DE2341301A1

DE2341301A1 - Neue dicarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2341301A1
Application number: DE19732341301
Authority: DE
Inventors: Georges Dr Haas; Erwin F Prof Dr Jenny; Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-08-24
Filing date: 1973-08-16
Publication date: 1974-02-28
Also published as: NL7311512A; ATA733173A; AU5949673A; GB1446221A; BE803933A; AR206297A1; FR2257278A1; FR2196808A1; FR2257278B1; US3940434A; CH585687A5; AT329550B; JPS4956961A

Description

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Deutschland

Neue Dicarbonsä'urederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Dicarbonsä'urederivate der Formel

(D,

worin A die direkte Bindung oder eine, gegebenenfalls durch einen Niederalkylrest substituierte, Methylengruppe, eine der Gruppen R, und R„ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, eine gegebenenfalls acylierte Hydroxy- oder Aminogruppe, Trifluormethyl oder Nitro, und die andere einen gesättigten cycloaliphatischen Rest, X^ und X„ unabhängig voneinander freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 be-

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deutet, sowie Salze dieser Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, bei diesen Verfahren auftretende Zwischenprodukte, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten und ihre Verwendung.

Der Ausdruck "nieder", welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Ein Niederalkylrest ist z.B. ein Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylrest.

Eine Gruppe R-, oder R₂ als Halogen ist Jod, Brom, oder bevorzugt Chlor und Fluor, als Niederalkyl z.B. eine der oben angeführten Niederalkylgruppen, bevorzugt Methyl und Aethyl, als Niederalkanoyl Formyl und Acetyl, ferner auch Propionyl, Butyroyl, Isobutyroyl, Valeroyl, Isovaleroyl, Hexanoyl und Heptanoyl, als Kiederalkoxy Methoxy und Aethoxy, ferner auch Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und Heptoxy, als acylierte Hydroxy- oder Aminogruppe z.B durch eine der oben

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angeführten Niederalkanoylgruppen, bevorzugt durch Formyl oder Acetyl, oder durch eine gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Nitro oder Methyl substituierte Benzoyl, bevorzugt Benzoyl, substituierte Hydroxy- -oder Aminogruppe.

Ein cycloaliphatischer Rest R, oder R„ ist eine niederalkylsubstituierte oder vorzugsweise unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8,bevorzugt mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopentyl- , Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe.

Unter veresterten Carboxygruppen X, und/oder X„ werden insbesondere solche verstanden, die mit aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen, wie mit gegebenenfalls z.B. durch eine oder mehrere freie oder verätherte Hydroxygruppen, Phenyl- oder Pyridylgruppen substituierten Niederalkanolen, z.B. mit Methanol, Aethanol, Propanole, Butanole sowie Glycerin, dessen beide nicht mit der Carbonsäure veresterte Hydroxygruppen funktionel abgewandelt, z.B. mit einem Niederalkanon, wie Formaldehyd oder Aceton, acetalisiert bzw. ketalisiert sein können, ferner mit Benzylalkohol, sowie mit Pyridinmethanolen, z.B. 2- oder 4-Pyridinmethanol verestert sind.

Amidierte Carboxygruppen X, und/oder X« sind am Stickstoff un.-substituiert, mono- oder disubstituiert. Substituenten sind vor allem Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, insbesondere die oben erwähnten, Niederalkylengruppen, z.B. die 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylengruppe, in denen eine -CH^-Gruppe durch

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ein Heteroatom, wie Sauerstoff, oder durch eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe, wie insbesondere die Methyliminogruppe ersetzt sein kann, und die zusammen mit dem Amidstickstoff einen heterocyclischen Rest, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder 4-Methylpiperazinogruppe, bilden können, die Phenylgruppe, ferner die Hydroxygruppe, die zusammen mit dem Carbamoylrest die Hydroxamsäuregruppierung bildet. Zwei Carboxygruppen X. und X_ können, insbesondere wenn in Formel I A

eine gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituierte Methylengruppe ist, auch mit dem gleichen, gegebenenfalls substituierten Aminstickstoffatom amidiert sein und zusammen mit dem quartären Ringkoi.il ens toff atom eine spirocyclisch gebundene Imidgruppierung. bilden.

Salze können in üblicher Weise hergestellt werden von den unter die erfindungsmässigen Verbindungen fallenden Säuren, beispielsweise von Verbindungen der Formel I, worin mindestens eine der beiden Gruppen X, und X„ eine Carboxy- oder Hydroxamsäuregruppe ist. Bevorzugt sind die pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie Metallsalze, z.B. Alkali-, Erdalkali- oder Erdmetall-, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Basen, wie gegebenenfalls z.B. durch Hydroxy, oder Phenyl substituierten Niederalkylaminen, wie Aethylamin, 2-Aminoäthanol, Benzylamin, Diäthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, Trimethylamin oder Triäthylamin,

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mit Niederalkylenaminen, worin gegebenenfalls ein Kohlenstoff durch ein Heteroatom, wie Sauerstoff, ersetzt sein kann, wie Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.

Salze können ebenfalls hergestellt werden von den unter die erfindungsgemässen Verbindungen fallenden Basen, beispielsweise von Verbindungen der Formel I oder Ha', worin X-, oder X„ durch einen basischen Alkohol, beispielsweise ein Pyridinmethanol, veresterte, oder durch ein zwei basische Stickstoffatome enthaltendes Amin, beispielsx^eise 4-Methylpiperazin, amidierte Carboxygruppen darstellen. Solche Verbindungen können Additionssalze mit Säuren bilden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind insbesonders pharmazeutisch anwendbare Säuren, z»B. anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Säuren des Schwefels, wie Schwefelsäure, Säuren des Phosphors«· wie Phosphorsäure oder auch organische Säuren, wie Methan- oder. Äethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salieylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure und dergleichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ant iinf laminator ische und analgetische Wirksamkeit, bei günstigem therapeutischem Index. Die antiinflammatorische Wirksamkeit"zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-Pfotenödem-Test, gemäss

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L. Riesterer und R. Jaques, HeIv. physiol. pharmakol. Acta 25, 156 (1967), in dem die erfindungsgemässen Verbindungen bei peroraler Verabreichung von etwa 3 bis 100 mg/kg eine nachweisbare Wirkung besitzen.

Die analgetischen Effekte können z.B. anhand des Writhingtests an Mäusen, wie nach der von Siegmund et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 95, S. 729 (1957) entwickelten Methode, bei oralen Dosen von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg nachgewiesen werden,

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als nicht-narkotische Analgetika und insbesondere als antiinf laminat or isch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen zur Verwendung gelangen.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die der Formel I, worin eine der Gruppen R, und R„ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy oder Trifluormethyl und die andere eine Cycloalky!gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Gruppen X, und X~ voneinander unabhängig eine Carboxy- , eine Niederalkoxycarbonyl- oder- unsubstituierte Carbamoylgruppe und A die direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeuten_;sowie pharmazeutische annehmbare Salze der freien Carbonsäuren.

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Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin die GruppeR.. Wasserstoff oder Chlor und R„ Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist, X₁ eine freie Carboxygruppe, X„ eine Niederalkoxycarbonylgruppe, A eine direkte Bindung und η 2 bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:

l-Methoxycarbonyl-S-cyclohexyl-o-chlor-l-indancarbonscLure, l-Butoxycarbonyl-S-cyclohexyl-ö-chlor-l-indancarbonsäure, 1-Methoxycarbonyl- 5 -cyclohep ty 3,-6-chlor-l-indancar bonsäure, l-Propoxycarbonyl-S-cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsMure, l-Butoxycarbonyl-S-cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäure, l-Methoxycarbonyl-5-cyclohexyl-1-indancarbonsäure.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. So kann man sie beispielsweise bilden, indem man in einer Verbindung der Formel,

<e_Vn

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worin B einen, in eine Gruppe der Formel =C(X^)-A-X,(Ia) umwandelbaren Rest bedeutet, diese Umwandlung durchführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene erfindungsgemasse Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt.

So kann man eine unter die allgemeine Formel II fallende Verbindung der Formel

	O	I²	2	-a	(IIa),
	I
R'

mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel HO-A-X₁ (III) zu einer Verbindung der Formel I kondensieren, und, wenn erwünscht, weitere Umsetzungen innerhalb des definierten Rahmens durchführen.

Reaktive funktioneile Derivate von Verbindungen der Formel III, worin A die direkte Bindung ist, sind Derivate der Kohlensaure, wie Anhydride, Ester oder Amide davon. Solche sind in erster Linie Kohlendioxid, ferner auch Ester, z.B. Diniederalkyl-, wie Diäthylester, der Kohlensäure, HalogenameisensMurederivate, z.B. Chlorameisensäureniederalkyl-, wie -methylester, oder Amide der Chlorameisensciure, wie Chlorameisensciuredimethylamid.

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Reaktive funktioneile Derivate von Verbindungen der Formel III, worin A eine gegebebenfalls mononiederalkylierte Methylengruppe ist, sind in erster Linie reaktive Ester von a-Hydroxyniederalkancarbonsäurederivaten. Ein reaktiver Ester enthält z.B. eine mit einer starken Säure, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, veresterte Hydroxygruppe. Beispiele für reaktive Ester von Verbindungen der Formel III sind a~Bromniederalkancarbonsäuren, wie Bromessigsäure, deren Niederalkylester, wie Bromessigsäuremethylester _t oder deren

Amide, wie Niederalkylamide, z.B. Bromessigsäure-dimethylamid.

Die Kondensation führt man vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, z.B. eines Alkalimetallamids, -hydrids oder -niederalkanolats, wie Natriumamid, Lithiumhydrid oder Kalium-tert.butoxid, einer quaternären Ammoniumbase, die z.B. durch Niederalkyl oder Benzyl quaternisiert ist, z.B. Benzyl - trimethylammonium-methoxid , oder bevorzugt eines Alkalimetall-diniederalkylamids,wie Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösungsmittel durch. Als Lösungsmittel

können beispielsweise Niederalkanole, wie Methanol oder tert.Butanol,ätherartige Flüssigkeiten, wie Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran, flüssige Amide, wie Diniederalkylamide von Niederalkansäuren oder der Phosphorsäure, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid,verwendet werden.

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Nach einer anderen Verfahrensvariante kann man die erfindungsgemässen Verbindungen herstellen, in dem man in einer unter die allgemeine- Formel II fallenden Verbindung der Formel

in welcher eine der Gruppen X¹-. und X'_? eine freie, veresterte oder amidierte C irboxygruppe oder eine in eine solche umwandelbare Gruppe und die andere eine in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppe umwandelbare Gruppe bedeuten, diese Umwandlung durchführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene erfindungsgemSsse Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt. In freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppen überführbare Reste sind z.B. zu solchen hydrolysierbare oder alkoholysierbare Reste, wie z.B. die Cyangruppe. Weitere hydrolysierbare alkohcrti^rerba-re- oder-amidrerb-are'Reste- sxnd¹ beispielsweise Acyloxycarbonyl-, z.B. Niederalkanoyloxycarbonylgruppen, wie die Acetyloxycarbonyl-, oder auch die Benzoyloxycarbonylgruppe, oder Halogencarbonylgruppen wie insbesondere die Chlorcarbonylgruppe.

