DE3706431C2 - - Google Patents
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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Description
Die Erfindung betrifft die pharmakologische Verwendung von
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-(Diaveridin)
als Analgeticum und/oder Antiphlogisticum in entsprechenden
pharmazeutischen Mitteln.
Derartige pharmazeutische Mittel enthalten
als Wirkstoff 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz
davon in einer wirksamen Menge sowie geeignete inerte
feste oder flüssige pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe.
Es ist bekannt, daß 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin in der Veterinärmedizin gegen Geflügelcoccidiose
verwendet werden kann. Es ist ebenfalls bekannt, daß
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit Sulfachinoxalin
kombiniert in der Veterinärmedizin als antiprotozoales
Mittel Verwendung finden kann (Brit. J.
Pharmacol. 6 (1951) 185-200; Antibiotics and Chemotherapy
4 (1954) 971-977; Antibiotics and Chemotherapy 10 (1960)
556-564; J. Med. Pharm. Chem. 5, (1962) 1103-1123; Vet.
Record. 17, (43) (1965)1252-1256).
Über eine Verwendbarkeit von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin in der Humanmedizin war bisher nichts
bekannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 2,4-Diamino-
5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und pharmazeutisch
geeignete Säureadditionssalze davon aufgrund ihrer wertvollen
charakteristischen Wirkungen auch in der Humanmedizin
in der klinischen Praxis Verwendung finden können.
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und pharmazeutisch
geeignete Säureadditionssalze davon besitzen
besonders wertvolle analgetische und/oder antiphlogistische
Wirkung ist der auf diesem Gebiet bekannter Vergleichsmittel
klar überlegen, wobei der therapeutische Index von
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin sogar um
mehrere Größenordnungen höher ist als bei den bekannten
Mitteln. Ein besonders wichtiger Vorteil von 2,4-Diamino-
5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin liegt darin, daß diese
Verbindung im Gegensatz zu den bisher bekannten analgetischen
und antiphlogistischen Mitteln keine ungünstigen,
schädigenden Nebenwirkungen auf die Magenschleimhaut ausübt.
Die Toxizität von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin ist ferner nur gering. Die leichte
sedative Wirkung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin stellt bei schmerzhaften Erkrankungen eine günstige
ergänzende Wirkung dar. 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin übt eine antipyretische Wirkung
aus, beeinflußt jedoch die normale Körpertemperatur nicht.
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin hemmt weiterhin
chronische Entzündungen (Adjuvant-Arthritis).
Die analgetische, antiphlogistische, antipyretische und
sedative Wirksamkeit von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin-(Diaveridin) wird im folgenden anhand von Versuchsergebnissen
nachgewiesen. Ferner wird mit Hilfe von
Tierversuchen der Nachweis erbracht, daß Diaveridin
die Magenschleimhaut nicht
schädigt.
Erfindungsgegenstand ist entsprechend die Verwendung
von Diaveridin und seiner pharmazeutisch geeigneten
Salze als analgetische und/oder antiphlogistische Wirkstoffe.
Die Versuche wurden an männlichen und weiblichen CLP-Mäusen
(Körpermasse 18 bis 22 g) und an männlichen und weiblichen
Wistar-Ratten (Körpermasse 110 bis 150 g) durchgeführt.
Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. Die Testverbindung
wurde, gelöst in 0,2% Tween-80 enthaltendem
destilliertem Wasser, p. o. verabreicht. Die angewandte
Dosis betrug 20 bis 30 ml/kg bei den Mäusen und 10 ml/kg
bei den Ratten. Die Beobachtungsperiode dauerte 14 Tage
nach der Verabreichung. Die statische Auswertung wurde
nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon vorgenommen (J. T.
Litchfield, F. Wilcoxon, J. Pharmacol. exp. Ther. 96
(1949) 99-113).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2
zusammengefaßt.
Mäusen (Körpermasse 20 bis 25 g) wurde Essigsäure einer
Konzentration von 0,75 Vol-% intraperitoneal in einer
Dosis von 20 ml/kg nach der Methode von Newbould verabreicht
(B. B. Newbould, Brit. J. Pharmacol. 35 (1969) 487).
5 min nach der Verabreichung der Essigsäure wurde die Gesamtzahl
der typischen "Writhing"-(Konvulsions-)Reaktionen
5 min lang ermittelt und in % der Kontrolle ausgedrückt.
