DE60213603T2 - Verfahren zur herstellung von 4 methylamino 4 phenylpiperidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4 methylamino 4 phenylpiperidin Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methylamino-4-phenylpiperidin und Salzen davon. 4-Methylamino-4-phenylpiperidin ist ein Zwischenprodukt, das für die Herstellung von Wirkstoffen zur therapeutischen Verwendung, beispielsweise Tachykinin-Antagonisten, geeignet ist.
  • Gemäß G. A. M. Giardina et al. (Bioorg. Med. Chem. Letters, 1996, 6, 2307–2310) kann 4-Methylamino-4-phenylpiperidin in sechs Schritten aus 1-Benzyl-4-piperidon durch Umsetzung mit Phenyllithium, Behandlung des so erhaltenen 1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-ols mit Schwefelsäure und Essigsäure in Acetonitril, Deacetylierung des 4-Acetamido-1-benzyl-4-phenylpiperidins, Formylierung des 4-Amino-1-benzyl-4-phenylpiperidins, Reduktion des so erhaltenen N-Formylderivats mit Lithiumaluminiumhydrid und abschließende Debenzylierung des 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidins durch katalytische Hydrierung hergestellt werden. Diese sechs Schritte laufen zwar mit guten Ausbeuten ab, jedoch ist das Verfahren mit Nachteilen behaftet, die eine technische Anwendung schwierig machen. Im einzelnen werden bei der Herstellung von 4-Methylamino-4-phenylpiperidin zwei der sechs Schritte am Rückfluß über einen Zeitraum von drei Tagen durchgeführt, was die Dauer des Verfahrens erheblich verlängert. Außerdem wird bei dieser Synthese im ersten Schritt Phenyllithium verwendet, was auf technischer Ebene nicht unerhebliche Probleme mit sich bringen kann.
  • Es wurde nun gefunden, daß man ausgehend von einem leicht erhältlichen Handelsprodukt, 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin, ein 4-Alkoxycarbonylamino-1-benzyl-4-phenylpiperidin in nur zwei Schritten erhalten kann, die im gleichen Reaktor (Eintopfreaktion) mit einer Gesamtausbeute von mindestens 85% durchgeführt werden können. Die Verbindung kann dann in zwei weiteren Schritten, die ihrerseits ebenfalls im gleichen Reaktor durchgeführt werden können (Eintopfreaktion), in 4-Methylamino-4-phenylpiperidin umgewandelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit gemäß einer ihrer Ausgestaltungen ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Alkoxycarbonylamino-1-benzyl-4-phenylpiperidins der Formel (I)
    Figure 00020001
    worin Alk für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin der Formel (II)
    Figure 00020002
    in saurem Milieu zum Amid hydrolysiert und das so erhaltene 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureamid der Formel (III)
    Figure 00020003
    in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats der Formel (IV) Alk-OM (IV) worin Alk für (C1-C3)-Alkyl steht und M für ein Alkalimetall steht, mit Brom behandelt.
  • Bei der Ausgangsverbindung der Formel (II) handelt es sich um ein Handelsprodukt, das in Form des Hydrochlorids erhältlich ist, aus dem die Base durch Neutralisation mit einem Alkalimetallhydroxid leicht freigesetzt werden kann. Das 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin kann in situ in dem für die Hydrolyse des Nitrils zum Amid verwendeten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Diese Hydrolyse zum Amid wird vorzugsweise mit Schwefelsäure und Essigsäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Kohlenstoff wie Toluol, bei einer Temperatur von 80–100°C durchgeführt. Nach 4–8 Stunden Erhitzen ist die Reaktion beendet, und das 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureamid (III) wird in der organischen Phase gewonnen und kann isoliert werden.
  • Vorteilhafterweise wird die Lösung der Verbindung (III) in dem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Toluol, direkt für die Umlagerung in Verbindung (I) verwendet. Diese Umlagerung wird in dem gleichen Lösungsmittel durch Einrückung von Brom in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats Alk-OM durchgeführt. Als Alkalimetallalkoholat verwendet man vorzugsweise Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat (Formel IV, Alk = CH3 oder C2H5 und M = Na oder K).