Die Hydrolyse der Cyangruppe zur freien Carboxygruppe kann in saurem Medium, z.B. in Anwesenheit einer starken anorganischen

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Säure, x\⁷ie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem damit mischbaren Lösungsmittel, wie einer Niederalkansäure, z.B. Essigsäure oder einer äther-

artigen Flüssigkeit, wie Dioxan, durchgeführt werden. Bevorzugt hydrolysiert man jedoch im alkalischen Medium, z.B. in Anwesenheit einer starken Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, z.B. Natrium- oder Calciumhydroxid, oder eines Alkalicarbonats, z.B. Kaliumcarbonat. Man benützt dabei vorteilhaft ein Lösungsmittel, z.B..Wasser, ein Niederalkanol, wie Aethanol, ein Niederalkandiol-, wie Aethylenglykol, oder ein Gemisch aus Wasser und einem damit mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan.

Die Hydrolyse der Cyangruppe zur entsprechenden Carboxygruppe geht über die Carbamoylgruppe als Zwischenstufe; diese kann gewünschtenfalls isoliert werden. 'Die Hydrolyse zur Carbamoylgruppe kann z.B. in 96% Schwefelsäure bei etwa Raumtemperatur, oder in basischem Medium, vorteilhaft in Anwesenheit eines Hydroperoxids, z.B. in natronalkalischer Wasserstoffperoxidlösung, erfolgen.

Die Alkoholyse der Cyanogruppe führt über eine verätherte, z.B. am Sauerstoff niederalkylierte, Hydroxyformimidoylgruppe zur veresterten Carboxygruppe. Die Reaktion führt man vorteilhaft in Anwesenheit einer Halogenwasserstoffsäure in dem zur Veresterung verwendeten Alkohol, wie Niederalkanol, gewünschtenfaIls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Diniederalkyl-, z.B. Diäthyläthers, aus. Die verätherte Hydroxyformimidoylgruppe, die gegebenenfalls in Salzform mit einer starken Säure, wie Salz-

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säure, vorliegt, kann gewünschtenfalls isoliert und analog der Hydrolyse der Cyangruppe, zu der entsprechenden Carboxygruppe hydrolysiert werden. Diese Reaktion geht über die entsprechende veresterte Carboxygruppe, die gewünschtenfalls isoliert werden kann.

Eine Acyloxycarbonyl- oder Halogencarbonylgruppe kann durch Umsetzen mit Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, -carbonate oder -bicarbonate, z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in eine freie Carboxygruppe, durch Umsetzen mit einem Alkohol in einen Ester und durch Umsetzen mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin in eine amidierte Carboxygruppe übergeführt werden.

Nach einer weiteren VerfahrensVariante kann man die erfindungsgemässen Verbindungen herstellen, in dem man eine unter die allgemeine Formel II fallende Verbindung der Formel

worin X", eine Hydroxymethyl- oder Acylgruppe bedeutet, oxidiert, und, wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung der Erfindung in eine andere solche überführt.

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Unter Acylgruppen werden die eingangs aufgezählten Acylgruppen, insbesondere Niederalkanoyl, wie Formyl und Acetyl, sowie Benzoyl verstanden. Die Oxidation der Hydroxymethyl- und der Forrnylgruppe kann vorzugsweise mit einem Oxydationsmittel, wie mit Sauerstoff, einer Metallverbindung von höherer Oxydationsstufe, beispielsweise mit einer Verbindung des 6-wertigen Chroms, wie Chromsaure, des 7- oder 4-wertigen Mangans, wie Kalium- · permanganat und Mangandioxid, mit Silberoxid, Salpetersäure, einen Hydroperoxyd, wie Wasserstoffperoxid oder einem Hypohalogenit, wie Natriumhypochlorit, durchgeführt werden. Die Hypohalogenite sind besonders geeignet zur Oxidation der Acetylgruppe, wobei als Zwischenprodukt eine Trihalogenacetylgruppe entsteht, die unter den Reaktionsbedingungen zur Carboxygruppe gespalten wird. Die Oxidation führt man vorteilhaft in einem unter den Bedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in einer Niederalkanssure, wie Essigsäure, in einem Diniederalkylketon, wie Aceton, in einem Mtherartigen Lösungsmittel j wie Dioxan, oder in einem, gegebenenfalls chlorierten, Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, durch.

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Die Oxidation der Hydroxymethylgruppe zur Carboxylgruppe kann je nach Art und Menge des angewandten Oxidationsmittels entweder einstufig oder zweistufig erfolgen. In letzterem Falle kann die als Zwischenstufe auftretende Verbindung der Formel (lic), worin X¹J die Formylgruppe bedeutet, entweder isoliert werden oder durch Zugabe einer weiteren Menge eines geeigneten Oxidationsmittels direkt zur gewünschten Verbindung der Formel (I), worin X, die Carboxygruppe bedeutet, weiteroxidiert werden.

Zur Oxidation der Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppe, wird diese vorzugsweise zuerst oximiert. Die Oximierung kann in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem Salz, wie Hydrochlorid davon, bevorzugt in

einerii Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, wie Aethanol, erfolgen. Darauf wird das Oxim nach der Methode von Beckmann mit einer starken Säure, z.B. Polyphosphor- oder Schwefelsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Phosphortrichlorid oder Titantetrachlorid, behandelt, worauf die Acylgruppe zu einer Carbamoylgruppe umgelagert, d.h. intramolekular oxidiert wird. Man kann das Oxim auch zuerst mit einem SuIfony!halogenid, z.B. mit einem aliphatischen oder

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aromatischen Sulfonylchlorid, wie Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonylchlorid, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, in einen Sulfonsäureester davon überführen, der spontan oder durch Erwärmen umgelagert werden kann. Die entstehende Carbamoylgruppe ist entsprechend der im Ausgangsmaterial vorhandenen oximierten Carbonylgruppe, beispielsweise durch Niederalkyl oder Phenyl, am Stickstoff monosubstituiert. Aus einer oximierten Formylgruppe entsteht in der Beckmann-Umlagerung je nach Reaktionsbedingungen die Carboxy-, die unsubstituierte Carbamoyl- oder die Cyangruppe.

Eine Hydroxymethylgruppe wird bevorzugt zur Formylgruppe mit einer Mischung von N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfoxid oxidiert, wobei als Lösungsmittel ein inerter Kohlenwasserstoff, wie Toluol, verwendet wird. Eine Formylgruppe wird bevorzugt mit Silberoxid zur Carboxylgruppe oxidiert, beispielsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel.

Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann man Verbindungen der Formel I, worin A eine, gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituierte, Methylengruppe' bedeutet, herstellen, indem man in einer unter die allgemeine Formel II fallenden Verbindung der Formel ,

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(Hd) ,

in welcher A' eine gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituierte Methingruppe und Y eine durch Wasserstoff austauschbare Gruppe ist, Y durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt.

Eine Gruppe Y ist beispielsweise die Carboxygruppe, die durch Decarboxylierung gegen Wasserstoff ausgetauscht werden kann. Zur Durchführung der Decarboxylierung erwMrmt man ein Ausgangsmaterial in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder · eines Katalysators. Als Lösungsmittel verwendet man z.B. Wasser, Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Aethanol, Niederalkandiole, wie Aethylenglykol, höhersiedende a'therartige Lösungsmittel, wie DibutylMther, Dioxan und Diphenylether, oder bevorzugt flüssige Stickstoffbasen, wie Pyridin, Chinolin oder Collidine. Als Katalysatoren können z.B. Kupfer oder Kupfersalze, wie Kupfer(I)chlorid, dienen.

Weitere Gruppen Y sind die Acyl-, wie Niederalkanoylgruppen, 2.B. die Acetylgruppe, die, insbesondere, wenn X, und X„ veresterte Carboxygruppen sind, durch Behandeln mit einer starken Base, z.B. mit einem Alkaliniederalkanolad, wie Natriumäthylat,

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bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Aethanol, durch Wasserstoff ersetzt werden können.

Erhaltene Verbindtmgen der Erfindung kann man innerhalb des definierten Rahmens in üblicher Weise in andere erfindungsgemässe Verbindungen überführen. So können in Verbindungen der Formel I, in denen eine oder beide Gruppen X₁ und X₉ freie Carboxygruppe sind, eine oder beide dieser Gruppen in veresterte oder amidierte Carboxygruppen übergeführt werden. Beispielsweise kann eine Veresterung . durch-. '--■- ■ _-.— Umsetzung der Carbonsäure mit einem geeigneten Alkohol, wie einem Niederalkanol, zum Beispiel Methanol, vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie einer Lewis-SMure, z.B. Bortrifluorid, oder einer Protonensäure, z.B. Salz-, Schwefel- oder Tolüolsulfosäure, ferner eines Wasserabspaltungsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, erfolgen. Man arbeitet bei dieser Methode vorteilhaft in einem Ueberschuss des verwendeten Alkohols als Lösungsmittel. Eine weitere direkte Veresterungsmethode ist der Umsatz der Säure, oder eines ihrer Salze, wie des Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat, z.B. einem reaktionsfähigen Ester eines geeigneten Alkohols, wie eines Niederalkanols, z.B. mit einem Halogenid, wie Jodid oder Bromid, beispielsweise mit Methyljodid, oder mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan. Die Reaktion führt man bevorzugt

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in einem Lösungsmittel, z.B. in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie einem Diniederalkylather, z.B. Diäthyläther, oder einem cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran, aus.

Man kann die Veresterung aber auch indirekt, über ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat der unter die Formel I fallenden Carbonsäure, wie ein Anhydrid, z.B. ein gemischtes Anhydrid mit einer Halogenwasserstoff-, wie Chlorwasserstoffsäure, durchführen. Bei dieser Methode setzt· man eine unter die Formel I fallende Carbonsäure zuerst beispielsweise mit einem Säureanhydrid, wie mit einem Säurehalogenid, z.B. der phosphorigen oder schwefligen Säure, z.B. mit Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid, um, und lässt dann das entstandene reaktionsfähige Deriva.t, z.B. Chlorid, der Carbonsäure mit einem geeigneten Alkohol, wie einem Niederalkanol, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Base, z.B. eines stickstoffhaltigen Heterocyclus, wie Pyridin, oder eines Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, reagieren. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Ueberschuss des verwendeten Alkohols, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie" Diäthyläther, durchgeführt.

Die Amidierung einer freien Carbonsäure kann ebenfalls direkt erfolgen, z.B. durch Behandeln eines ihrer mit Ammoniak oder mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin,

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wie einem Mono-oder Diniederalkylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Anilin oder Hydroxylamin, gebildeten Salze bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit eines wasserabspaltenden Mittels, z.B. einer Lewis-Säure, wie Siliciumtetrachlorid. Vorteilhafterweise wird jedoch indirekt vorgegangen. Beispielsweise wird ein (wie oben hergestelltes) reaktionsfähiges funktionelles Derivat der unter die Formel I fallenden Carbonsäure, wie ein Chlorid, mit einem der oben angegebenen Amine oder Ammoniak umgesetzt.Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, z.B. eines Ueberschusses des zur Reaktion benötigten Amins, in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem Niederalkanol, wie Aethanol, oder in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie einem Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, durchgeführt.

