DE2452285B2 - Verfahren zur Herstellung von a -LAspartyl-Lphenylalaninmethylester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von a -LAspartyl-LphenylalaninmethylesterInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester. Diese
Verbindung ist als Süßmittel gut bekannt
Bei bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylestern wurde als
Ausgangsverbindung L-Phenylalanin-alkylester eingesetzt So wird in der DE-OS 20 53 188 ein Verfahren zur
Herstellung von niederen Alkylestern des a-L-Aspartyl-L-phenylalanins beschrieben, bei dem ein L-acyliertes
L-Asparaginsäureanhydrid mit einem Phenylalanin-alkylester umgesetzt wird und in einer weiteren Stufe die
Acylgruppe entfernt wird. Die DE-OS 21 52 111 betrifft
ein Verfarhen zur Reinigung von «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester, der durch Umsetzung von L-Phenylalanin-methylester mit L-Asparaginsäureanhydridhydrochlorid erhalten v/erden kann.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von oc-L-Aspartyl-L-phenylalanin-alkylestern erfolgt die
Umsetzung von L-Asparaginsäureanhydrid mit einem L-Phenylalaninalkylester in Gegenwart von Salzen
starker Säuren und einer anorganischen Säure mit bestimmter Dissoziationskonstante (DE-OS 22 33 535).
In der Veröffentlichung in Bull. Chem. Soc. Japan 46
(1973), Seite 2611/12 wird schließlich die Umsetzung von L-Asparaginsäureanhydrid-isopropylsulfat mit
L- Phenylalanin-methylester beschrieben.
Bei den bekannten Verfahren, die unter Verwendung von L-Phenylalanin-alkylester durchgeführt werden,
muß in einer vorhergehenden Stufe die Veresterung von Phenylalanin durchgeführt werden. Die Verwendung
dieses L-Phenylalanin-alkylesters als Ausgangsmaterial
ist mit Nachteilen verbunden, da die Verbindung instabil ist und sich leicht zu unerwünschten Nebenprodukten
zersetzt, falls sie nicht unmittelbar nach ihrer Bildung
eingesetzt wird. Meist wird daher die Verbindung in
Form des Hydrochloride eingesetzt und unmittelbar vor der Umsetzung in die freie Verbindung übergeführt
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein
industriell gut durchführbares Verfahren zur Herstellung von Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester zur
Verfügung zu stellen, bei dem gut zugängliche Ausgangsmaterialien verwendet werden können und in
den einzelnen Stufen die jeweils gewünschten Produkte ohne merkliche Nebenproduktbildung erhalten werden
können.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester, das dadurch gekennzeichnet ist daß man
A) N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid mit L-Phenylalanin in Eisessig bei einer Temperatur von
weniger als etwa 80° C umsetzt,
B) aus dem erhaltenen N-Formyl-a-aspartyl-L-phenylalanin die Formylgruppe durch saure Hydrolyse
in an sich bekannter Weise abspaltet,
C) das erhaltene «-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit
Methanol in saurem Medium bei Temperaturen von etwa — 200C bis zu dem Siedepunkt des
Reaktionsmediums verestert und den ct-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester gewinnt
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein neues Zwischenprodukt N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin.
Die erfindungsgemäße Synthese von at-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester verläuft nach der nachstehenden Reaktionsfolge, in der X die Formylgruppe und R
die Methylgruppe bedeuten:
20
25
30
35
40
45
Il
CH2-C
1) O + NH2-CH-COOH
/ I
CH C CH,
X NH O
CH7COOH
> CH-C—NH-CH-COOH und
I I /i-Form
X-NH CH2
(\-Formt
2) CH-C—NH-CH-COOH
3) CH-C—NH-CH- COOII + ROH
Entfernen der Schutzgruppe
CH2COOH
CH-C—NH-CH-COOH
NH,
CH7COOH
CH-C—NH-CH-COR
Wie in Gleichung 1) gezeigt ist, werden als Ausgangsreaktanten N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid
und L-Phenylalanin verwendet, die unter Bildung von N-Formyl-ix-L-aspartyl-L-phenylalanin umgesetzt
werden. N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid kann beispielsweise
nach dem in der FR-PS 20 40 473 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden, bei dem N-Formyl-L-asparagmsäure bei O bis 60° C in einem
organischen Lösungsmittel mit Essigsäureanhydrid behandelt wird.