  • Die Bromzugabe findet bei einer Temperatur von –10 bis +10°C und vorzugsweise 0°C statt, und die Reaktion ist nach 6–20 Stunden bei Umgebungstemperatur beendet.
  • Die Isolierung des so erhaltenen 4-Alkoxycarbonylamino-1-benzyl-4-phenylpiperidins aus der Reaktionsmischung erfolgt durch Zugabe von Wasser, Abtrennung der die Reaktionsnebenprodukte, insbesondere anorganische Sal ze, enthaltenden wäßrigen Phase und Ausfällung durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels. Wenn die Umlagerung in Toluol, Xylol oder Benzol stattfindet, wird die Ausfällung durch Zugabe eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Hexan, Cyclohexan oder Methylcyclohexan, oder zu einem Ether, wie Isopropylether oder Methyl-tert-butylether, in dem die Verbindung (I) unlöslich ist, bewirkt.
  • Das 4-Alkoxycarbonylamino-1-benzyl-4-phenylpiperidin (I) wird in sehr hoher Ausbeute, bezogen auf die Ausgangsverbindung (II), von normalerweise mehr als 80% erhalten und ermöglicht somit beispielsweise die Synthese von 4-Methylamino-4-phenylpiperidin und Salzen davon in nur vier Schritten, von denen die ersten beiden und die letzten beiden im gleichen Reaktor durchgeführt werden können (Eintopfreaktionen).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit gemäß einer anderen ihrer Ausgestaltungen ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methylamino-4-phenylpiperidin, dadurch gekennzeichnet, daß man:
    • (a) 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin der Formel (II) in saurem Milieu zum Amid hydrolysiert, das so erhaltene 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureamid der Formel (III) mit Brom und einem (C1-C3)-Alkalimetallalkoholat behandelt und dann
    • (b) das so erhaltene 4-(C1-C3)-Alkoxycarbonylamino-1-benzyl-4-phenylpiperidin mit einem Metallhydrid, bei dem es sich um ein gemischtes Metallhydrid handeln kann, oder mit Vitride® (Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in 70%iger Lösung in Toluol) reduziert, das so erhaltene 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidin gegebenenfalls in Form eines Salzes davon durch katalytische Reduktion debenzyliert und das so erhaltene 4-Methylamino-4-phenylpiperidin entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes davon, welches man gegebenenfalls in die freie Base umwandelt, isoliert.
  • Gemäß einer sehr vorteilhaften Arbeitsweise ermöglicht dieses Verfahren die Herstellung von 4-Methylamino-4-phenylpiperidin und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon durch Reduktion von 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Vitride®, Debenzylierung entweder mit Ameisensäure oder unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder Palladium auf Bariumsulfat und Isolierung des 4-Methylamino-4-phenylpiperidins entweder in einer freien Base oder in Form eines Salzes davon, vorzugsweise in Form des Dioxalats, welches man gegebenenfalls in die freie Base umwandelt.
  • Gemäß einer sehr vorteilhaften Arbeitsweise kann die Reduktion des 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidins oder 1-Benzyl-4-ethoxycarbonylamino-4-phenylpiperidins mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden. Wenn die Reduktion beendet ist, wird das Reduktionsmittel nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise mit einer wäßrigen Lösung einer gängigen Base, Natriumhydroxid, erstellt. Nach Abdampfen des Tetrahydrofurans kann das 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidin durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und isoliert oder auch nach Abdampfen des Lösungsmittels in einem Lösungsmittel vom Kohlenwasserstofftyp, insbesondere in Toluol, gelöst und die so erhaltene Lösung direkt für die Debenzylierung verwendet werden.