In Verbindungen der Formel I, worin X-, und/oder X„ veresterte oder amidierte Carboxygruppen sind, kann man eine oder beide dieser Gruppen in üblicher Weise zu freien Carboxygruppen hydrolysieren. Die Hydrolyse kann in saurem Medium, z.B. in Anwesenheit einer starken anorganischen Satire, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und'einem damit mischbaren Lösungsmittel, wie einer Niederalkansäure, zum Beispiel Essigsäure, oder einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Dioxan, durchgeführt werden. Bevorzugt hydrolysiert man jedoch im alkalischen Medium, z.B. in Anwesenheit einer starken Base,

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wie eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids, z.B. Natriumoder Calciumhydroxid, oder eines Alkalicarbonate, z.B. Kaliumcarbonat. Man benützt dabei vorteilhaft ein Lösungsmittel, z.B. Wasser, ein Niederalkanol, wie Aethanol, ein Niederalkandiol, wie Aethylenglykol, oder ein Gemisch aus Wasser und einem damit mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan.

In Verbindungen der Formel I₃ worin eine oder beide Gruppen X- und X„ veresterte oder amidierte Carboxygruppen bedeuten, können diese in davon verschiedene, veresterte oder amidierte Carboxygruppen übergeführt werden.

So kann eine veresterte Carboxygruppe in üblicher Weise durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem der oben erwähnten geeigneten Aminen in eine Carbamoylgruppe übergeführt werden. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. von einem Niederalkanol, wie Aethanol, oder von einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Dioxan, vor sich gehen. Eine veresterte Carboxygruppe kann auch mit einem vom dar-in gebundenen Alkohol verschiedenen Alkohol in üblicher Weise, bevorzugt in Anwesenheit einer Säure, wie einer Lewis-Säure, z.B. Bortrifluorid oder einer Protonensäure, wie Salzsäure, ferner in Anwesenheit einer Base, z.B. eines, von dem für die Umesterung benützten Alkohol abgeleiteten, Alkalialkoholates, umgeestert werden.

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Die Umesterung erfolgt bevorzugt in einem-Lösungsmittel, z.B. im Ueberschuss des für die Umesterung benützten Alkohols. Es können auch Umwandlungen innerhalb des Alkoholrestes der veresterten Carboxygruppe durchgeführt werden, so können z.B. in einem Glycerinmonoester die freien Hydroxygruppen funktionell umgewandelt, z.B. mit einem Niederalkanon acetalisiert oder ketalisiert, oder in einem Glycerinmonoester, dessen freie Hydroxygruppen acetalisiert oder ketalisiert sind, diese hydrolytisch gespalten werden.

Eine amidierte Carboxygruppe kann über die entsprechende versierte, z.B. am Sauerstoff niederalkylierte, Hydroxyformimidoylgruppe in eine veresterte Carboxygruppe übergeführt werden.

Eine verStherte Hydroxyformimidoylgrüppe kann man erhalten, wenn man eine Carbamoylgruppe mit einem Sauerstoff-Alkylierungsmittel, z.B. mit einem Oxoniumsalz, wie Triniederalkyloxoniumsalz, beispielsweise-'mit Triäthyloxohium-fluoroborat, in einem Lösungsmittel, wie einer Stherartigen Flüssigkeit,- z.B. Diäthyläther, behandelt. Diese Gruppe liefert bei der vorsichtigen Hydrolyse, z.B. in Wasser, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, z.B. eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, die veresterte Carboxygruppe.

Sind die beiden Gruppen X, und X„ in einer Verbindung der Formel I identisch, so können die oben beschriebenen Umwandlungen an freien oder funktionell abgewandelten Carboxygruppen

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so geführt werden, dass beide Gruppen umgewandelt werden; gewünschtenfalls können sie aber, z.B. bei Verwendung äquivalenter Mengen der Reagenzien und/oder durch Unterbrechung der Reaktion in einem geeigneten Zeitpunkt, so geführt werden, dass nur eine der Gruppen X^ oder X„ umgesetzt wird.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin A unsubstituiertes Methylen ist, kann dieses in üblicher Weise durch eine Niederalkylgruppe substituiert werden. Die Alkylierung kann beispielsweise durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, z.B. mit einem Halogenid, wie Jodid oder Bromid, beispielsweise mit Methyl jodid, bevorzugt in Abwesenheit einer

Base erfolgen. Als Base kann man Alkalimetallhydride, -amide oder -niederalkanolate, z.B. Natriumhydrid, Lithiumamid oder Kaliunitert.butoxid, quaternäre Ammoniumbasen, die z.B. durch Niederalkyl oder Benzyl quaternisiert sein können, wie Benzyl-trimethylanimonium-methoxid, oder bevorzugt ein Alkalimetall-niederalkylamid, wie Lithium-diisopropylamid verwenden. Man alkyliert bevorzugt in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Niederalkanol, wie tert. Butanol, in einem Stherartigen Lösungsmittel, wie in einem Diniederalkyl-, z.B. Diäthyläther oder einem cyclischen Aether, wie Tetrahydrofuran oder in einem flüssigen Amidj z.B. in einem Diniederalkylamid einer Niederalkansaure oder der Phosphorsäure, wie Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid.

Verbindungen der Formel I, worin A die direkte Bindung bedeutet, können in Verbindungen der Formel I, worin A eine gegebenenfalls

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durch eine Niederalkylgruppe substituierte Methylengruppe ist, übergeführt werden. Beispielsweise setzt man eine Verbindung der Formel I, worin A die direkte Bindung und eine der Gruppen X, und X„ eine freie, die andere eine amidierte, oder vorzugsweise veresterte Carboxygruppe ist, zuerst in der oben beschriebenen Weise zu einem reaktiven funktionellen Derivat, an der freien Carboxygruppe, wie einem Anhydrid, z.B. mit einer starken Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, z.B. zum Chlorid, um, und lässt dieses mit einem Diazoniederalkan reagieren. Die entstandene Verbindung, worin die freie Carboxygruppe durch einen Rest der Formel -CO-A'=N=N ersetzt ist, wird dann mit Wasser, einem Alkohol, Ammoniak oder einem Amin umgesetzt.

Die obige Reaktion wird nach der Arndt-Eistert- und Wolff-Methode durchgeführt, vorzugsweise in Anwesenheit eines Edelmetalls oder eines Edelmetallsalzes als Katalysator, beispielsweise von Kupfer oder Platin oder bevorzugterweise eines Silbersalzes, wie Silbernitrats, oder Silberoxyds, oder eines Komplexsalzes davon mit Natriumthiosulfat. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorteilhaft in einem Ueberschuss des zur Solvolyse benötigten Wassers, Alkohols oder Amins, ferner eines inerten Verdünnungsmittels, wie eines ätherartigen Lösungsmittels, z.B. Dioxan, eines Ketons, wie eines Niederalkylketons, z.B. Aceton, einer Carbonsäure, wie einer NicderaÜkansäure, z.B. Essigsäure oder eines Amids,

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wie eines Diniederalkylamids, einer Niederalkan.säure, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

In erhaltenen Verbindungen können innerhalb des definierten Rahmens Substituenten eingeführt, umgewandelt oder entfernt werden.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R-, oder R„ Wasserstoff ist, kann dieser ersetzt - werden. Substituenten, die direkt eingeführt werden können, sind z.B. die Nitrogruppe, Niederalkanoylgruppen und Halogenatome. Die Einführung erfolgt in üblicher Weise, für die Nitrogruppe z.B. durch Nitrierung. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsaure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkansäure; wie Essigsäure.

Niederalkanoylgruppen können durch Acylierung nach Friedel-Crafts eingeführt werden. Man acyliert z.B. mit einem Anhydrid, z.B. Halogenid, wie Chlorid,einer Niederalkancarbonsäure, vorzugsweise in Anwesenheit einer.Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder Nitrobenzol.

Halogenatome werden z.B. direkt eingeführt, wie durch Umsetzung mit elementarem Halogen oder Halogen abgebenden Mitteln, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Eisen(III)chlorid.

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In erhaltenen Verbindungen, die einen von Wasserstoff verschiedenen Rest R oder R« enthalten, kann man diesen umwandeln

oder abspalten.

In erhaltenen Verbindungen, die eine freie Hydroxygruppe R-, oder R_? enthalten, kann diese verethert werden. Die Veretherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem Diazoniederalkan, wie Diazomethan.

In erhaltenen Verbindungen, die einen Alkoxyrest als Gruppe R-. oder R_? aufweisen, kann man diesen in üblicher Weise in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie Jodwasserstoff säure oder Bromwasser s to ff sa'ure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.

In erhaltenen Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten, kann man diese zu einer Aminogruppe reduzieren, z.B. mit einem der üblichen Reduktionsmitteln, z.B. einem Metall und Säure, wie Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.B. mit Wasserstoff und einem Uebergangsmettal-wie Palladium- oder Nickelkatalysator.

In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Ring eine _s freie Hydroxy- oder Aminogruppe enthalten, kann man diese

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J *\L 1 *·? Π 1

acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden oder

-anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von sHurebindenden Mitteln, z.B. den genannten. Umgekehrt kann auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen oder Acyloxygruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Xtfeise, z.B. wie oben für die Hydrolyse von Carbamylgruppen oder Estergruppen X, und X„ angegeben.

In erhaltenen Verbindungen, die als Rest R, oder R- eine Aminogruppe aufweisen, kann man diese' gegen eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ein Halogen- oder Wasserstoff atom austauschen. Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Diazotieren, z.B. mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Eine Hydroxygruppe führt man z.B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung eines Diazoniumsalzes ein. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoras'erfolgt z.B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer(I)-halogenid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit,

Die genannten , wie auch die nachfolgenden, zur Herstellung der Ausgangsstoffe dienenden Reaktionen können in üblicher Weise

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in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmiüteln und/oder katalytischen Mitteln bei Raumtemperatur , erniedrigter oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosph'äre durchgeführt x^erden. Die Umwandlungen von Endstoffen in Endstoffe können überdies in beliebiger Reihenfolge erfolgen.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erholt man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon- oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in. therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen.

Erhaltene freie Verbindungen mit basischer Gruppe können mit Säuren, insbesondere den genannten pharmazeutisch annehmbaren Säuren in üblicher Weise in Additionssalze übergeführt werden und aus diesen in üblicher Weise durch Behandeln mit einer stärkeren Base wieder freigesetzt werden.

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Diese oder andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmassig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangs- stoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomer.engemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel frei-

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gesetzt werden können, zerlegen. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychin, Morphin, oder

a-PhenylMthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen.