Die Versuche wurden an aus jeweils mindestens 12 Mäusen bestehenden
Gruppen durchgeführt. Die Tiere wurden 1 h vor der
Injizierung der Essigsäurelösung mit Diaveridin
bzw. dem Träger (Kontrollgruppe) oral behandelt.
Ratten (Körpermassee 130 bis 170 g) wurde Essigsäure einer
Konzentration von 0,75 Vol-% intraperitoneal in einer Dosis
von 8 ml/kg verabreicht. 5 min nach der Behandlung
wurde die Gesamtzahl der typischen Writhing-Reaktionen 10 min
lang bestimmt und in % der Kontrollgruppe ausgedrückt.
Die Tiere wurden 1 h vor der Injizierung der Essigsäurelösung
mit Diaveridin bzw. dem Träger
(Kontrollgruppe) oral behandelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind ebenfalls in den Tabellen
1 und 2 zusammengefaßt,
Die auf das durch Carrageenin hervorgerufene Ödem ausgeübte
hemmende Wirkung wurde an Ratten nach der Methode von
Winter et al. bestimmt (C. A. Winter, E. A. Risley, G. W. Nuss,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1962) 544-547). Carrageenin
(0,1 ml einer 1,0%igen Lösung) wurde in die planatare
Oberfläche der Hinterpfote von Ratten (Körpermasse 130 bis
160 g) injiziert. Die Ratten wurden 12 h lang hungern gelassen,
erhielten jedoch Trinkwasser ad libitum. Eine
Stunde vor der Behandlung wurde den Testtieren oral Leitungswasser
in einer Menge von 30 ml/kg eingegeben. Die
Testverbindung oder der Träger (Kontrollgruppe) wurde oral
in einer Dosis von 10 ml/kg verabreicht; 2 h später wurde
das Carrageenin injiziert. Das Volumen der Hinterpfote
wurde mit einem Plethysmometer vor und 3 h nach der
Verabreichung des Entzündungserregers bestimmt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Diaveridin ist demzufolge wirksamer als Acetylsalicylsäure,
jedoch weniger wirksam als Phenylbutazon.
Diaveridin und Indometacin wurden
Ratten (in Gruppen von je 10 Tieren) 6 und 16 h vor der Dekapitation
oral verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten
nur Lösungsmittel. Das Diaveridin wurde
in 0,2 Vol-% Tween 80 enthaltendem Wasser und das Indometacin
in 0,5 Vol.-% Carboxymethylcellulose enthaltendem
Wasser gelöst. Die Läsion der Magenschleimhaut wurde registriert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4
zusammengefaßt.
Indometacin erhöht den Ulcus-Index in einer dosisabhängigen
Weise. Diaveridin verursacht nur
eine geringe Veränderung, sogar in hohen Dosen, wobei diese
Wirkung von der Dosis unabhängig ist.
Die Versuche wurden nach der chirurgischen Methode von
Shay et al. (H. Shay, S. A. Komarov, S. S. Fels, D. Meranze,
M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology 5 (1945) 45) an
nüchtern gehaltenen Wistar-Ratten (Körpermasse 200 bis
250 g) durchgeführt. Während der 48 h dauernden Hungerperiode
erhielten die Tiere Wasser ad libitum. Jede Gruppe
bestand aus vier männlichen und vier weiblichen Tieren.
Am Versuchstag wurde der Pylorus der Ratten in Ethernarkose
abgebunden. Die Testverbindung wurde oral in Form
einer 0,2% Tween-80 enthaltenden, mit destilliertem
Wasser hergestellten Lösung 3 h vor der Operation verabreicht.
Die Kontrolltiere wurden auf ähnliche Weise mit
einer gleichen Menge des Trägers behandelt.
4 h nach der Operation wurden die Tiere mit Ether getötet.
Der Magen wurde nach Cardiaabbindung entfernt; der Mageninhalt
wurde abgetrennt und das Volumen des Magensafts
nach Zentrifugieren gemessen. Der Gehalt an freier Säure
und der gesamte Säuregehalt wurde durch Titrieren mit
einer 0,1 N Natriumhydroxidlösung bestimmt.
Die Ergebnisse wurden jeweils auf 100 g Körpermasse umgerechnet
und nach der Methode von Wilcoxon statistisch ausgewertet.
Die erhaltenen Testergebnisse sind in den Tabellen 5
und 6 zusammengestellt.
In den angewandten Dosen übt Diaveridin
keine Wirkung auf die Magensekretion aus. Die Magensekretion
wird nur in sehr hohen Dosen verändert (signifikante
Hemmung).