L-Phenylalanin wird gewöhnlich in einer Menge von 2,0 bis 0,5 Mol pro Mol des N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrids,
vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,0 Mol L-Phenylalanin pro Mol des N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrids,
eingesetzt
Wenn auch die Reaktion bei Raumtemperatur glact
verläuft, kann die Reaktionsgeschwindigkeit durch Erhitzen des Reaktionsgemisches erhöht werden. Wenn
jedoch die Reaktionstemperatur zu hoch ist, besteht die Neigung zum Auftreten von Nebenreaktionen, wie
einer Racemisierung. Aus diesem Grund wird die Reaktion bei einer Temperatur von weniger als etwa
80° C, vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als etwa 60° C, durchgeführt
Die Reaktionsmasse, die aus der in Gleichung 1) dargestellten Reaktion erhalten wird, enthält das
gwünschte Produkt der Formel
CH2COOH
X —NH- CH- C—WH— CH-COOH
O CH2
O CH2
ein unerwünschtes Nebenprodukt der Formel
X —NH- CH- COOH
X —NH- CH- COOH
CH2-C-NH-CH-COOH
O CH2
O CH2
(das nachstehend als »α-Form« bezeichnet wird) und (das nachstehend als »/i-Form« bezeichnet wird).
Überraschenderweise werden die als Reaktionsprodukte erhaltene «-Form und Jj-Form in einem
Verhältnis entsprechend etwa 4 Teilen der «-Form zu etwa 1 Teil der j3-Form gebildet wenn die Reaktion in
Eisessig bei einer Reaktionstemperatur von etwa 20° C
so bis etwa 60° C durchgeführt wird. Es wurde gefunden, daß relativ reine «-Form dann durch Kristallisation aus
der Reaktionsmasse gewonnen werden kann. Diese Tatsache ist ein besonders vorteilhaftes Merkmal des
erfindungsgemäßen Verfahrens. Die so gewonnene «-Form kann dann weiter in die zweite Stufe des
erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden. Die jJ-Form, die in der resultierneden Mutterlauge verbleibt,
kann einer weiteren Aufarbeitung, wie der Hydrolyse, unterworfen werden, um L-Asparaginsäure und L-Phenylalanin
zu gewinnen, die dann in vorhergehende Stufen zurückgeführt werden können.
Gemäß einer anderen Ausführungsform kann auch die Reaktionsmasse, die beide Reaktionsprodukte
enthält, der nächsten Reaktionsfolge unterworfen
es werden.
Das erhaltene N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin
wird dann zum Entfernen der Formylgruppe (Gleichung 2) der sauren Hydrolyse unterworfen, wobei
α-L-Aspartyl-L-phenylalanin erhalten wird. Diese Hydrolyse kann beispielsweise in einer verdünnten
wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung durchgeführt werden. Die Umwandlung in «-L-Aspartyl-L-phenylalanin
ist überraschenderweise sehr hoch, d. h. sie liegt in
der Größenordnung von 95% oder darüber, bezogen auf das so behandelte N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin.
Ein anderes geeignetes Medium für eine derartige Behandlung ist eine wäßrige Essigsäure-Chlorwassers
toff säure-Lösung.
Das «-L-Aspartyl-L-phenylalanin kann dann durch Ausfällung und Flüssig/Fest-Phasentrennung gewonnen
werden. Diese Ausfällung kann beispielsweise durch Einstellen des pH-Werts verursacht werden. Das
unerwünschte Nebenprodukt, das in der Mutterlauge verbleibt, ist 0-L-Aspartyl-L-phenylaIanin, wenn sein
Vorläufer in der oben angegebenen Weise in diese Reaktionsstufe übernommen wurde. Diese Verbindung
kann dann aufgearbeitet werden, wir durch Hydrolyse, um L-Asparaginsäure und L-Phenylalanin zur Zurückführung
in vorhergehende Stufen zu gewinnen.