Vorteilhaft isoliert man den vrirksatneren bzw. weniger toxischen der heiden Antipoden. '

Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate . oder optischen Antipoden herzustellen, indem man .von entsprechenden Ausgangsstoffe in Form ihrer reinen Isomeren, Raeemate oder optischen Antipoden ausgeht.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zwcckmässig verwendet man für die ,Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe,, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

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Eine Ausgangsverbindung der Formel Ha kann beispielsweise hergestellt werden, in dem man in einer Verbindung der Formel

(IV),

(oii₂)_n

worin X"„ einen in eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe umwandelbaren Rest bedeutet, diese Umwandlung durchführt und, wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung der Formel Ha in eine andere solche umwandelt.

X"₉ ist beispielsweise eine zu einer freien, veresterten oder amidierten Carboxygruppe hydrolysierbare oder alkoholysierbare Gruppe, wie die Cyangruppe. Die Hydrolyse oder Alkoholyse kann analog der Umwandlung von Verbindungen der Formel Hb, wie oben beschrieben, erfolgen.

X"_? kann auch eine zu einer Carboxygruppe oxidierbare Gruppe, wie Hydroxymethyl oder Acyl, z.B. Niederalkanoyl, wie Formyl oder Acetyl, oder Benzoyl, sein. Die Oxidation erfolgt analog der Oxidation von Verbindungen der Formel Hc.

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X¹' kann aber auch ein geeignetes Metallatom,z.B. Lithium oder Natrium» oder die Gruppe der Formel -Mg-HaI sein, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeutet. Eine solche Gruppe X" kann ,beispielsweise durch Umsetzen mit einem geeigneten Derivat der Kohlensäure ,in eine freie oder wie ange-.geben abgewandelte Carboxygruppe umgewandelt werden. Als derartige Derivate seien insbesondere Kohlendioxyd, aber auch Ester oder Halbester der Kohlensäure, insbesondere Niederalkylester»z.B. Dia'thylcarbonat, oder Kohlensäurehalogenides ter, d.h. Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensciureniederalkylester j zum Beispiel Chlorameisensäurea'thylester, genannt. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Diäthyl- Oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.

Nach einer weiteren Verfahrensvariante werden Verbindungen der Formel Ha erhalten, indem man in einer Verbindung .der Formel

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die Carhonylgruppe zur Methylengruppe reduziert und, wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung in eine andere umwandelt.

Die Reduktion der Carbonylgruppe kann direkt, z.B. mit Hydrazin, vorteilhafterweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Aethylenglykol, in Anwesenheit einer Base, wie Kalium oder Natriumhydroxyd ,nach der Methode von Wolff-Kishner erfolgen. Nach einer anderen Variante wird die Carbonylgruppe mit amalgarniertem Zink und Salzsäure in Wasser, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, nach der Methode von Clemmensen reduziert. Man kann aber auch so vorgehen, dass man die Carbonylgruppe zuerst zu einem Carbinol reduziert. Diese Reduktion kann z.B. mit einem komplexen Hydrid, wie einem Alkalimetall-borhydrid oder -aluminiumhydrid, z.B. mit Natriurnborhydrid, vorteilhaft in Wasser oder einem Niederalkanol, erfolgen. Die erhaltene Carbinolverbindung kann durch Viasserabspaltung, z.B. mit ei.iiem wasserabspaltenden Mittel, wie einer starken Säure, z.B. Schwefeloder Phosphorsäure, in eine ungesättigte Verbindung umgewandelt werden, die dann mit katalytisch,ζ .B. mit einem Uebergangsrnetall-, wie Palladium-, Platin- oder Kickelkatalysator, aktiviertem Wasserstoff, in eine Verbindung der Formel Ha, umgewandelt wird.

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Das Carbinol kann auch in einen aktivierten Ester davon, z.B. in ein Halogenid, wie Chlorid, oder einen SuIfonsäure-, wie/Toluolsulfonsäureester umgewandelt werden. Die Umwandlung erfolgt z.B. durch Behandeln mit einem Halogenid, wie Chlorid, der schwefligen oder phosphorigen Säure, oder mit einem Sulfonsäure- , wie Toluolsulfons'ciurechlorid. Dieser Ester kann durch Reduktion, z.B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder einem der obenerwähnten komplexen Hydride, ebenfalls eine Verbindung der Formel Ha liefern.

Die Umwandlungen innerhalb des definierten Rahmens, z.B. innerhalb der gegebenenfalls veresterten oder amidierten Carboxygruppe oder innerhalb der Substituenten R, und R„, können analog zu den entsprechenden Umwandlungen der Endprodukte der Formel I durchgeführt werden.

Die Verbindungen der unter die allgemeine Formel Ha fallenden Formel

(lla¹),

(OH₂)

Κ., , R„, X„ und η die unter Formel T. angegebene Bedeutung haben,, mit der Mossgabe, dass, wenn R„ Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, η 1 ist, sowie Salze davon sind neue Verbindungen und ebenfalls

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere anti-inflammatorische und analgetische, Wirksamkeit, die nach den eingangs, beschriebenen Methoden nachgewiesen werden kann. Aufgrund dieser Wirksamkeit können die Verbindungen der Formel II a' als analgetisch und insbesondere als anti'-inflammatorisch wirksame Mittel_/ in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden.

Beispielsweise wirken die Verbindungen der Formel Ha¹ im Kaolinb'dem-Test bei etwa 3-100 mg/kg und im Writhing-Test bei etwa β0-100 mg/kg.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ha¹ sind diejenigen, in welchen η 1 oder 2 ist, eine der Gruppen R^ und R_ Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor, und die andere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder insbesondere Cycloheptyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn R_? Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, η 1 ist; und X„ eine freie oder eine mit einem Niederalkanol, insbesondere Butanolj oder einem Pyridinmethanol, insbesondere 4-Pyridinmethanol veresterte Carboxygruppe oder die Carbamylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

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Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:

5-Cycloheptyl-6~chlor-l-iridancarbonsMure} 5-Chlor-6-cyclohexyl~l-indancarbonsa"ure, 4 -Cyclohexyl-l-benzoc3''clobutencar bonsäure, 5-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsa'ure, S-Cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsäurebutylester, 5-Cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbonsiiure~4--pyridinmethylester und S-Cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarboriSMureamid.

Die Ausgangsstoffe der Formel V sind bekannt oder können analog bekannten Verbindungen erhalten werden. Verbindungen der Formel IV, worin η 2 oder 3 ist, können beispielsweise aus Verbindungen dex~ Formel ,

worin η 2 oder 3 ist, (die ihrerseits durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel V mit vertauschten R- und R~ erhältlich sind) nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, Beispielsweise kondensiert man eine Verbindung der Formel VI mit Methox3':r.ethyl-triphenylphosphoniurnbromid in Anwesenheit einer Base, wie Natriunihydrid, und spaltet den erhaltenen Enolä"ther beispielsweise mit einer starken .Saure, wie Perchlorsäure,

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zu einer Verbindung der Formel IV, worin X"„ die Aldehydgruj>pe ist. Die Aldehydgruppe kann, wenn, erwünscht, ζ .B. mit ,einem komplexen Hydrid des Bors oder des Aluminiums, z.B. mit Natri.umhydrid, zur Hydroxymethylgruppe reduziert werden. Man kann die Carbonylverbindung der Formel VI auch mit Cyanwasserstoff oder einem Salz davon, wie Kaliumcyanid, zu einem Cyanhydrin kondensieren, das nach VJasserabspaltung und Hydrieren der entstandenen Doppelbindung in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel IV, worin X",, die Cyangruppe und η 2 oder 3 ist, liefert.

Verbindungen der Formel IV, in denen n=l ist, z.B. die 1-Cyano-benzocyclobutene, die in 4- oder 5-Stellung einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen, kann man beispielsweise so herstellen, dass man von einer entsprechend substituierten m-Halogenphenylessigsäure, in der Halogen vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, ausgeht, durch Veresterung, Reduktion zum Alkohol und Ueberführung in das Chlorid und Cyanid die aliphatische Kette um ein C-Atom verlängert und das gebildete ß-(m-Halogenphenyl)-propionitril mit Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln, z.B. einem Alkalimetallamid, wie Kaliurnamid, ;i.n flüssigem Ammoniak, umsetzt. Hierbei wird unter Halogenabspaltung intermediär ein Dehydrobenzolderivät gebildet, aus dem durch Umlagerung unter Bildung des Cyclobutenringes ei as gewünschte Nitril entsteht.

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Die Ausgangsstoffe der Formel Hb können beispielsweise hergestellt werden, indem, man eine Verbindung der Formel,

(VII),

mit einem reaktiven funktioneilen Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel HO-A-X^ (HIa) kondensiert. Reaktive funktionelle Derivate von Verbindungen der Formel HIa sind beispielsweise Uerivate der Kohlensäure, wie Kohlendioxid, Phosgen, Ester, z.B. Diniederalkylester der Kohlensäure, HalogenameisensMurederivate, z.B. Chlorameisensäureniederalkylester oder Amide der Chlorameisensäure, wie ihr Dimethylamid, ferner Halogencyane, wie Bromcyan.

Weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate sind «-Halogen-, wie α-BromniederalkansMuren, z.B. BromessigsSure, deren Ester, wie Niederalkylester, Amide, wie Diniederalkylamide, und Nitrile. Die Kondensation führt man unter den weiter vorn beschriebenen Reaktionsbedingungen durch.

Die Ausgangsstoffe der Formel Hc sowie Salze davon können beispielsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Ha mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel HO-A-X'^ (HIb) kondensiert, und eine erhaltene Verbindung der Formel Hc innerhalb des definierten Rahmens in eine andere solche Verbindung überführt.

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Reaktive funktionell^ Derivate von Verbindungen der Formel IHb", V7orin Λ die direkte Bindung bedeutet, sind Deri.vate des hydratisierten Formaldehyds, z.B. Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan, und Derivate von Carbonsäuren, z.B. von Niederalkanslmren,

wie Ameisensäure und Essigsäure, oder von Benzoesäure, beispielsweise Anhydride, wie gemischte Anhydride z.B. mit einer Halogenwasserstoff-, wie Chlorwasserstoffsäure. Beispiele dafür sind Acetylchlorid oder Benzoylchlorid. Weitere verwendbare Derivate

der Carbonsäuren sind ihre Ester, z.B. Niederalkyl-, wie Aethyl-

ester. Hydroxyverbindungen der Formel IHb, worin A eine, gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituierte Methylengruppe ist, sind am Kohlenstoff mononiederalkylierte Aethylenglykole oder Hydroxymethy!ketone, wie Hydroxymethyl-niederalkylketone. Reaktionsfähige funktionelle Derivate davon sind in erster Linie reaktionsfähige Ester, z.B. mit einer Halogenwasserstoff säure, wie mit Bromwasserstoff säure, z.B. Aethylenbrornhydrin oder Bromaceton. Die Kondensation führt man zum Beispiel unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen durch . Die Umwandlungen innerhalb des definierten Rahmens, zum Beispiel innerhalb der gegebenenfalls veresterten oder amidierten Carboxygruppe oder innerhalb der Substituenten R, und R«, k'onnen analog der entsprechenden Umwandlungen der Endprodukte durchgeführt werden- Zum Beispiel lässt sich eine Hydroxymethylgruppe in an sich bekannter Weise oxidieren, zum Beispiel mittels berechneter Menge Chrom-

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säure oder mit Mangandioxid, und in die entsprechende Formylgruppe überführen. Eine Formylgruppe X". kann durch Reduktion, zum Beispiel mit einem komplexen Hydrid des Bors oder des Aluminiums, wie

mit Natriumborhydrid, in die Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden,

Die Ausgangsstoffe der Formel lic sowie Salze davon sind ihrerseits neue Verbindungen und Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. Sie besitzen wertvolle pharmakologische, insbesondere anti--inflaminatorische und analgetische, Wirksamkeit, die nach den eingangs beschriebenen Methoden nachgewiesen werden kann. Aufgrund dieser Wirksamkeit können die Verbindungen der Formel lic als analgetisch , insbesondere als anti-inflaminatorisch wirksame Mittel in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden.