Adjuvant-Arthritis wurde durch eine einmalige subcutane
Injektion einer Suspension von 0,25 mg Mycobacterium
tuberculosis in 0,1 ml Mineralöl in die rechte Hinterpfote
von männlichen Long-Evans-Ratten hervorgerufen (Newbould
1969). Das anfängliche Pfotenvolumen wurde am Tage der Adjuvantinjektion
gemessen. Die Schwellung der behandelten
Hinterpfote wurde am 10. Tage nach der Injizierung gemessen
und als primäre Reaktion betrachtet. Die Volumenerhöhung
der nicht behandelten linken Hinterpfote wurde am 15. Tag
gemessen und als sekundäre Reaktion angesehen. Die
Testverbindungen wurden, gelöst in 0,2% Tween-80 enthaltendem
Wasser, 21 Tage lang täglich oral verarbreicht. Die
erste Behandlung erfolgte einen Tag vor der Adjuvant-Injizierung;
die Testverbindung wurde in einer Dosis von 5 ml/kg
Körpermasse verabreicht. Die Ergebnisse wurden als
prozentuale Erhöhung des Pfotenvolumens im Verglich zur
Kontrolle ausgedrückt und sind in Tabelle 7 zusammengefaßt.
Die primäre Entzündung betreffend ist Diaveridin
in einer Dosis von 100 mg/kg wirksamer als
Phenylbutazon. Bezüglich der sekundären (immunologischen)
Entzündung zeigen Diaveridin und
Phenylbutazon in den angewandten Dosen eine ähnliche Wirksamkeit.
Die Versuche wurden an aus je 10 männlichen und weiblichen
Wistar-Ratten (Körpermasse 160 bis 200 g) bestehenden
Gruppen durchgeführt. Fieber wurde durch subcutane Injektion
einer 20%igen Hefesuspension in einer 0,9%igen
Kochsalzlösung (Volumen 2 ml/Trier) an verschiedenen Stellen
des Rückens hervorgerufen. Nach 18 h wurden die Testverbindung
oder der Träger (Kontrolle) oral in einer Dosis
von 10 ml/kg verabreicht. Während dieser Periode wurden
die Tiere nüchtern gehalten, erhielten jedoch Trinkwasser
ad libitum. Die rectale Temperatur der Tiere wurde 2 d vor
der Injizierung des Fiebererregers, vor der Verabreichung
der Testverbindung und nach der Behandlung jede Stunde mit
einem Thermometer gemessen. Tiere mit einer Körpertemperaturerhöhung
von weniger als 0,8°C wurden ausgeschlossen
und nicht berücksichtigt. Die Ergebnisse wurden nach der
statistischen Methode von Duncan ausgewertet und sind in
Tabelle 8 zusammengefaßt.
Diveridin zeigt eine signifikante
antipyretische Wirkung und ist der Acetylsalicylsäure
überlegen.
Diaveridin wurde in Dimethylsulfoxid
zu einer Konzentration von 10-1 mol/l gelöst; Verdünnungen
wurden im Inkubationsmedium hergestellt.
Hepariniertes Blut (10 IE/ml) von gesunden Freiwilligen
wurde mit einem gleichen Volumen
Dextran verdünnt; die Leukocyten wurden durch Sedimentieren
abgetrennt. Die Granulocyten wurden durch Uromio-Gradienten
getrennt. Die mononuclearen Zellen wurden durch
Zentrifugieren in Ficoll-Uromio-Gradienten (Dichte 1,078
g/ml; 30 min, Drehzahl 2000 min-1) abgetrennt. Die Zellen
wurden zweimal mit einem Parker-TC-199-Medium gewaschen
und im gleichen Medium suspendiert (10⁶ Zellen/ml); die
Zellsuspension wurde in einem dunklen Behälter 15 min lang
stehengelassen. Luminol wurde in einer konzentrierten
Ammoniumhydroxidlösung gelöst und mit einer Lösung folgender
Zusammensetzung verdünnt:
50 ml Tris-Parker-Medium (enthaltend 1,2 g Tris, pH 7,4)
150 ml Parker-Gewebekulturmedium
5 ml Glucose 40 Vol.-% in Wasser.
150 ml Parker-Gewebekulturmedium
5 ml Glucose 40 Vol.-% in Wasser.
