl-L-phenylalanin wird mit Hilfe einer Zentrifuge
gewonnen und mit 200 ml Eisessig gewaschen. Das endgültig erhaltene Trockengewicht des Produkts
beträgt 178 g (54,8%), F. 182 bis 184° C Die Dünnschichtchrcmatographie
zeigte praktisch reines N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin
an, in welchem keine erkennbare Menge der jS-Form vorlag.
Beispiel 3
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin
Ein Gemisch aus 100 g (0,322 Mol) N-Formyl-«-L-aspartyl-L-phenylalanin
und 59,7 g 37%iger HCl (0,607 Mol) in 392 ml Wasser wird 4 bis 5 Stunden auf 60° C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 32,6 g (0,41
Mol) 5O°/oiger NaOH partiell neutralisiert und danach auf 20 bis 25° C abgekühlt. Das gebildete Festprodukt
ίο wurde gewonnen und mit 50 ml kaltem Wasser (50C)
gewaschen. Die Menge des gewonnenen ersten Anteils an Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin beträgt 32,7 g.
Die mit dem Waschwasser aus dem ersten Anteil kombinierte Mutterlauge wird weiter mit 17,6 g
(0,22 Mol) 50%iger NaOH bei 60° C neutralisiert. Durch Kühlen der Reaktionsmasse auf 25° C, Gewinnen des
gebildeten Feststoffes und Waschen mit 50 cm3 kaltem Wasser werden weitere 45 g «-L-Aspartyl-L-phenylalanin
gewonnen. Die Gesamtausbeute an «-L-Aspartyl-L-phenylalanin
beträgt 77,7 g (85,5%) [«]? +30,2°, c=0,7
(75% wäßrige Essigsäure).
OC-L-Aspartyl-L-phenylalanin
A) Zu 441 g 97%iger Ameisensäure in einem 2 Ltr.-Kolben, der mit Rührer versehen war, wurden
tropfenweise während 95 Minuten 286 g (2,8 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach vollständiger
Zugabe wurde die Lösung bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt Zu dieser Lösung wurden 147 g (1,1
Mol) L-Asparaginsäure in einem Anteil zugesetzt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden
fortgesetzt Überschüssige Ameisensäure wurde durch fraktionierte Destillation in einem Vakuum von 30 bis
60 mm entfernt Dem Kolbenrückstand wurden 244 g Essigsäure zugesetzt, so daß eine Gesamtmenge von
379 g Essigsäure vorlag.
Zu dieser Lösung von N'-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid,
von 50° C, wurden anteilweise während 1 Stunde 174 g (1,05 Mol) L-Phenylalanin zugesetzt Die Reaktionsmasse
wurde 1,5 Stunden bei 50° C gerührt.
B) Die erhaltene Reaktionsmasse, die sowohl die flc-Form als auch die ß-Form enthielt, wurde mit 875 ml
Wasser und 195 g 37%iger Chlorwasserstoffsäure behandelt und 4 Stunden auf 60° C erhitzt. Das Produkt
wurde aus dieser Hydrolyselösung durch Zugabe von 235,6 g 50%iger Natriumhydroxidlösung ausgefällt Die
Feststoffe wurden durch Zentrifugieren abgetrennt und mit 150 ml Wasser gewaschen. Der erhaltene Kuchen
wurde getrocknet wobei 146,4 g (49,6%) eines Produkts
erhalten wurden, das sich durch Dünnschichtchromatographie als Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit einer
Reinheit von mehr als 95% erwies. [«] ? +27,7, c=0,9
(75% wäßrige Essigsäure).