Wie in Gleichung 3) verdeutlicht ist, wird dann α-L-Aspartyl-L-phenylalanin der Veresterung mit Methanol
unterworfen, wobei <x-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
gebildet wird. Es wird bevorzugt, die Reaktion in Anwesenheit von möglichst wenig Wasser
durchzuführen.
Diese Veresterungsreaktion wird im sauren Medium durchgeführt So kann die Rekation beispielsweise in
Methanol, das etwa 1 bis etwa 10 Mol Chlorwasserstoff pro Mol «-L-Aspartyl-L-phenylalanin, vorzugsweise
etwa 1,05 bis etwa 2,0MoI Chlorwasserstoff pro Mol α-L-Aspartyl-L-phenylalanin enthält, durchgeführt werden.
Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß die Veresterungsreaktion praktisch durch Umsetzung eines
Säuresalzes von «-L-Aspartyl-L-phenylalanin und Methanol vorgenommen werden kann; aus Gründen der
Bequemlichkeit wird jedoch hier nur von einer Reaktion zwischen α-L-Aspartyl-L-phenylalanin und Methanol
gesprochen.
Die angewendeten Temperaturen sollten etwa — 200C bis zu dem Siedepunkt des Reaktionsmediums
betragen, wobei eine Temperatur von etwa 2O0C bis 400C besonders bevorzugt wird.
Im allgemeinen sollte das angewendete Molverhältnis von Methanol zu «-L-Aspartyl-L-phenylalanin etwa 0,5
bis etwa 5P, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10, betragen.
Bei dieser Veresterungsreaktion tritt notwendigerweise die Bildung der nachstehenden unerwünschten
Nebenprodukte ein:
Il
C-OCH3 O
H2N-CH-C-NH-CH-C-O-CH.,
O
O
C-OCH3
H1N-CH-C-NH-CH-C-OH
Il
ο
(nachstehend als »Aspartylester« bezeichnet).
Außer diesen beiden unerwünschten Nebenprodukten enthält die Reaktionsmasse außerdem unumgesetztes
«-L-Aspartyl-L-phenylalanin. Die Reaktionen, die zu dem gewünschten Produkt und den Nebenprodukten
führen, sind sämtlich Gleichgewichtsrcaktionen.
Es wurde gefunden, daß die Reaktionen zur Bildung von «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester in hohem
Maß führen, wenn die Veresterung in Methanol in Gegenwart eines Überschusses von einem Mol Chlorwasserstoff
pro Mol «-L-A.spartyl-L-phenylalanin, gewöhnlich etwa 1,1 Mol Chlorwasserstoff pro Mol
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin, vorgenommen wird. Bei etwa Raumtemperatur wird ein so hoher Anteil wie
etwa 40 bis 45% des a-L-Aspartyl-L-phenylalanins in
a,- L- Aspartyl-L-phenylalanin-methylester übergeführt.
Der a-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester kann
dann gewonnen werden, beispielsweise durch partielle Neutralisation der resultierenden Reaktionsmasse, wobei
nicht umgesetztes oc-L-Aspartyl-L-phenylalanin
ausgefällt wird, weiches dann durch Feststoff-Flüssigkeits-Trennung
gewonnen werden kann. Die verbleibende Lösung kann dann zum Entfernen von unumgesetztem
Methanol aufgearbeitet werden, beispielsweise durch Destillation. Aus der verbleibenden Reaktionsmasse kann dann das gewünschte Produkt gewonnen
werden. Dies erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einer Chlorwasserstoffsäurelösung, wobei das
Hydrochloridsalz des «-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters
ausfällt Dieses kann dann gewonnen und in das gewünschte Produkt umgewandelt werden.