  • Die Reduktion des 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidins oder 1-Benzyl-4-ethoxycarbonylamino-4-phenylpiperidins kann mit Vitride® durchgeführt werden, vorzugsweise in Toluol bei einer Temperatur von 70 bis 105°C und vorzugsweise 90 bis 100°C, wonach man wie oben vorgeht und das 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenyl piperidin gewinnt und isoliert oder auch direkt der Debenzylierung, vorzugsweise in toluolischer Lösung, unterwirft.
  • Somit ist 4-Methylamino-4-phenylpiperidin ausgehend von 1-Cyano-1-benzyl-4-phenylpiperidin-hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von mehr als 70% erhältlich.
  • Die besten Ausbeuten bei der Herstellung von 4-Methylamino-4-phenylpiperidin erhält man mit einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
    • (a') in situ durch Neutralisation seines Hydrochlorids hergestelltes 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin mit 94–96%iger Schwefelsäure und Essigsäure in Toluol bei 80–100°C behandelt und das so erhaltene 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureamid in Gegenwart von Natriummethanolat mit Brom behandelt und dann
    • (b') das so mit Vitride® erhaltene 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin in Toluol bei einer Temperatur von 90–100°C reduziert, das so erhaltene 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidin oder ein Salz davon z.B. mit Ameisensäure in Gegenwart von Palladium debenzyliert und das 4-Methylamino-4-phenylpiperidin entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes davon, welches man gegebenenfalls in die freie Base umwandelt, isoliert.
  • Wenn das 4-Methylamino-4-phenylpiperidin in Form eines Salzes davon isoliert wird, sind als Salze das Dioxalat und das Sesquioxalat, gegebenenfalls in hydratisierter Form, bevorzugt.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin
  • (a) 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureamid
  • Eine Mischung von 3 kg handelsüblichem 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin-hydrochlorid, 6 l Wasser, 8,98 l Toluol und 1,35 kg 35%iger Natronlauge wird unter Stickstoff auf 60°C erhitzt, wonach die wäßrige Phase bei dieser Temperatur absetzen gelassen wird. Die Toluolphase wird durch azeotrope Destillation getrocknet, und die so erhaltene Lösung, die die 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin-Base enthält, wird zu einer Mischung von 2,83 kg 95%iger Schwefelsäure, 1,73 kg Eisessig und 3 l Toluol gegeben. Die so erhaltene Mischung wird sechs Stunden erhitzt, wonach die Heizung abgeschaltet und auf 60°C abgekühlt wird und bei dieser Temperatur 3 l Wasser zugegeben werden. Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur (ungefähr 20°C) abkühlen gelassen und dann in 8,65 l 30%iges Natriumhydroxid und 6,75 l Wasser gegossen. Die Temperatur steigt allmählich auf 75°C an. Nach Phasentrennung in der Wärme wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und azeotrop getrocknet. Die Toluollösung wird auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und dann allmählich auf 60°C abgekühlt, und die Kristallisation wird initiiert. Die Kristallisation wird durch Abkühlen auf 0°C über einen Zeitraum von zwei Stunden beendet. Der so erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. Dies ergibt 2,68 kg 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureamid;
    Fp. = 117–118°C.
    Reinheit: 99% – Ausbeute: 95%
  • b) 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin
  • Eine auf –5°C abgekühlte Lösung von 2,68 kg des in Schritt (a) erhaltenen Produkts in 10,7 l Toluol wird bei dieser Temperatur über einen Zeitraum von einer Stunde unter Rühren mit einer aus 4,52 l Methanol und 532 g Natrium hergestellten Natriummethanolatlösung versetzt, wonach unter Einhaltung einer Temperatur von ungefähr 0°C 1,85 kg Brom zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 60°C warmem Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird azeotrop getrocknet und dann durch Abdestillieren von 75% der verwendeten Toluolmenge aufkonzentriert und mit 12 l Isopropylether behandelt. Nach Abkühlen auf 25°C läßt man 24 Stunden bei dieser Temperatur kristallisieren und kühlt schließlich auf 0°C ab. Das so ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Dies ergibt 2,62 kg 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin mit einer HPLC-Reinheit von 99%. Fp. = 121–122°C.