Beispielsweise wirken die Verbindungen der Formel lic im Käolinödem-Test von etwa 10 bis 100 nig/kg und irn Writhing-Test von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg.

Bevorzugte Verbindungen der Formel lic sind diejenigen, in v?elchen eine der Gruppen R, und R„ Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor, die andere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist, X_? eine freie oder durch Niederalkyl veresterte Carboxylgruppe, X", Hy dr oxy niet hy 1, A die direkte Bindung und η 2 bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

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Besonders bevorzugt ist die 1-Hydroxymethy1-5-cyclohexyl-6-chlor-1-indancarbonsäure.

Die Ausgangsstoffe der Formel II d können ebenfalls aus Verbindungen der Formel Ha erhalten werden. Beispielsweise kondensiert man diese mit einem funktioneilen Derivat einer α-Halogen-, wie α-Chlor- oder Brommal on sa'ure, bevorzugt mit einem Diester, wie einem Diniederalkyl-, z.B. DiHthylester,

beispielsweise mit Brommalonsäuredia'thylester oder mit einem funktioneilen Derivat einer a-Acyl-a-halogenessigsäure, z.B. einem Ester, wie Niederalkylester einer a-Brom-rniederalkano}⁷!- essigsä'ure, z.B. a-Brom-acetessigsäureäthylester. Die Kondensation wird vorzugsweise unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie die Kondensation mit den Verbindungen der Formel III. Gewünschtenfalls können erhaltene Derivate von Verbindungen der Formel Hd, worin A^f eine unsubstituierte Methingruppe bedeutet in entsprechende Verbindungen, V7orin A¹ durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Methin ist, übergeführt werden. Diese Umwandlung erfolgt vorzugsweise mittels eines reaktionsfähigen Esters eines Niederalkanols, z.B. mit einer Halogenwasserstoff--, wie Brom- oder Jodwasserstoffsaure, beispielsweise mit Methyljodid, in Anwesenheit einer Base, wie eines Alkalimetallamids, -hydrids oder niederalkanolats, z.B. Lithiumamid, Natriumhydrid oder -äthylat.

Bevorzugt arbeitet man in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Mtherartigen Lösungsmittel, wie Diethylether, oder einem Niederalkanol, wie Aethanol. Die erhaltenen Verbindungen der Formel

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lld, worin Y eine veresterte Carboxygruppe ist, können in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Alkali, wie Natriumhydroxid, in Wasser oder einem Niederalkanol, wie Methanol, oder mit einer wässrigen Säure, wie Salzsäure, durch partielle oder vollständige Verseifung der funktionell abgewandelten Malonsäuregruppierung, z.B. der Malonestergruppierung, in die Ausgangsstoffe der Formel Hd, worin Y die freie Carboxygruppe bedeutet, übergeführt werden. .

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren .anorganischen oder organischen Base. In den Doseneinlieitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,.ferner Laminariäpulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.

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Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.

Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinh-eitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₉SoOc) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter) , Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung

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der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Salzes eiiier unter die allgemeine Formel I fallenden freien Säure.

Als \-7eitere parenterale Applikatipnsformen kommen beispielsweise mit den üblichen HilfsStoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgende Vorschrift soll die Herstellung von Tabletten näher erläutern:

1000 g Wirkstoff, z.B. l-Methoxycarbonyl-S-cyclohexyl-o-chlor-1-indancarbonsäure,werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt·, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 10,5 g absolutem Diisopropylamin in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter RUhren in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei -15° langsam 30 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung in Hexan. Man belässt während weiteren 15 Minuten bei -15° und tropft dann zu dieser Lösung bei -10 bis -12°.innerhalb von 15 Minuten 19,5 g 5~Cyclohexyl-o-chlor-l-indancarbonsäure-methylester, gelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man lässt während 30 Minuten bei -15 bis -5° weiterrtihren und leitet anschliessend während 10 Minuten einen starken Strom von trockenem Kohlendioxyd durch die Reaktionslösung. Dann dampft man im Vakuum frei Raumtemperatur zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen kalter gesättigter Natriurnbicarbonatlösung und Aether. Dann wird die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und mit Aether extrahier! Diese Aetherphase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Benzol-Hexan die l-Methoxyearbonyl-5-cyclohexyl-6-chlor-l-indancarbonsäure vom F. 139-142°.

Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

Aus 17 g S-Cyclohexyl-ö-chlor-l-indancarbonsäurebutylester, 22 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung und Kohlendioxyd, die

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1-Butoxycarbony1-5-cyclohexyl-6-chlor-l-indancarbonsäure;

aus 15,5 gS-Cycloheptyl-o-ohlor-l-indancarbonsäuremethylester,

22.4 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung und Kohlendioxyd, die l-Methoxycarbonyl-S-cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäure; F. 144-146° (aus Benzol-Hexan);

aus 17 g S-Cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsäurepropylester, 22 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung und Kohlendioxyd, die l-Propoxycarbonyl-S-cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäure;

aus 5,8 g S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäurebutylester, 8 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung und Kohlendioxyd, die l-Butoxycarbonyl-S-cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsäure; F. 118° (aus Pentan);

aus 16 g S-Chlor-ö-cyclohexyl-l-indancarbonsäuremethylester, 22 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung und Kohlendioxyd, die l-Methoxycarbonyl-S-chlor-ö-cyclohexyl-l-indancarbonsäure;

aus 13 g S-Cyclohexyl-l-indancarbonsäuretnethylester,

22.5 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung und Kohlendioxyd, die l-Methoxycarbonyl-5-cyclohexyl-l-indancarbonsäure;

F. (140) 148-152° Zersetzung (aus Aether-Hexan)j

aus 10 g S-Cycloheptyl-l-indancarbonsäuremethylester, 12,8 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung und Kohlendioxyd,

die l-Methoxycarbonyl-S-cycloheptyl-l-indancarbonsäure; F. 140-141° (aus Pentan).

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Zu einer Lösung von 5,6 ml absolutem Diisopropylamin in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -5° langsam unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 15,4 ml einer 2,6-N Butyllithiumlösung (in Hexan) und anschliessend eine Lösung von 8,0 g 5-Cyclohexyl-benzocyclobuten-l-carbonsäuremethylester in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe rührt man weitere 15 Minuten bei -15°, leitet anschliessend während 10 Minuten einen starken Stickstoffstrom (getrocknet über konzentrierter Schwefelsäure) durch die Lösung, wobei deren Farbe von dunkelgelb auf blassgelb umschlägt. Wan verteilt die Reaktionslösung zwischen fünfmal 40 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Aether. Die vereinigten wässrigen Phasen werden bei 0° mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gestellt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Mit Aether-Pentan kristallisiert aus dem Eindampf rückstand die l-Methoxycarbonyl-5-cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsHure; F. 140-155°.

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Beispiel 3

Zu einer Lösung von 7,6 g Diisopropylamin (abs.) in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei -10 bis -15° in einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam 23,6 ml Butyllithium (20%-igin Hexan) und 15 Minuten nach beendeter Zugabe eine Lösung von 15,5 g 5-Cyclohexyl-l-indancarbonsäuremethylester in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man kUhlt auf -20° und tropft rasch eine Lösung von 16,5 g Bromessigester in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran zu der Reakt ions lösung. Dabei steigt die Temperatur auf 0° an. Man verteilt die Reaktionslösung zwischen dreimal 200 ml Methylenchlorid und dreimal 200 ml 2-N Salzsäure. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei 140-142°/ 0.04 Torr siedenden Fraktion den l-Methoxycarbonyl-5-cyclohexyl-1-indanessigsäureäthylester.

Beispiel 4

Eine Lösung von 9.0 g l-Methoxycarbonyl-S-cyclohexyl-l-indanessigsäureäthylester in 100 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 29 ml 1,0-N Natronlauge in 100 ml Methanol versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft die Reaktionsmischung im Vakuum bei 30° auf ein Volumen von ca. 100 ml ein und verteilt zwi-

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sehen zweimal 200 ml Wasser und zweimal 200 ml Aether. Die vereinigten Wasserphasen werden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit zweimal 200 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an der 20-fachen Menge Silicagel chromatographiert mit Aether als Eluationsmittel. Die Fraktion 5-15 (a 50 ml) enthalten die 1-Methoxycarbonyl-5-cyclohexyl-l-indanessigsäure; F. (127) 135-137° (aus Aether-Pentan).

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,0 g l-Carbomethoxy-5-cyclohexyl-l-indanessigsäure in 50 ml Dioxan und 20 ml 2-N Natronlauge wird während 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml ein, stellt mit konzentrierter Salzsäure bei 0° auf pH 2 und verteilt zwischen zweimal 150 ml 2-N Salzsäure und zweimal 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand behandelt man in heissem Aethanol mit Aktivkohle. Die erhaltene l-Carboxy-5-cyclohexyl-l-indanessigsaure kristallisiert aus Aethanol-Wasser; F. ^>2O6° Zersetzung.

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Beispiel ⁶

In eine Lösung von 3,5 g l-Methoxycarbonyl-S-cycloheptyl-l-indancarbonsäurechlorid in 50 ml absolutem Benzol leitet man unter Rühren bei 10° während 5 Minuten einen starken, über Kaliumhydroxid getrockneten Strom von Ammoniakgas. Dann verteilt man die Reaktionsmischung zweimal zwischen 50 ml Essigester und 100 ml eiskalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert das l-Methoxycarbonyl-5-cycloheptyl-1-indancarbonsäureamid aus Aether/Petroläther; F. 136-137°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 3,5 g l-Methoxycarbonyl-S-cycloheptyl-lindancarbonsäure in 50 ml absolutem Benzol und 5 ml Thionylchlorid wird während lh Stunden unter Wasserausschluss am Rückfluss gekocht. Nach Eindampfen am Vakuum verbleibt das rohe 1-Methoxycarbonyl-5-cyclohepty1-1-indancarbonsäurechlorid, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.