Beispiel 5
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin
Zu einer Aufschlämmung von 6,0 g (0,042MoI) N-Formyl-L-asparaginsäureanhydridin 15,1 g Essigsäure
von 50°C wurden anteilweise während 45 Minuten 6,92 g (0,042 Mol) L-Phenyalanin gegeben. Nach beendigter
Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt
Diese Reaktionsmasse, die sowohl die cc- als auch die
ß-Form enthielt wurde mit 35 ml Wasser und 7,8 g 37%iger Chlorwasserstoffsäure behandelt und 4 Stunden
bei 60° C gerührt Das Produkt wurde aus der
Hydrolyselösung durch Zugabe von 8,1 g 50%iger Natriumhydroxidlösung ausgefällt. Die Feststoffe wurden
durch Filtration abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen. Der Kuchen wurde getrocknet, wobei 7,1 g
(69,7%) des Produkts erhalten wurden, das sich durch Dünnschichtchromatographie als Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin
erwies; [«]? +29,5, c=0,8 (75% wäßrige Essigsäure).
Eine Lösung von 46 mg (0,16 mMol) Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
35 mg (0,18 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 0,5 ml wasserfreiem Methanol wurde 1,5 Stunden bei der Rückflußtemperatur (64,7° C)
gehalten. Dabei wurden die nachstehenden, durch Dünnschichtchromatographie bestimmten Produkte,
bezogen auf das ursprünglich eingesetzte Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
erhalten:
Produkt
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin- | 35-40 |
methylester | |
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin | 15-20 |
(unumgesetzt) | 15-20 |
Aspartylester | 10-15 |
Diester | |
Produkt | Reaktionsprodukte, |
Vo | |
ix-L-Aspartyl-L-phenylalanin- | |
methylester | 20-25 |
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin | |
(unumgesetzt) | 35 |
Aspartylester | 20-25 |
Diester | 5-10 |
Beispiel 9
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
Eine Lösung aus 1,86 g Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin, 2,9 ml 2,6 η Chlorwasserstoffsäure in Methanol und
7,2 ml Methanol wurde 2 Stunden bei 30° C gerührt. Dabei wurden die nachstehenden Produkte, bezogen auf
die Anfangsbeschickung an «-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
bestimmt durch DSC, erhalten:
10
15
Reaktionsprodukte,
Produkt | Beispiel 10 | Reaktionsprodukte, |
% | ||
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin- | ||
methylester | 40-45 | |
Λ-L-AspartyI-L-phenyiaianin | ||
(unumgesetzt) | 20-25 | |
Aspartylester | 15-20 | |
Diester | 15-20 | |
Eine Lösung aus 46 mg (0,16 mMol) a-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
1,1ml 0,37 η H2SO4-CH3OH-Lösung
(mit einem Gehalt an 0,2 mMol H2SO4 und 4 ml
wasserfreiem Methanol wurde 1,5 Stunden am Rückfluß gehalten (64,7° C). Die durch Dünnschichtchromatographie
bestimmten, erhaltenen Produkte haben folgende Werte, bezogen auf die Anfangsbeschickung an
Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin:
Produkt Reaktionsprodukte,
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-
methylester 15-20
a- L-Aspartyl-L-phenylalanin
a- L-Aspartyl-L-phenylalanin
(unumgesetzt) 35
Aspartylester 10
Diester Spuren
Eine Lösung aus 46 mg (0,16 mMo!) Ä-L-Aspartyi-L-phenylalanin,
0,43 mMol Pyrophosphorsäure und 5 ml wasserfreiem Methanol wurde 3 Stunden am Rückfluß
(64,7° C) gehalten. Dabei wurden folgende Produkte, bezogen auf die Anfangsbeschickung an «-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
erhalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie):
In ein geeignetes Reaktionsgefäß, das mit Thermometer, Rührer und Rückflußkühler versehen ist, werden
111,5 g (0,4 Mol) Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin gegeben.
Dann werden 500 ml Methanol und 132,5 ml 3,42 η HCl
in Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und auf 30° C erwärmt. Dann wird auf 25° C
abgekühlt und es werden während 15 Minuten 9,5 ml (0,12 Mol) 50%ige NaOH zugegeben. In einem Eisbad
wird eine Stunde gerührt und nicht umgesetztes Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin abfiltriert. Der «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-Kuchen
wird mit zwei 50 ml-Anteilen eiskaltem Methanol gewaschen. Der Kuchen wird in
einem Vakuumtrockenschrank getrocknet, wobei 25 g Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin (etwa 90% rein) gewonnen
werden.