  • Beispiel 2
  • 4-Methylamino-4-phenylpiperidin-dioxalat
  • (a) 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin
  • Eine Mischung von 3 kg handelsüblichem 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin-hydrochlorid, 6 l Wasser, 8,98 l Toluol und 1,35 kg 35%iger Natronlauge wird unter Stickstoff auf 60°C erhitzt, wonach die wäßrige Phase bei dieser Temperatur absetzen gelassen wird. Die Toluolphase wird durch azeotrope Destillation getrocknet, und die so erhaltene Lösung, die die 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin-Base enthält, wird zu einer Mischung von 2,83 kg 95%iger Schwefelsäure, 1,73 kg Eisessig und 3 l Toluol gegeben. Die so erhaltene Mischung wird sechs Stunden erhitzt, wonach die Heizung abgeschaltet und auf 60°C abgekühlt wird und bei dieser Temperatur 3 l Wasser zugegeben werden. Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur (ungefähr 20°C) abkühlen gelassen und dann in 8,65 l 30%iges Natriumhydroxid und 6,75 l Wasser gegossen. Die Temperatur steigt allmählich auf 75°C an. Nach Phasentrennung in der wärme wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet, auf –5°C abgekühlt, bei dieser Temperatur über einen Zeitraum von einer Stunde unter Rühren mit einer aus 4,52 l Methanol und 532 g Natrium hergestellten Natriummethanolatlösung versetzt, wonach unter Einhaltung einer Temperatur von ungefähr 0°C 1,85 kg Brom zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 60°C warmem Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird azeotrop getrocknet und dann durch Abdestillieren von 75% der verwendeten Toluolmenge aufkonzentriert und mit 12 l Isopropylether behandelt. Nach Abkühlen auf 25°C läßt man 24 Stunden bei dieser Temperatur kristallisieren und kühlt schließlich auf 0°C ab. Das so ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Dies ergibt 2,86 kg 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin mit einer HPLC-Reinheit von 99%.
    Ausbeute: 92%, bezogen auf das 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin-hydrochlorid
  • (b) 4-Methylamino-4-phenylpiperidin-dioxalat
  • Eine Lösung von 5,54 kg Vitride® mit einer Konzentration von 70% in Toluol wird mit 2,89 l Toluol versetzt und auf 98°C erhitzt. Diese Lösung wird über einen Zeitraum von drei Stunden bei 98-100°C unter Rühren mit einer auf 80°C erhitzten Lösung von 2,86 kg 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin aus Schritt (a) in 1,3 l Toluol versetzt. Dann werden bei 80°C 3,92 l 5%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Man läßt auf 55°C kommen, läßt bei dieser Temperatur die organische Phase absetzen und wäscht mit Wasser. Durch Extraktion der Toluolphase mit 823 g Ameisensäure in 8,64 l Wasser erhält man 11,77 kg einer Lösung von 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidin-formiat mit einem pH-Wert von 5,5, die unter Rühren zu einer auf 85°C vorerhitzten Mischung von 155,2 g 5% Pd/BaSO4 und 1,35 l entmineralisiertem Wasser gegeben wird. Danach werden allmählich, immer noch bei 85°C, 96,2 g 5% Pd/BaSO4 und 417,4 g Ameisensäure zugegeben. Die Mischung wird 12 Stunden auf 85°C erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und mit 898,5 g 95%iger Schwefelsäure versetzt. Die Mischung wird filtriert, im Vakuum auf ungefähr 6,5 l aufkonzentriert und dann mit 6,5 l 4-Methyl-2-pentanon versetzt, wonach der pH-Wert der Mischung durch Zugabe von 30%igem Natriumhydroxid auf 14 gebracht wird. Die wäßrige Phase wird absetzen gelassen und erneut mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen durch azeotrope Destillation getrocknet werden. Die so erhaltene Lösung wird in eine Lösung von 1,57 kg Oxalsäure in 13,3 l absoluten Alkohol gegossen, wonach der so erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und bei 70°C unter Vakuum getrocknet wird. Dies ergibt 2,77 kg 4-Methylamino-4-phenylpiperidin-dioxalat; Fp. = 214–215°C. Gesamtausbeute, bezogen auf den Ausgangsstoff 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin-hydrochlorid: 78,5% der Theorie.