Die Endkonzentration des Luminols betrug 32 µl. Die Luminollösung
(500 µl) wurde in Kunststoffampullen eingewogen
und im Dunkeln gehalten (37°C). Die Reaktion wurde durch
Zugabe der Zellen und des stimulierenden Mittels (Phytohaemaglutinin-
PHA 10 µg/ml) induziert.
Die Ampullen wurden kontinuierlich und leicht geschüttelt
und die PHA-Stimulierung alle 2,5 min während 15 min in
einem Spektrometer gemessen (Koinzidenzkreis
ausgeschaltet). Die prozentualen Werte der Zählungen
wurden mit den entsprechenden Werten der mit dem Lösungsmittel
behandelten Kontrollzellen verglichen. Für jede
Testverbindung wurden mindestens fünf Konzentrationen gemessen
und mindestens drei parallele Bestimmungen durchgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefaßt.
Diaveridin hemmt das chemisch induzierte
Auftreten freier Radikale. Seine Wirkung ist um
mehrere Größenordnungen höher als die der verwendeten bekannten
antiphlogistischen Vergleichsmittel. In mononuclearen
Zellen beträgt das IC₅₀-Volumen des Diaveridins
3 · 10-5 M. Piroxicam und Phenylbutazon
erwiesen sich bei diesen Zellen als unwirksam. Diaveridin
beeinflußt die durch Wasserstoffperoxid
hervorgerufene Chemilumineszenz im zellfreien
Medium nicht.
Es kann aufgrund der Messungen der Chemilumineszenz festgestellt
werden, daß die Diaveridin die
Bildung freier Sauerstoffradikale hemmt. Da diese freien
Radikale Gewebeschädigungen verursachen, ist die Hemmung
ihrer Bildung therapeutisch wertvoll und günstig. Diaveridin
kann daher als antiphlogistischer
Wirkstoff Verwendung finden und Alterungsvorgänge
hemmen. Es ist nämlich bekannt, daß bei Alterungsvorgängen
die durch freie Sauerstoffradikale verursachten
strukturellen Schädigungen eine wichtige Rolle spielen.
Entsprechende pharmazeutische Präparate werden
nach an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt,
indem man 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz
davon mit geeigneten inerten festen oder flüssigen
pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen vermischt
und in eine galenische Form bringt.
Die Säureadditionssalze des 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidins können mit pharmazeutisch geeigneten
anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein
(z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat,
Acetat, Citrat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Lactat usw.).
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und die
pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon können
in Form von zur oralen, rectalen oder parenteralen Verabreichung
geeigneten pharmazeutischen Präparaten formuliert
werden. Die zu einer oralen Verabreichung geeigneten Präparate
können z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, dünndarmlösliche
Tabletten oder Drag´es sein. Der Wirkstoffgehalt
dieser pharmazeutischen Präparate liegt zwischen etwa 100
und etwa 500 mg/Dosiereinheit.
Die oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können
übliche Träger- und/oder Hilfsstoffe enthalten, wie z. B.
Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumcitrat, Calciumcarbonat,
Dicalciumphosphat, Stärkederivat (z. B. Carboxymethylstärke),
Kieselsäure oder Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon)
usw. Die Tabletten können ferner Gleitmittel,
z. B. Magnesiumstearat oder Talk, enthalten.
Zur oralen Verabreichung sind auch wäßrige Suspensionen
und/oder Elixiere bzw. Säfte geeignet. Diese Präparate
können übliche Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethanol,
Propylenglycol oder Glycerin usw., und daneben übliche
Zusatzstoffe, z. B. geschmackverbessernde Mittel, Farbstoffe,
Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, wie Methyl-p-
hydroxybenzoat usw., enthalten.
Die Tabletten können nach üblichen trockenen oder feuchten
Granulierungsverfahren hergestellt werden. Bei der Herstellung
von Drag´es wird der Drag´ekern auf eine übliche
Weise mit einem Überzug versehen. Die Kapseln werden so
hergestellt, daß man die geeignete Mischung in Hart- oder
Weichgelatinekapseln abfüllt.
Der Wirkstoffgehalt der zur rectalen Verabreichung vorgesehenen
Suppositorien beträgt etwa 0,1 bis 0,5 g. Die
Suppositorien können so hergestellt werden, daß man den
Wirkstoff in der geschmolzenen Suppositoriengrundmasse,
z. B. Kakaobutter, Witepsol H15 usw., homogen verteilt, die
Masse in geeignete Formen füllt, abkühlt und in Aluminium-
oder Stanniolfolien verpackt.