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Beispiel 7

a) Zu einer Suspension von 4,0 g N-Chlorsuccinimid in

100 ml absolutem Toluol fügt man in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 3,0 ml Dimethylsulfid und anschliessend bei -25? eine Lösung von 6,45 g l-Hydroxymethyl-S-cyclohexyl-ochlor-1-indanearbonsäuremethylester in 20 ml absolutem Toluol. Man rührt während 90 Minuten bei -25° weiter. Dann fügt man 3,1 g Triethylamin zu und verteilt die Reaktionslösung zwischen 150 ml Aether und 100 ml kalter 1-N Salzsäure. Die organische Phase wird neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft bei Raumtemperatur. Der im Eindampfrückstand enthaltene rohe oelige l-Formyl-5-cyclohexyl-6-ehlor-l-indancarbonsäi'.remthylester wird sofort weiterverarbeitet.

b) Eine Lösung von 3,0 g rohem l-Formyl-5-cyclohexyl-6-ehlor-1-indancarbonsäuremethylester in 30 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser wird mit 4 äquivalenten Silberoxid (hergestellt Corey et al», j. Amer. Chem. Soc, 90, 5616 (1963)) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man die Reaktionslösung durch Gelite und verteilt das Filtrat zwischen 150 ml Methylenchlorid und 100 ml 0,1-N Salzsäure. Die organische Phase wird mit zweimal 150 ml Was-

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ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an Silicagel mit Benzol-Essigester-Eisessig 90:30:1 als Eluationsmittel liefert die rohe l-Methoxycarbonyl-S-eyclohexyl-e-chlor-1-indancarbonsäure, die durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol-Hexan weiter gereinigt werden kann; F. 139-142°.

Erfindungsgemäss verwendbare Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 21 g S-Cyclohexyl-e-chlor-lindancarbonsäure in 300 ml absolutem Methanol gibt .man 5 ml konzentrierte Schwefelsäure und kocht anschliessend während Stunden unter WasserausSchluss am Rlickfluss .Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml ein und verteilt zwischen Aether (zweimal 200 ml) und Eiswasser (zweimal 200 ml) . Die organischen Phasen werden sukzessive mit wässriger Natriumbiearbonat-Lösung und Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfriickstand destilliert man im Hochvakuum. Die bei 157° / 0,2 Torr siedende Fraktion enthält den 5-Cyclohcxyl-6-chlbr.-l_indancarbonsäure-methylester.

Analog können hergestellt werden:

aus 21 g 5-Cyclohexyl-6-chlor-l-indancarbonsäure, 300 ml absolutem Butanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure der

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5-Cyclohexyl-6-chlor-l-indancarbonsä"urebutylester;

aus 21 g S-Chlor-ö-cyclohexyl-l-indancarbonsäure, 300 ml absolutem Methanol und 300ml konzentrierter Schwefelsäure der 5-Chlor-ö-cyclohexyl-l-indancarbonsäuremethylester;

aus 40 g S-Cyclohexyl-l-indancarbonsäure, 400 ml aboslutem Methanol und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure der 5-Cyclohexyl-1-indancarbonsäuremethylester;

Beispiel 9

a) Zu einer Lösung von 102 g p-CCyclohepten-l-yl)-

acetophenon in 1 L Aethanol gibt man 10 g 10%-ige Palladiumkohle und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff. Dann filtriert man vorn Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfungsrückstand enthaltene p-Cycloheptylacetophanon wird roh weiterverarbeitet.

b) 177 g des rohen p-Cycloheptyl-acetophenons werden unter Rühren bei 0° in 320 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und dann bei 0° tropfenweise mit einer Lösung von 90 ml 65%-iger Salpetersäure in 213 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt (Zugabedauer: 3 Stunden).■ Anschliessend wird während 1 Stunde bei 0 bis.5° weitergerührt. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 5 kg Eis und extrahiert 3-mal

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mit je 1 L Essigsäureäthylester. Die organischen Phasen werden unter EiskUhlung sukzessive mit 2%-iger Natronlauge und Wasser gewäsehen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das im EindampfrUckstand verbliebene rohe 3-Nitro-4-cyclobeptyl-acetophenon wird sofort roh weiterverar·- beitet.

c) Zu einer Lösung von: 160 g des: "rohen .3-Nitro-4- ~ "" " cycloheptyl-acetophenons in 2 L Aethanol gibt man 16 g Rvipe-Nickel und hydriert bei 25° iinter Normaldruck bis zur Aufnahme von 3 Aequivalenten Wasserstoff. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Das im Rückstand verbliebene dickflüssige schwarze OeI wird 3-mal mit je 500 ml Aether-Petroläther '(1:1) extrahiert. Die Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das im EindampfrUckstand verbliebene gelbrote OeI enthält das 3-Amino-4-cycloheptyl-acetophenon und wird ohne weitere Reinigung direkt v/eiterverarbeitet.

d) Zu einer Lösung von 11 g des rohen 3-Amino- . _r„ 4-cycloheptyl-acetophenons in 70 ml konzentrierter Salzsäure tropft man unter Rühren bei 0° langsam eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser. Nach beendeter Zugabe lässt man während 30 Minuten bei 0° weiterrlihren. Dann tropft man die Reaktionslösung unter Rühren bei 0 bis 5° zu einer Lösung von 7 g frisch hergestelltem Kupfer(I)chlorid in '

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30 ml konzentrierter Salzsäure. Nach beendeter Zugabe wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde bei 40.bis 50° weitergerlihrt. Die Reaktionsmischung· extrahiert man nun dreimal mit je 200 ml Aether. Die organischen Phasen werden sukzessive mit Wasser, 2N-Natronlauge und wieder Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei etwa. 13Ö°/O,O5 Torr siedenden Fraktion das rohe 3-Chlor-4-cycloheptyl-acetophenon. e) Zu einer Lösung von 38 g Natriumhydroxyd in 160 inl Wasser tropft man unter Rühren bei 0° langsam 14,5 ml Brom, dann bei 30-40° eine Lösung von 12,5 g 3~Chlor-4-cycloheptyl-acetophenon in 150 ml Dioxan und lässt über Nacht bei Zimmertemperatür stehen. Dann gibt man unter Kühlen portionenweise 30 g Natriumbisulfit zu der Reaktionslösung und dampft diese im Vakuum auf ein Volumen von etwa 150 ml ein. Nun verdünnt man die Reaktionslösung mit Wasser auf ein Volumen von 500 ml, stellt mit konzentrierter Salzsäure unter gutem Kühlen sauer und filtriert die rohe 3-Chlor-4-C3^Tcloheptyl-benzoesäure ab. Dieses Rohmaterial wird in viel Chloroform gelöst. Dann wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Petroläther die 3-Ciilor-4~cycloheptyl-benzoesäure F. 117-120°.

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f) -: Eine Lösung von 11,7 g der S-heptyl-benzoesäure in 100 ml Chloroform und 10 ml Thionylchlorid wird während 4 Stunden unter Wasseraus Schluss am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrlickstand enthaltene rohe oelige 3-Chloro-4-cycloheptyl-benzoylchlorid wird in 100 ml Benzol gelöst." In diese Lösung leitet ma-n unter Rühren während 1 1/2 "Stunden trockenes Ammoniakgas ein. Nun wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Aethanol-Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält so das 3-Chlor-4-cycloheptyl-benzamid; F. 152-155°. . · " -

g) .' Eine Lösung vom 7,3 g 3-Chlor-4~cycloheptylbenzamid in 50 ml Phosphoroxychlorid wird während 12 Stunden unter Viasserausschluss am RUckfluss gekocht. . Dann wird das überschüssige PhosphoroxychlorLd im Vakuum abdestilliert.

Den EindäiBpfrUckstand versetzt man mit 200 ml Eiswasser, stellt mit gesättigter Sodalb'sung alkalisch und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe 3-Chlor-4-eyclo~ heptyl-benzo nitril wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.

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h) In eine Suspension von 8,5 g Zinn(II) chloric!

(wasserfrei) in 60 ml absolutem Aether leitet man unter Rühren und WasserausSchluss solange wasserfreies Salzsäuregas ein, bis sich 2 klare Phasen bilden. Zu dieser Mischung fügt man 6,7 g S-Chlor-A-eycloheptyl-benzoesäurenitril, leitet unter Rühren vrährend v?eiteren 2 Stunden trockenes Salzsaure·- gas ein und lässt anschÜessend über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfruckstand mit 150 rel Wasser und kocht v?ährend 1 Stunde am Rückfluss, haη lässt nun auf Raumtemperatur abkühlen und extrahiert dreimal mit je 100 ml Chloroform. Die organischen Phasen \^erden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ben Eindampfrückstand destilliert man im Kochvakuum. Die bei 12O-122°/O.O7 Torr siedende Fraktion enthält den 3~Chlor-4~cyclohept3⁷l-benzaldehyd. i) - Eine Lösung von 26,7 g S-Chlor-A-cycloheptylbenzaldehyd, 1 g Benzoesäure, 1 ml Piperidin und 26 g Malonsäurediäthylester in 200 ml Benzol wird während 5 Stunden in einem Wasserabscheider am Rückfluss gekocht. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und wäscht die Reaktionslösung sukzessive mit 150 ml IN Salzsäure und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die organische Phase ■wird neutralgewasehen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrilckstandes im

Hochvakuum liefert in der bei 180-185°/0,04 mm siedenden Fraktion den aja-lS-Chlor-A-cycloheptyl-benzylidenl-malonsäure-diäthylester.

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j) Zu einer Lösung von 34,1 g des α,α-[3-Chlor-

4-cycloheptyl-benzyliden]-malonsäure-diäthylesters in 300 ml absolutem Aethanol gibt man bei 55° eine Lösung von 6,25 g Kaliumcyanid in 10 ml Wasser und lässt während 2 Stunden bei 55° rühren. Dann kühlt man auf Raumtemperatur, filtriert vom entstandenen Niederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2N-Salzsäure neutral und dampft am Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird zwischen 400 ml Aether und eiskalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Natriurnbicarbonatlösung abgetrennt und zv7eimal mit je 400 ml

Aether ausgezogen. Die organischen Phasen wäscht man neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der im EindampfrUckstand verbliebene rohe 3-(3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-3-cyan-propionsäure'-athylester wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet. k) ' Eine Lösung von 19 g des rohen 3-(3-Chlor-4~ ' cycloheptyl-phenyl^-cyan-propionsäure-äthylesters in 150 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Eisessig wird während 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von etwa 100 ml ein und gibt zum Rückstand 400 ml Wasser und extrahiert das Gemisch dreimal, mit je 400 ml Aether Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem EindampfrUckstand kristallisiert'mit Petroläther die 2-(3-Chlor-4-cycloheptyl·*phenyl) -bernsteinsäure; F. 150-152°.