  • Beispiel 3
  • 4-Methylamino-4-phenylpiperidin-Base
  • Eine Lösung von 7,5 g 4-Methylamino-4-phenylpiperidindioxalat in 30 ml Wasser wird bei 20°C mit 6,3 g Kaliumhydroxid und 15 ml 4-Methyl-2-pentanon versetzt. Nach Rühren und Phasentrennung wird die wäßrige Phase verworfen. Die organische Phase wird bis zur Trockne eingeengt, wonach der ölige Rückstand in 15 ml Toluol aufgenommen wird. Die Toluollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren der Salze wird der Niederschlag mit 5 ml Toluol gewaschen und bis zur Trockne eingeengt. Dies ergibt 3,8 g eines farblosen Öls, bei dem es sich um 4-Methylamino-4-phenylpiperidin-Base mit einer Reinheit von mehr als 97% handelt.
  • Beispiel 4
  • 4-Methylamino-4-phenylpiperidin-sesquioxalat-monohydrat
  • Eine Mischung von 4,75 l Tetrahydrofuran und 368,5 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rückfluß mit einer Lösung von 2,1 kg 1-Benzyl-1-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin aus Schritt (a) von Beispiel 2 in 5 l Tetrahydrofuran versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C werden zunächst sehr langsam 368 ml mit Tetrahydrofuran verdünntes Wasser und 368 ml mit Tetrahydrofuran verdünnte 15%ige Natriumhydroxidlösung und schließlich 736 ml mit Tetrahydrofuran verdünntes Wasser zugegeben. nach Abfiltrieren der Salze und Waschen mit Tetrahydrofuran werden die organischen Phasen vereinigt und bis zur Trockne auf konzentriert, wonach der Rückstand in 7 l Toluol aufgenommen und mit Wasser gewaschen wird, wonach das Toluol bis zur Trockne aufkonzentriert wird. Das Öl wird in 12 l Aceton aufgenommen und mit 583 g Oxalsäure versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und dann direkt in 14 l Methanol verwendet. Es werden 280 g 5% Pd/C mit 50% Wasser zugegeben. nach 24 Stunden Hydrierung bei 45°C und Normaldruck werden 3,36 l Wasser zugegeben, wonach 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt wird. Die Mischung wird bei dieser Temperatur filtriert, wonach das Methanol abdestilliert und die im wesentlichen wäßrige Phase auf 95°C erhitzt wird. Nach Zugabe von 1,4 l n-Butanol unter Einhaltung einer Temperatur von 95°C wird die Mischung zum Rückfluß erhitzt und auf 20°C abgekühlt, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit einer Butanol/Wasser-Mischung im Verhältnis 9/1 (v/v) gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet wird. Dies ergibt 1,34 kg 4-Methylamino-4-phenylpiperidin-sesquioxalat-monohydrat; Fp. = 252–254°C (Kapillare).
  • Beispiel 5
  • 4-Methylamino-4-phenylpiperidin-dioxalat
  • Eine zum Rückfluß erhitzte Lösung von 1,5 kg 1-Benzyl-1-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin in 8 l Toluol wird über einen Zeitraum von einer Stunde mit 7,0 l einer einmolaren Toluollösung von mit 2 mol Tetrahydrofuran komplexiertem Lithiumaluminiumhydrid gegeben.
  • Nach einer Stunde am Rückfluß wird auf 30°C abgekühlt und sehr langsam mit 675 g Wasser versetzt. Nach Abkühlen auf 20°C werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert.