Das Hydrochloiid von «-L-Aspartyl-L-Phenylalaninmethylester
ist bedeutend weniger löslich als die anderen vorstehend angegebenen Verbindungen, so daß
diese Verbindung in einfacher Weise durch Feststoff/ Flüssigkeits-Trennung abgetrennt werden kann. Im
wesentlichen verbleiben alle anderen Verbindungen in der Mutterlauge und können zu «-L-Aspartyl-L-phenylalanin
hydrolysiert werden, welches dann gewonnen und/oder in die Veresterungsreaktion zurückgeführt
werden kann.
Die nachstehenden Beispiel dienen dazu, die Erfindung ausführlich zu erläutern.
Für die in den Beispielen angewendeten Analysen durch Dünnschichtchromatographie wurden folgende
Materialien und Verfahren benutzt:
(nachstehend als »Diester« bezeichnet) und
| A. | Platten: | 64 Vol.-% |
| Silicagel F auf Glasplatten | 30 Vol.-% | |
| B. | Lösungsmittelsysteme: | 2 Vol.-% |
| 1. Chloroform | 4 Vol.-% | |
| Methanol | ||
| Essigsäure | ||
| destilliertes Wasser | ||
2. n-Propanol 70Vol.-%
destilliertes Wasser 10 Vol.-%
Methanol 10Vol.-%
Ameisensäure 10Vol.-°/o
C. Sprühlösungen zum Nachweis:
1. 0,3 g Ninhydrin, gelöst in einem Gemisch aus 100 ml n-Butanol und 3 ml Eisessig
2. 1 g Kaliumjodid und 1 g lösliche Stärke, gelöst in 100 ml destilliertem Wasser
D. Verfahrensweise:
Nach dem Auftragen der Flecken und der Entwicklung in einem geeigneten Lösungsmittelsystem
wurde die Platte 30 Minuten an der Luft getrocknet.
Ninhydrinspray:
Ninhydrinspray:
Die Platte wurde besprüht und 15 Minuten bei 1000C im Trockenschrank gehalten.
Stärkejodid-Spray:
Stärkejodid-Spray:
Die Platte wurde 15 Minuten in eine mit t-Butyl-hypochlorit-Dampf gesättigte Kammer
gelegt, 30 Minuten an der Luft getrocknet und danach mit frisch zubereiteter Stärkejodidlösung
besprüht.
Beispiel 1
N-Formyl-flc-L-aspartyl-L-phenylalanin
N-Formyl-flc-L-aspartyl-L-phenylalanin
In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden bei einer Temperatur von 45 bis 5O0C 34.6 g (0,21 Mol) L-Phenylalanin
innerhalb etwa 45 Minuten zu einem Gemisch aus 30 g (0,21 Mol) N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid
und 300 g Eisessig gegeben. Das erhaltene Gemisch wird weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur
gehalten und danach auf 25° C gekühlt Das entstandene kristalline Produkt wird durch Filtration gewonnen und
mit 50 g Eisessig gewaschen. Die Ausbeute an N-Formyl-«-L-aspartyl-L-phenylalanin beträgt 40,5 g
(62,7%); F. 180 bis 182° C. Die Analyse dieses Produkts
durch Dünnschichtchromatographie zeigt keine feststellbare
Verunreinigung durch die j3-Form an.
Beispiel 2
N-Formyl-oc-L-aspartyl-L-phenylalanin
N-Formyl-oc-L-aspartyl-L-phenylalanin
In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden 288 g (2,82 Mol) Essigsäureanhydrid zu 428 g 97%iger Ameisensäure
während einer Dauer von etwa 45 Minuten bei 25° C gegeben und das Gemisch wird dort weitere 45
Minuten gehalten. Dann wird das Reaktionsgefäß mit 147 g (1,1 Mol) L-Asparaginsäure beschickt Die erzielte
Lösung wird etwa 3,5 Stunden bei 25° C gerührt Überschüssige Ameisensäure wird durch fraktionierte
Destillation entfernt Dann wird eine ausreichende Menge Eisessig zugesetzt, so daß insgesamt 972 g
Essigsäure vorliegen. Bei 500C werden 174 g (1,05 Mol) L-Phenylalanin mit Hilfe einer Schneckenfördervorrichtung
innerhalb 45 Minuten zugesetzt Die gebildete Masse wird 30 Minuten bei 500C gehalten und danach
auf 25° C abkühlen gelassen. Das kristalline N-Formyl-«-
L-aspartyl-L-phenylalanin wird mit Hilfe einer Zentrifuge
gewonnen und mit 200 ml Eisessig gewaschen. Das endgültig erhaltene Trockengewicht des Produkts
beträgt 178 g (54,8%), F. 182 bis 184°C Die Dünnschichtchromatographie zeigte praktisch reines N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin
an, in welchem keine erkennbare Menge der ß-Fonn vorlag.