Die zur parenteralen Verabreichung geeigneten Injektionslösungen
können intramuskulär, intraperitoneal oder subcutan
verabreicht werden. Der Wirkstoffgehalt der injizierbaren
Lösungen beträgt im allgemeinen etwa 0,05 bis
0,25 g/ml. Die injizierbaren Lösungen werden üblicherweise
in 1-ml- oder 2-ml-Ampullen abgefüllt; der Wirkstoffgehalt
der Ampullen liegt im allgemeinen zwischen 0,025 und
0,25 g/Ampulle. Die parenteral verabreichten injizierbaren
Lösungen können als Verdünnungsmittel z. B. Wasser,
Sesamöl, Erdnußöl, wässeriges Propylenglycol oder pharmazeutisch
geeignete andere Lösungsmittel enthalten. Die
wässerigen Lösungen haben sich als besonders vorteilhaft
erwiesen. In den injizierbaren Lösungen liegt das
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vorzugsweise
in Form eines wasserlöslichen Säureadditionssalzes
vor. Die wässerigen Lösungen können erforderlichenfalls
auf eine übliche Weise gepuffert oder durch
Zugabe von Natriumchlorid oder Glucose isotonisch gemacht
werden. Die erhaltenen Lösungen können gewünschtenfalls in
an sich bekannter Weise sterilisiert werden.
Die tägliche Dosis an 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin oder einem pharmazeutisch geeigneten
Säureadditionssalz davon kann innerhalb weiter
Grenzen variiert werden. Erwachsene können zur Linderung
von leichten bis mittelmäßigen Schmerzen, z. B. von Kopfschmerzen,
Zahnschmerzen, Rückenschmerzen, Lumbago,
Neuralgien, Myalgien, fieberhaften Erkältungskrankheiten,
postoperativen Schmerzen usw., täglich 2 bis 3 Mal eine
oder zwei Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis
500 mg erhalten.
Zur Behandlung von chronischen rheumatischen Entzündungen
und von degenerativem Rheumatismus können täglich 8 bis
10 Tabletten verabreicht werden, und zwar alle 6 bis 8
Stunden je zwei Tabletten.
Die für Kinder vorgeschlagene tägliche Dosis beträgt dreimal
oder viermal eine halbe oder eine ganze Tablette mit
einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 500 mg.
Die tägliche Dosis von 2,4-Diamino-5-(4,3-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin kann bei verschiedenen Indikationen
zwischen etwa 50 und etwa 8000 mg/d liegen.
Verwendet man 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz
davon als analgetisches oder antipyretisches Mittel, beträgt
die optimale Dosis etwa 50 bis 4000 mg/d, und zwar
auf 3 bis 4 Gaben verteilt. Für Kinder unter 11 Jahren
beträgt die tägliche Dosis vorzugsweise 50 bis 500 mg/d
und für Erwachsene 500 bis 4000 mg/d.
Zur Behandlung von rheumatischen Entzündungen und rheumatischen
Krankheiten verschiedener Genese (degenerative
bzw. nicht-arthritische Krankheiten) beträgt die tägliche
Dosis für Kinder vorzugsweise 1000 bis 3000 mg/d und für
Erwachsene etwa 3000 bis 8000 mg/d.
Die obigen Angaben sind nur beispielhaft; die im Einzelfall
zu verabreichende Dosis wird in der Regel unter Berücksichtigung
sämtlicher Bedingungen des gegebenen Falles
und durch den Arzt bestimmt.
Das 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und
pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon sind
nach in der Fachliteratur beschriebenen Verfahren zugänglich.
Zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin sind mehrere Verfahren bekanntgeworden.
Es wird z. B. auf die folgenden Literaturstellen Bezug genommen:
J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 3758-3762; J. Med.
Chem. 14, (5) (1971) 462-463; J. Org. Chem. 28 (1963)
1983-1988; Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 87, (2) (1975)
177-182; US-PSen 2 624 731 und 3 049 544; GB-PS 9 57 797;
NL-OSen 65.14178 und 66.152287; HU-PSen 1 49 799, 1 50 699,
1 53 325 und 1 62 316.
Nach einem besonders vorteilhaften Verfahren wird das
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin so hergestellt,
daß man 3,4-Dimethoxybenzaldehyd mit
β-Methoxypropionitril umsetzt, das erhaltene α-(3,4-
Dimethoxybenzal)-β-methoxypropionitril zuerst mit einem
niederen Monoalkylether des Ethylenglycols oder des
Diethylenglycols und danach mit Guanidin oder einem
Säureadditionssalz davon umsetzt und das
erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz
überführt.