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"I) . Eine Lösung von 14,Og der 2-[3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl]-bernsteinsäure und 12 ml Thionylchlorid in 120 ml absolutem Toluol wird v?ährend 2 Stunden unter Wasserausschluss am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand, das rohe 2-[3~Chlor~ 4-cycloheptyl-phenyl]-bernsteinsäure-anhydrid, wird zu einer gerührten Suspension von 26 g gepulvertem Aluminium_chlorid in 200 ml absolutem Schwefelkohlenstoff unter Wasserausschluss bei 15°-2O° portionenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man während 1 Stunde bei 20° und vjährend 1 Stunde bei 35° weiterrühren. Dann lässt man innert 1 1/2 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen, gibt die Reaktionsmischung zu 50 ml konzentrierter Salzsäure in 500 g Eis und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 200 ml Aether. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Aether-Tetrachlorkohlenstoff die ß-Oxo-S-cycloheptyl-o-chlor-1-indancarbonsäure; F. 157-160°.

m) - Zu einer Lösung von 12,0 g der 3-OxO-S-CyCIoheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäure in einem Gemisch aus 30 ml Dioxan, 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 300 ml Wasser gibt man unter Rühren bei 10° portionenweise 1,52 g Natriumborhydrid und lässt während f· Stunden bei Raum-

t temperatur stehen. Dann stellt man die Reaktiorslösung

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tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure sauer und extrahiert zweimal mit je 180 ml Methylenchlorid und zweimal mit je 200 ml Essigester. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Im Eindampfrückstand verbleibt die 3-Hydroxy-5- cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsäure; F. 169-171°.

n) Eine Lösung von 12 g der 3-Hydroxy-5-cycl0-

heptyl-6-chlor-l-indancarbonsäure in 150 ml Eisessig und 50 ml konzentrierter Salzsäure wird während 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Die noch heisse Lösung versezt man bis zur Trübung mit V7asser und lässt auf Zimmertemperatur abkühlen. Dann filtriert man die-ausgefallene rohe 5-Cycloheptyl-6-chlor-l-inden-l-carbonsäure ab, die nach einmaligem Umkristallisieren aus Aetbanol-Petroläther bei 205-208° schmilzt.

o) '■'· Eine Lösung von 1 g 5~Cycloheptyl~6-chlor-ind-1-en-l-carbonsäure in 40 ml absolutem Aethanol wird mit 100 mg Raneynickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert bis zur Aufnahme von 1 Aequivalent Wasserstoff. Dann"filtriert man vom Katalysator ab, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Aether-Petroläther. Die so erhaltene ■■ S-Cycloheptyl-e-chlor-l-indanearbonsäure schmilzt bei 138-140°.

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ρ) Analog Beispiel 8 wird aus 16,3 g 5-Cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbonsäure, 250 ml absolutem Methanol und .5 ml konzentrierter Schwefelsäure der S-Cycloheptyl-ö-chlor-1-indancarbonsäure-methylester hergestellt, der roh weiterverwendet werden kann; Kp. 170°/0,l Torr;

analog p) kann aus.16,3 g S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäure,25O ml absolutem Propanol und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure der S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäurepropylester hergestellt werden;

analog p) kann aus 16 g S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäure, 150 ml absolutem Butanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure der S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäurebutylester hergestellt werden; Kp. ca. 17O-18O°/O.l Torr;

Cycloheptylbenzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 200 g Cycloheptylbenzol in 600 ml abosultem Methylenchlorid tropft man in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei -10° 200 ml Titantetrachlorid und anschliessend bei 132.5 g Dichlormethyläther. Anschliessend wird während 30 Minuten bei 10° weitergerlihrt. Dann giesst man die Jleaktionsmischung auf 3 kg Eis und extrahiert mit zweimal 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Destilla-

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tion des Eindampfrlickstandes im Hochvakuum liefert in der bei 120-130°/0«8 Torr siedenden Fraktion den 4-Cyclohepjtyl-benzaldehyd.

analog i) kann ausgehend von 284,-5 g 4-Cycloheptyl -benzaldehyd, 43 g Benzoesäure, 28,5 ml Piperidin und 284,5 g Malonsäurediäthylester der a,a-(4-Cycloheptyl-benzyliden)-malonsäurediäthylester erhalten werden; Kp. ca. 200°/ 0,5 Torr;

analog j) kann ausgehend von 120 g α,α-(4-Cycloheptyl-benzyliden)-malonsäure-diäthylester und 24 g Kaliumcyanid der 3-(4-Cycloheptyl-phenyl)-3-cyan-propionsäure-äthylester erhalten werden, der roh weiterverarbeitet- werden kann;

analog k) kann ausgehend von 200 g 3-(4-Cycloheptyl-phenyl)-3-cyan-propionsäure-äthylester₍750 ml konzentrierter Salzsäure und 750 ml Eisessig die 2-(4-Cycloheptyl-phenyl)-bernsteinsäure erhalten werden; F. 156-157°j

analog 1) kann ausgehend von 139,3 g 2-(4-Cycloheptyl-pheny1)-bernsteinsäure und 100 ml Thionylchlorid das 2-(4-Cycioheptylphenyl)-bernsteinsäüre-anhydrid erhalten werden; F. 141° (aus Methylenchiorid-Hexan); 57 g dieses Anhydrids kann mit 70 g gfepülverteta-Aiuminiumchlorid in 350 ml absolutem Nitrobenzol in die S-ÖXö-S-ciyelöheptyl-l-indancarbonsäure übergeführt werdetn F» 102-104° i

Die S-Cycloheptyl-l-indancarbonsäure kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 38 g der S-Oxo-o-cycloheptyl-l-indancarbonsäure wird in 400 ml Eisessig mit 12 g Palladium-Kohle (5%-ig)-bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme von 2 Aequivalenten Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Aus Hexan kristallisiert in der Kälte die S-Cycloheptyl-indan-l-carbonsäure vom F. 116-117°.

analog p) kann ausgehend von 60 g 5-Cycloheptyl-l-indancarbon-Scüire, 1000 ml absolutem Methanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure der S-Cycloheptyl-l-indancarbonsäuretnethylester erhalten werden·, Kp. 165°/O.O4 Torr;

Beispiel 10

a) , 102 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-phenylessigsäure (T.Y. Shen, Chimie Therapeutique 1967, No. 6, S. 459) v/erden in 1.4 L abs. Methanol gelöst. Die Lösung wird bei 0-5°.mit HCl-Gas gesättigt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Methanol wird im Vakumm. abdestilliert. Der Rückstand wird in Aether gelöst und mit wässriger Katriumhydrogencarbonatlosung entsäuert. Die äthe-

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.. γ ■ - 63 -

rische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert lind .eingedampft. Der ölige Rückstand, 105 g 3-ChIOr-*!-cyclohexyl -phenylessigsäuremethylester, kann roh weiterverarbeitet werden.

b) 105 g roher 3-Chlor-^l}-cyclohexylphenylessigsäuremethylester werden in 2.4 L abs. Aether gelöst .und bei 5-10 Innentemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml abs. Aether getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 15 ml V/asser , 15 ml 15-prozentiger wässriger Katronlauge und schliesslich mit ^5 ml V.'asser vorsichtig zersetzt. Die Pestkörper werden vom Reaktionsprodukt abfiltriert. Das Piltrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand, 98g rohes ß-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-räthanol, kann direkt mit Thionylchlorid umgesetzt werden.

c) 38.5 g rohes ß-(3-Chlor-¹)-cyclohexyl-phenyl)äthanol v/erden in 13.2 ml abs. Pyridin gelöst und tropfenweise mit 20.3 g Thionylchlorid bei einer 40 nicht übersteigenden Innentemperatur versetzt. Danach steigert man die Temperatur allmählich auf 100-110° und rührt bei dieser Temperatur 2 Std. lang.Anschliessend kühlt man auf 20 und verdünnt das Reaktionsgemisch mit Aether und Chloroform. Die Lösung wird zweimal mit kalter 2-n. Sodalösung, dreimal mit 2-E¹ Salzsäure und schliesslich noch einmal mit 2-N So-

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dalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 41.6 g ß-(3-Chlor-·^-cyclohexyl■ phenyl)-äthylchlorid, kann ohne Reinigung in das Nitril übergeführt werden. Es lässt sich jedoch leicht bei O.OöTorr und 115-117° destillieren.

d) 63 g destilliertes ßl^-Chlor-^-cyclohexyl-phenyl )-äthylchlorid v/erden in 630 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren bei 40° zu einer Lösung von 33.5 g Natrium- · cyanid in 380 ml Dimethylsulfoxid getropft. Anschlxessend rührt man ca. 1 /_p Std. bei 80° Innentemperatur, kühlt ab und gibt ca. 2L Eiswasser zu. Das Nitril wird mit Aether-

Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über'Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 58·5 Si wird im Hochvakumm destilliert: Kp, 135-15O°/O.l Torr; 52.7 g farbloses, öliges l-( 2-Cyanoäthyl) ~3-ehlor-²l-eyclohexyl-benzol.

e) 52.7 g destilliertes l-'(2-Cyano-äthyl)-3-chlor-'4-cyclohexyl-benzol,werden zu einer aus 37 g Kaliummetall in 500 ml flüssigem Ammoniak und' einer Spatelspitze Eisentrinitrafc hergestellten Lösung von Kaliumamid innert 2-3 Minuten getropft. Nach 30 Minuten werden 6O g festes Ammoniumchlorid portionenweise eingetragen. Man lässt das Ammoniak über Nacht unter Rühren verdampfen. Zum Rückstand gibt man ca. 250 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Aether. Die Aetherlösung wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge-

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trocknet, und eingedampft. Der Rückstand, HS g dunkelbraunes OeI, wird an 460 g Kieselgel .(0.05-0.2 mm, reinst, Merck AG) chromatographiert. Die mit Benzol eluierten Fraktionen sind praktisch reines l-Cyano-5-cyclohexyl-benzocyclobuten. Ausbeute 38-40 g braun-gelbes OeI.Es kann in kleinen Portionen in einer Kurzwegdestillationsappäratur destilliert werden: Sdp. 130-l^Jl0°/ 0.05 Torr.

f) 6,5 g destilliertes l-Cyano-5-cyclohexylbenzocyclobuten werden in l>»il Aethanol und *i0 ml 20-proz. wässriger Natronlauge 7 Std. am Rückfluss gekocht. Der überschüssige Aethanol wird im Vakumm abdestillicrt. Der Rückstand wird in ca, 50 ml Wasser gelöst und mit kalter verdünnter Salzsäure versetzt. Die Carbonsäure wird mit Aether-Methylen-Chlorid extrahiert. Die Lösung wird dre.imal mit 2-n. Sodalösung extrahiert. Die Sodalösung wird unter Eiskühlung mit 2-N Salzsäure angesäuert und die ausgefällte 5-Cyclohexyl-lbenzocyclobutencarbonsMure mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.Der zähe, ölige Rückstand der 5-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsäure

wird im Hochvakumin bei βθ-65⁰ getrocknet.