Beispiel 3
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin
Ein Gemisch aus 100 g (0,322 Mol) N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin
und 59,7 g 37%iger HCI (0,607 Mol) in 392 ml Wasser wird 4 bis 5 Stunden auf 6O0C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit 32,6 g (0,41
Mol) 50%iger NaOH partiell neutralisiert und danach auf 20 bis 25° C abgekühlt. Das gebildete Festprodukt
ίο wurde gewonnen und mit 50 ml kaltem Wasser (5°C)
gewaschen. Die Menge des gewonnenen ersten Anteils an Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin beträgt 32,7 g.
Die mit dem Waschwasser aus dem ersten Anteil kombinierte Mutterlauge wird weiter mit 17,6 g
!5 (0,22 Mol) 50%iger NaOH bei 60°C neutralisiert. Durch
Kühlen der Reaktionsmasse auf 25°C, Gewinnen des gebildeten Feststoffes und Waschen mit 50 cm3 kaltem
Wasser werden weitere 45 g a-L-Aspartyl-L-phenylalanin
gewonnen. Die Gesamtausbeute an «-L-Aspartyl-L-phenylalanin
beträgt 77,7 g(85,5%)[«]? +30,2°,c=0,7
(75% wäßrige Essigsäure).
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin
A) Zu 441 g 97%iger Ameisensäure in einem 2 Ltr.-Kolben, der mit Rührer versehen war, wurden
tropfenweise während 95 Minuten 286 g (2,8 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach vollständiger
jo Zugabe wurde die Lösung bei Raumtemperatur 45
Minuten gerührt Zu dieser Lösung wurden 147 g (1,1 MoI) L-Asparaginsäure in einem Anteil zugesetzt und
das Rühren wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden fortgesetzt Überschüssige Ameisensäure wurde durch
fraktionierte Destillation in einem Vakuum von 30 bis 60 mm entfernt. Dem Kolbenrückstand wurden 244 g
Essigsäure zugesetzt, so daß eine Gesamtmenge von 379 g Essigsäure vorlag.
Zu dieser Lösung von N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid,
von 500C, wurden anteilweise während 1 Stunde
174 g (1,05 Mol) L-Phenylalanin zugesetzt Die Reaktionsmasse wurde 1,5 Stunden bei 500C gerührt
B) Die erhaltene Reaktionsmasse, die sowohl die α-Form als auch die j3-Form enthielt, wurde mit 875 ml
Wasser und 195 g 37%iger Chlorwasserstoffsäure behandelt und 4 Stunden auf 600C erhitzt Das Produkt
wurde aus dieser Hydrolyselösung durch Zugabe von 235,6 g 50%iger Natriumhydroxidlösung ausgefällt Die
Feststoffe wurden durch Zentrifugieren abgetrennt und
so mit 150 ml Wasser gewaschen. Der erhaltene Kuchen wurde getrocknet, wobei 146,4 g (49,6%) eines Produkts
erhalten wurden, das sich durch Dünnschichtchromatographie als a-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit einer
Reinheit von mehr als 95% erwies. [<x] ? +27,7, c=0,9
(75% wäßrige Essigsäure).