Der besondere Vorteil des
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidins und seiner
pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze bzw. entsprechender
pharmazeutischer Mittel liegt darin, daß sie
an Wirksamkeit die auf diesem Gebiet bekannten analgetischen
und antiphlogistischen Mittel wesentlich übertreffen
und gleichzeitig die charakteristischen, die Magenschleimhaut
schädigenden Nebenwirkungen dieser bekannten Mittel
nicht zeigen,
da keine ulcerogenen Nebenwirkungen auftreten.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch von 200 g (1,20 mol) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd,
150 g (1,75 mol) β-Methoxypropionitril, 260 ml Methanol
und 10 g einer 55%igen methanolischen Kaliumhydroxidlösung
wird 8 h lang bei 60 bis 62°C gerührt und danach auf
30°C abgekühlt, worauf 170 g einer 55%igen methanolischen
Kaliumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben werden.
Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang gerührt und dann mit
1000 ml Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene kristalline
Produkt wird abfiltriert und mit Methanol und Wasser gewaschen.
Es werden 280 g α-(3,4-Dimethoxybenzal)-b-
methoxypropionitril erhalten. Ausbeute 85%; F. 82 bis
83°C.
Ein Gemisch von 175 g (0,75 mol) des obigen Produkts, 240 ml
Diethylenglycolmonomethylether und 11 g Natriummethylat
wird 3 h lang bei 75 bis 77°C gerührt und dann abgekühlt.
Nach Zugabe von 320 ml Isobutanol, 170 g Guanidinhydrochlorid
und 100 g Natriummethylat wird das Reaktionsgemisch
langsam auf 90 bis 92°C erwärmt und 7 h lang bei
dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
danach auf Raumtemperatur abgekühlt; die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen
und aus einem Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert.
Es werden 152 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-
pyrimidin erhalten. Ausbeute 78%;
F. 231 bis 232°C.
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin wird mit
einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure in
an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Schmelzpunkte der
erhaltenen Salze sind in Tabelle 10 angegeben.
Salz | |
F. (°C) | |
Acetat|232 bis 234 | |
Citrat | 98 bis 102 |
Tartrat | 138 bis 140. |
Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden nach
bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:
Komponente | |
Menge (g/Tablette) | |
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin | |
0,250 | |
Lactose | 0,110 |
Kartoffelstärke | 0,055 |
Natriumamylopectinglycolat | 0,010 |
Gelatine | 0,008 |
Magnesiumstearat | 0,001 |
Gesamtmasse | 0,434. |
Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden nach
bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:
Komponente | |
Menge (g/Tablette) | |
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin | |
0,500 | |
Lactose | 0,150 |
Kartoffelstärke | 0,080 |
Natriumamylopectinglycolat | 0,020 |
Gelatine | 0,016 |
Magnesiumstearat | 0,002 |
Gesamtmasse | 0,768. |
Suppositorien der folgenden Zusammensetzung werden nach
bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:
Komponente | |
Menge (g/Suppositorium) | |
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin | |
0,250 | |
Witepsol H 15 | 1,340. |
Suppositorien der folgenden Zusammensetzung werden nach
bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:
Komponente | |
Menge (g/Suppositorium) | |
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin | |
0,500 | |
Witepsol H 15 | 1,500. |
Injizierbare Lösungen werden nach bekannten
pharmazeutischen Verfahren hergestellt:
Komponente | |
Menge | |
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin|0,250 g | |
Ascorbinsäure | 0,187 g |
Destilliertes Wasser | ad 2,0 ml. |
Injizierbare Lösungen werden nach bekannten
pharmazeutischen Verfahren hergestellt:
Komponente | |
Menge | |
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin|0,500 g | |
Ascorbinsäure | 0,374 g |
Destilliertes Wasser | ad 5,0 ml. |
Eine Suspension der folgenden Zusammensetzung wird nach
bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt:
Komponente | |
Menge | |
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin|5,0 g | |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,1 g |
Spiritus anisatus | 0,25 g |
Xanthangummi | 61,0 g |
Destilliertes Wasser | ad 100 ml. |
Claims (1)
- Verwendung von 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin sowie seiner pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze als analgetische und/oder antiphlogistische Wirkstoffe.
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