  • Durch Extraktion der Toluolphase mit 427,3 g Ameisensäure und 4,47 l Wasser erhält man 6,05 kg einer Lösung von 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidin-formiat, die unter Rühren zu einer auf 85°C vorerhitzten Mischung von 81 g 5% Pd/BaSO4 und 0,7 l Wasser gegeben wird. Dann werden nach und nach, immer noch bei 85°C, 50,4 g 5% Pd/BaSO4 und 219 g Ameisensäure zugegeben. Die Mischung wird 12 Stunden auf 85°C erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und mit 470 g 95%iger Schwefelsäure versetzt. Nach Filtrieren und Aufkonzentrieren unter Vakuum auf etwa 3,4 l werden 3,4 l Methyl-2-pentanon zugegeben, wonach der pH-Wert der Mischung durch Zugabe von 30%igem Natriumhydroxid auf 14 gebracht wird. Die wäßrige Phase wird absetzen gelassen und erneut mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen durch azeotrope Destillation getrocknet werden. Die so erhaltene Lösung wird in eine Lösung von 0,82 kg Oxalsäure in 7 l absolutem Ethanol gegossen, wonach der so erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und bei 70°C unter Vakuum getrocknet wird. Dies ergibt 1,52 kg 4-Methylamino-4-phenylpiperidindioxalat; Fp. 214–215°C.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 4-Alkoxycarbonylamino-1-benzyl-4-phenylpiperidins der Formel (I):
    Figure 00130001
    worin Alk für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin der Formel (II)
    Figure 00130002
    in saurem Milieu zum Amid hydrolysiert und das so erhaltene 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureamid der Formel (III)
    Figure 00130003
    in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats der Formel (IV) Alk-OM (IV)worin Alk für (C1-C3)-Alkyl steht und M für ein Alkalimetall steht, mit Brom behandelt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit Schwefelsäure und Essigsäure in Toluol bei 80–100°C durchführt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallalkoholat Natrium- oder Kalium methanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat verwendet.
  4. Verfahren zur Herstellung von 4-Methylamino-4-phenylpiperidin und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man: (a) 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin der Formel (II) gemäß Anspruch 1 in saurem Milieu zum Amid hydrolysiert, das so erhaltene 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureamid der Formel (III) gemäß Anspruch 1 mit Brom und einem (C1-C3)-Alkalimetallalkoholat behandelt und dann (b) das so erhaltene 4-(C1-C3)-Alkoxycarbonylamino-1-benzyl-4-phenylpiperidin mit einem Metallhydrid, einem gemischten Metallhydrid oder mit Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid reduziert, das so erhaltene 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidin, gegebenenfalls in Form eines Salzes davon, durch katalytische Reduktion debenzyliert und das so erhaltene 4-Methylamino-4-phenylpiperidin entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes davon, welches man gegebenenfalls in die freie Base umwandelt, isoliert.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt (b) die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid durchführt und die Debenzylierung entweder mit Ameisensäure oder unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladium durchführt.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man: (a') in situ durch Neutralisation seines Hydrochlorids hergestelltes 1-Benzyl-4-cyano-4-phenylpiperidin mit 94–96%iger Schwefelsäure und Essigsäure in Toluol bei 80–100°C behandelt und das so erhaltene 1-Benzyl-4-phenyl-4-piperidin carbonsäureamid in Gegenwart von Natriummethanolat mit Brom behandelt und dann (b') das so erhaltene 1-Benzyl-4-methoxycarbonylamino-4-phenylpiperidin in Toluol bei einer Temperatur von 90–100°C mit Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid reduziert, das so erhaltene 1-Benzyl-4-methylamino-4-phenylpiperidin oder ein Salz davon mit Ameisensäure in Gegenwart von Palladium debenzyliert und das 4-Methylamino-4-phenylpiperidin entweder in Form der freien Base oder in Form eines Salzes davon, welches man gegebenenfalls in die freie Base umwandelt, isoliert.
DE60213603T 2001-07-16 2002-07-15 Verfahren zur herstellung von 4 methylamino 4 phenylpiperidin Expired - Lifetime DE60213603T2 (de)

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