Beispiel 5
«-L-Aspartyl-L-phenylalanin
«-L-Aspartyl-L-phenylalanin
Zu einer Aufschlämmung von 6,0 g (0,042MoI)
N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid in 15,1 g Essigsäure von 5O0C wurden anteilweise während 45 Minuten
6,92 g (0,042 Mol) L-Phenyalanin gegeben. Nach beendigter
Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt
Diese Reaktionsmasse, die sowohl die α- als auch die /?-Form enthielt, wurde mit 35 ml Wasser und 7,8 g
37%iger Chlorwasserstoffsäure behandelt und 4 Stunden bei 60° C gerührt Das Produkt wurde aus der
Hydrolyselösung durch Zugabe von 8,1 g 50%iger Natriumhydroxidlösung ausgefällt. Die Feststoffe wurden durch Filtration abgetrennt und mit 5 ml Wasser
gewaschen. Der Kuchen wurde getrocknet, wobei 7,1 g (69,7%) des Produkts erhalten wurden, das sich durch
Dünnschichtchromatographie als Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin erwies; [λ]? +29,5, C= 0,8 (75% wäßrige
Essigsäure).
Eine Lösung von 46 mg (0,16 mMol) Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin, 35 mg (0,18 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 0,5 ml wasserfreiem Methanol wurde
1,5 Stunden bei der Rückflußtemperatur (64,7° C) gehalten. Dabei wurden die nachstehenden, durch
Dünnschichtchromatographie bestimmten Produkte, bezogen auf das ursprünglich eingesetzte λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin, erhalten:
Produkt
Reaktionsprodukte, %
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-
methylester 35-40
Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin
(unumgesetzt) 15-20
Diester 10-15
Eine Lösung aus 46 mg (0,16 mMol) Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin, 1,1ml 037 η H2SO4-CH3OH-Lösur.g
(mit einem Gehalt an 0,2 mMol H2SO4 und 4 ml
wasserfreiem Methanol wurde 1,5 Stunden am Rückfluß gehalten (64,7"C). Die durch Dünnschichtchromatographie bestimmten, erhaltenen Produkte haben folgende
Werte, bezogen auf die Anfangsbeschickung an λ- L-Aspartyl-L-phenylalanin:
Produkt
| Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin- | 15-20 |
| methylester | |
| Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin | 35 |
| (unumgesetzt) | 10 |
| Aspartylester | Spuren |
| Diester | |
Eine Lösung aus 46 mg (0,16 mMol) «-L-Aspartyl-L-phenylalanin, 0,43 mMol Pyrophosphorsäure und 5 ml
wasserfreiem Methanol wurde 3 Stunden am Rückfluß (64,7° C) gehalten. Dabei wurden folgende Produkte,
bezogen auf die Anfangsbeschickung an «-L-Aspartyl-L-phenylalanin, erhalten (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie):
10
Beispiel 9
Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methyIester
Eine Lösung aus 1,86 g Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin,
2,9 ml 2,6 η Chlorwasserstoffsäure in Methanol und 7,2 ml Methanol wurde 2 Stunden bei 30° C gerührt.
Dabei wurden die nachstehenden Produkte, bezogen auf die Anfangsbeschickung an Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin, bestimmt durch DSC, erhalten:
Produkt
Reaktionsprodukte, %
| Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin- | Beispiel 10 | 40-45 |
| methylester | ||
| Λ-L-Aspartyl-L-phenylalanin | 20-25 | |
| (unumgesetzt) | 15-20 | |
| Aspartylester | 15-20 | |
| Diester |
In ein geeignetes Reaktionsgefäß, das mit Thermometer, Rührer und Rückflußkühler versehen ist werden
1113g (0,4 Mol) Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin gegeben.
Dann werden 500 ml Methanol und 132,5 ml 3,42 η HCl in Methanol zugesetzt Das Gemisch wird 2 Stunden
gerührt und auf 3O0C erwärmt Dann wird auf 25° C abgekühlt und es werden während 15 Minuten 93 ml
(0,12 MoI) 50%ige NaOH zugegeben. In einem Eisbad wird eine Stunde gerührt und nicht umgesetztes
Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin abfiltriert Der Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin-Kuchen wird mit zwei 5Cml-Anteilen eiskaltem Methanol gewaschen. Der Kuchen wird in
j5 einem Vakuumtrockenschrank getrocknet, wobei 25 g
Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin (etwa 90% rein) gewonnen werden.