575 ml Methanol werden aus dem Filtrat durch Destillation entfernt. Dann werden 225 ml Wasser und
41,5 ml 37%ige HCl (0,49 Mol) zugegeben, wonach 2 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt wird. Das feste
Chlorwasserstoffsäuresalz von Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methyiester
wird filtriert und wieder in 610 ml Wasser von 50°C gelöst Der pH-Wert der erhaltenen
Lösung wird mit 17,45 g (0,22 Mol) 50%iger NaOH auf 4
bis 4,5 eingestellt und dann wird 2 Stunden bei 5° C gerührt Der Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
wird filtriert und mit fünf 30 ml-Anteilen Wasser von 0
bis 5°C gewaschen. Der erhaltene a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
wird im Vakuumtrockenschrank getrocknet Die Ausbeute beträgt 33,65 g bei einer Reinheit von mehr als 98% (durch Dünnschichtchrornatographie).
Beispiel 11
a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
Eine Lösung von 223 g «-L-Aspartyl-L-phenylalanin.
243 ml 3,76 η Chlorwasserstoffsäure in Methanol und
25 ml Methanol wurde 1,5 Stunden bei 30° C gerührt Nachdem die Veresterungsreaktion beendet war,
wurden 2,85 g 50%ige Natriumhydroxidlösung tropfenweise während einer Dauer von 12 Minuten zugegeben,
um das unumgesetzte «-L-Aspartyl-L-phenylalanin auszufällen. Die Reaktionsmasse wurde 45 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt Das kristalline «-L-Aspartyl-L-phenylalanin wurde durch Filtration entfernt Der
«-L-Aspartyl-L-phenylalanin-Kuchen wurde mit zwei
11 12
10 ml-Anteilen Methanol gewaschen und getrocknet, 50°C gelöst und der pH-Wert der resultierenden
wobei 6,5 g «-L-Aspartyl-L-phenylalanin erhalten wur- Lösung wurde durch Zugabe von 3,2 g 50%iger
den (90% rein, bestimmt durch DSC). Natriumhydroxidlösung auf 4,5 eingestellt. Die resultie-
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden in das rende Masse wurde 1,5 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt
Reaktionsgefäß zurückgegeben und das Methanol 5 und der ausgefällte ot-L-Aspartyl-L-phenylalanin-me-
wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Zu dem thylester wurde durch Filtration gewonnen. Der
Rückstand nach der Destillation wurden 45 ml Wasser erhaltene Kuchen wurde mit fünf 6 ml-Anteilen Wasser
und 8,3 ml 37%ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die von 0 bis 5°C gewaschen und dann getrocknet, wobei
Reaktionsmasse wurde 1,5 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt 6,7 g Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester einer
und das feste Hydrochlorid von «-L-Aspartyl-L-phenyl- io Reinheit von mehr als 98% erhalten wurden (bestimmt
alanin-methylester wurde durch Filtration gewonnen. durch DSC).
Der erhaltene Kuchen wurde in 120 ml Wasser von
Claims (2)
1. N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin.
2. Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester, dadurch gekennzeichnet,
daß man
A) N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid mit
L-Phenylalanin in Eisessig bei einer Temperatur von weniger als etwa 800C umsetzt,
10
B) aus dem erhaltenen N-Formyl-a-aspartyl-L-phenylalanin die Formylgruppe durch saure
Hydrolyse in an sich bekannter Weise abspaltet,
C) das erhaltene «-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit
Methanol in saurem Medium bei Temperaturen von etwa — 200C bis zu dem Siedepunkt des
Reaktionsmediums verestert und den a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester gewinnt
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