575 ml Methanol werden aus dem Filtrat durch Destillation entfernt Dann werden 225 ml Wasser und
413 ml 37%ige HCl (0,49 Mol) zugegeben, wonach 2 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt wird. Das feste
Chlorwasserstoffsäuresalz von Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester wird filtriert und wieder in 610 ml
Wasser von 50° C gelöst Der pH-Wert der erhaltenen
Lösung wird mit 17,45 g (0,22 Mol) 50%iger NaOH auf 4
bis 43 eingestellt und dann wird 2 Stunden bei 5° C gerührt Der Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester
wird filtriert und mit fünf 30 ml-Anteilen Wasser von 0
bis 5° C gewaschen. Der erhaltene «-L-Aspartyl-L-phe
nylalanin-methylester wird im Vakuumtrockenschrank
getrocknet Die Ausbeute beträgt 33,65 g bei einer Reinheit von mehr als 98% (durch Dünnschichtchromatographie).
Produkt
| Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin- | 20-25 |
| methylester | |
| Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin | 35 |
| (unumgesetzt) | 20-25 |
| Aspartylester | 5-10 |
| Diester | |
243 ml 3,76 η Chlorwasserstoffsäure in Methanol und
Reaktionsprodukte, 60 25 ml Methanol wurde 13 Stunden bei 30° C gerührt
% Nachdem die Veresterungsreaktion beendet war,
wurden 235 g 50%ige Natriumhydroxidlösung tropfenweise wahrend einer Dauer von 12 Minuten zugegeben,
um das unumgesetzte Ä-L-Aspartyl-L-phenylalanin auszufällen. Die Reaktionsmasse wurde 45 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt Das kristalline «-L-Aspartyl-L-phenylalmnin wurde durch Filtration entfernt Der
«-L-Aspartyl-L-phenylalanin-Kuchen wurde mit zwei
11 12
lOml-Anteilen Methanol gewaschen und getrocknet, 5O0C gelöst und der pH-Wert der resultierenden
wobei 6,5 g «L-Aspartyl-L-phenylalanin erhalten wur- Lösung wurde durch Zugabe von 3,2 g 50%iger
den (90% rein, bestimmt durch DSC). Natriumhydroxidlösung auf 4,5 eingestellt Die resultie-
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden in das rende Masse wurde 1,5 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt
Reaktionsgefäß zurückgegeben und das Methanol 5 und der ausgefällte «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-me-
wurde durch Vakuumdestillation entfernt. Zu dem thylester wurde durch Filtration gewonnen. Der
Rückstand nach der Destillation wurden 45 ml Wasser erhaltene Kuchen wurde mit fünf 6 ml-Anteilen Wasser
und 8,3 ml 37%ige Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die von 0 bis 5° C gewaschen und dann getrocknet, wobei
Reaktionsmasse wurde 1,5 Stunden bei 0 bis 5° C gerührt 6,7 g «-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester einer
und das feste Hydrochlorid von «-L-Aspartyl-L-phenyi- κι Reinheit von mehr als 98% erhalten wurden (bestimmt
alanin-methylester wurde durch Filtration gewonnen. durch DSC).
Der erhaltene Kuchen wurde in 120 ml Wasser von
Claims (2)
1. N-Formyl-a-L-aspartyl-L-phenylalanin. B)
2. Verfahren zur Herstellung von ac-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester, dadurch gekennzeichnet,
daß man C)
A) N-Formyl-L-asparaginsäureanhydrid mit
L-Phenylalanin in Eisessig bei einer Temperatur
von weniger als etwa 8O0C umsetzt,
10
aus dem erhaltenen N-Formyl-Ä-aspartyl-L-phenylalanin die Formylgruppe durch saure
Hydrolyse in an sich bekannter Weise abspaltet das erhaltene «-L-Aspartyl-L-phenylalanin mit
Methanol in saurem Medium bei Temperaturen von etwa -200C bis zu dem Siedepunkt des
Reaktionsmediums verestert und den at-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester gewinnt
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