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Das Kernresonanzspektum (CDCl-z j6O Me)der Säure zeigt ale folgenden Banden: . .-. -

1.0-2.0 PPM Multiplett 2.2-2.8 PPM Multiplett

3.3-3 .-5 PPM Düble tt H. l-^}\ Λ PPM Triplett

6.7-7-3 PPM Multiplett ca. 9 PPM Singlett

1Ö H - ( Cyclohexylrest ) 1 H . ( Benzyl-H des

Cyclohexylrestes )

2 H ( Methylen-Η des

Vierrings ' 1 H ( a-H neben

Carboxylgruppe am Vierring )

3 H ( aromat. H ) 1 H ( Carboxyl-H )

g) Eine Lösung von 15 g 5-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsäure in 150 ml absolutem Methanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Wasserausschluss· während 14 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung v?ird im Vakuum bei 30° auf ein Volumen von ca. 30 ml eingedampft und der Eindampfrückstand zwischen dreimal 200 ml Aether und zweimal 200 ml Eiswasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über NatriumsuLfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei ca. 15O°/O.O7 Torr., siedenden Fraktion den 5-Cyelohexy 1-1 -benzocyclobutencarbonsäuremethylester.

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Beispiel 11

a) Eine Mischung von 245,3 S m-Broni-acetophenon, 205 g Aethylenglykol, 4,1 g p-Toluolsulfonsäure, 2,1 Liter Benzol und 4. Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird ca. 35 Stunden am Rückfluss gekocht. Das bei der Ketalisierung entstehende Wasser wird duch einen Wasserabscheider aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Dann gibt man zur heissen Lösung 3 ml absolutes Pyridin und lässt diese erkalten. Unter Rühren gibt man dann 200 ml gesättigter Sodalösung zum Gemisch und trennt die organische Phase ab. Diese wird nochmals mit 100 ml gesättigter Sodalösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Dei> ölige Rückstand, m-Bromacetophenonäthylenketalj kann direkt weiterverarbeitet werden.

.b) l4,3 g Magnesiumspäne werden zweimal mit Chloroform gewaschen und heiss im Vakuum getrocknet. Dann gibt man einige Jodkristalle zu und erhitzt- das Gemisch im Vakuum. Das so aktivierte Magnesium wird in einem Rührkolben vorgelegt und mit 200 ml absolutem Tetrahydrofuran überschichtet. Man erwärmt dieses Gemisch auf ca. 65-70° und lässt ca. 30 ml einer

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aus l4O g m-Bromaeetophenonäthylenketal und l40 ml absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung zufliessen. Man wartet, bis die Grignardreaktion einsetzt (ca. 5~10 Minuten), und lässt dann den Rest der Ketallösung so zutropfen, dass die Innentemperatur 70 nicht übersteigt. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei 65-70°, kühlt auf 20° ab, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 300 ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann tropft.man unter Rühren und Eiskühlung 49,0 g Cyclohexanon zu. Dabei soll die Temperatur der Lösung nicht über 30 • steigen. Nach der Zugabe rührt man noch 1 Stunde bei 30-40 . Nun entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 und gibt zum Rückstand 450 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Eis. Das Gemisch wird dann viermal mit je 250 ml Aether extrahiert. Die ätherische Phase viird je einmal mit wässriger Ammoniumchlorid- und Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes OeI, wird bei 0,05 Torr destilliert; bei 128-136° geht dabei ein OeI über, das aus Aether-Petroläther zur Kristallisation gebracht werden kann. Man erhält so das 2- [m- (1-Hydroxycyclohexyl) -phenyl 1 -2-methyl-l, 3-dioxolan :^Λ

als weisse Kristalle vom F. 55-57 ·

c) 26,5 S dieses Produktes werden in 265 ml Eisessig gelöst und mit 13 ml konzentrierter Salzsäure und 26,5 ml Wasser versetzt. Dieses Gemisch wird 1 Stunde bei 6θ° Innentemperatur gerührt und dann bei Raumtemperatur mit

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500 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird mehrmals mit je 70 ml 1-n. Natronlauge geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, ein hellbraunes OeI, liefert bei der Destillation das m-(l-Cyelohexenyl)-acetophenon als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt Il6-Il8°/O.l Torr.

d) 57*6 g destilliertes m-@--Cyclohexenyl)-acetophenon wird in 450 ml Essigester in Gegenwart von 3*7 g 5· prozentigem Palladium-Calciumcarbonat in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Nach 10 Minuten sind 4,2 Liter Wasserstoff aufgenommen; dann wird die Hydrierung abgebrochen.

Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die Lösung ein. Der Rückstand, ein farbloses OeI, ist praktisch reines m-Cyelohexyl-acetophenon und kann ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion eingesetzt werden.

e) Ein Gemisch von 49,4 g m-Cyclohexyl-acetophenon-. 15*6 g Schwefel und 42,4 g Morpholin wird J Stunden bei einer Badteraperatur von 13O-l4o gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 200 ml heissen absoluten Alkohol.

-Beim Kratzen kristallisiert wenig Schwefel vom Smp, 114-7 · Dieser wird abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand wird dreimal je 100 ml Toluol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, ein dunkelbraunes OeI, braucht nicht vielter gereinigt v/erden. Er enthält da.s m-Cyclohexylphenyl-thioacetmorpholid .

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f) Eine Mischung von 76,8 g des rohen Morpholids, 155 S einer 50-prozentigen wässrigen Kaliumhydroxidlösung und 275 ml-Äthanol wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Das 'Äthanol wird dann im.Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit Tierkohle versetzt und durch Diatomeen-erde (Celite) filtriert. Das traune Piltrat

wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich dabei abscheidende OeI wird mit Aether aufgenommen.

Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Aether aufgenommen und mit gesättigter wässriger Sodalösung in das Natriumsalz übergeführt. Die wässrige Lösung wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die nur teilweise kristallin ausfallende Säure wird in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende m-Cyclohexylphenylessigsäure kristallisiert langsam zu einem Festprodukt vom F. 68-74°.

g) In eine Lösung von 56,2 g m-Cyclohexyl-phenylessigsäure in 750 ml absolutem Methanol wird bei 0° Chlorwasserstoff eingeleitet. Diese Lösung lässt man über Nacht stehen und dampft sie dann im Vakuum ein'. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen. Die ätherische Phase neutralisiert man mit V7ässriger Sodalösung,, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Das dunkelbraune OeI wird im Hochvakuum destilliert. Dabei geht der ra-Cyclohexyl-phenylessigsäuremethylester als farbloses OeI vom Kp. 117-155°/O.O7 Torr über.

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h) Zu 5ί75 S Lithiumaluminiumhydrid in 290 ml absolutem Aether tropft man unter Eiskühlung und Rühren ²K),0 g m-Cyclohexyl-phenylessigsäuremethylester in 860 ml absolutem Aether. Anschliessend.rührt man 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig mit 5*8 ml Wasser, 5,8 ml 15-prozentiger Natronlauge und schliesslich mit 17 ml Wasser versetzt. Man filtriert durch Diatomeen-erde (Celite), trocknet das Piltrat über Natriumfulfat, filtriert es und dampft es ein. Der Rückstand, ein hellgelbes OeI, wird im Hochvakuum destilliert, wobei farbloses j3-(m-Cyelohexylphenyl)-äthanol vom Sdp. 115-8 /0.03 Torr erhalten wird.

i) 53,1 g /3-(m-Cyclohexyl-phenyl)-äthanol werden mit 13,5 ml absolutem Pyridin vermischt. Zu dieser Mischung tropft man unter Eiskühlung 12,5 .ml Thionylchlorid. Ansehliessend wird das Reaktionsgemisch langsam auf 100-110° erhitzt und 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die wieder auf Raumtemperatur abgekühlte ReaktionsJcsung wird mit 29 ml Wasser versetzt und mit einer Mischung von Aether und Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 2-N Sodälösung

dreimal mit 2-N Salzsäure und schliesslich -einaial mit 2-N Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, ein braunes OeI, wM im Hochvakuum destilliert. Dabei erhält man das ß-(m-Cyclohexylphenyl)-äthylchlorid . ".

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als hellgelbes OeI vom Sdp.l0>8°/0.1 Torr.

j) Zu einem Gemisch von 14.4 _g jB-(m-Cyelohexyl-phenyl) -äthyl· Chlorid und 65 mg Jod gibt man tropfenweise unter Wasserkühlung 5,56 ml Brom (l Tropfen/5 see). Anschllessend lässt man das Reaktionsgemisch 65 Stunden bei Raumtemperatur stehen, nimmt es dann in Aether auf, schüttelt die ätherische Phase dreimal mit Wasser, dreimal mit 2-N Sodalösung.und zweimal mit 5-prozentiger Natriumthiosulfatlösung aus, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und.dampft ein. Das zurückbleibende hellgelbe OeI besteht aus einem 4:1-Gemisch von /3-(2-Brom-5-eyclohexyl- und ß-(ⁱi-Brom~3-cyclohexyl-phenyl)-äthylchlorid Ic) Zu l~5,h g pulverisiertem Natriumcyanid in 155 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren bei 40 eine Lösung von 21,9 g eines Gemisches der isomeren ß-(Brom-cyclohexyl-phenyl)-äthylchloride in 220 ml Dimethylailfoxid getropft. Nachher rührt man noch 1 1/2 Stunden bei 80 . Man lässt das Reätionsgemisch auf Raumtemperatur erkalten und versetzt es mit 700 ml Eiswasser. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether extrahiert. Die organische Phase wird sechsmal mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der hellbraune Rückstand wird an dar zehnfachen Menge Kieselgel chrornatographiert. Mit dem Lauf mittel Benzol v/erden 15,0 g eines Gemisches der isomeren ß-(2-Brom-5-cyclohexyl- und /3-(4-Brom-2-cyclohexylphenyl)-propionitrile eluiert.

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Dieses Gemisch kann ohne weites Reinigungsoperation cyclisiert werden.

1)_; 15 S chromatographiertes Isomerengemisch von j3-(2-Brom-5-cyclohexyl- und ß-(²l-Brom-5-cyclohexyl-phenyl)-propionitril werden zu einer aus 5*3 g Natriumtnetall in I50 ml flüssigem Ammoniak und 100 mg Eisentrinitrat hergestellten Lösung von Natriumamid innert 2-> Minuten getropft. Nach 15 Minuten werden I5 g festes Ammoniumchlorid portionenweise eingetragen. Man lässt das Ammoniak über Nacht unter Rühren verdampfen. Zum Rückstand gibt man 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Aether. Die Aetherlösung wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein dunkelbraunes OeI, wird an 114 g Kieselgel (0,05-0,2 mm, reinst, Merck AG) chromatogfaphiert. Die mit Benzol eTuierten Fraktionen sind praktisch reines 1-Cyano-· 4-cyclohexyl-benzocyclobuten, -

*") 6,6 g chromatographiertes l-Cyano-4-cyclohexylbenzocyclobuten werden in ²IO ml Aethanol und hö ml 20-prozentiger wässriger Natronlauge 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Aethanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in ca. 50 ml Wasser gelöst und mit kalter verdünnter Salzsäure versetzt. Die Carbonsäure wird mit

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Aether-Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird dreimal mit 2-n. Sodalösung extrahiert. Die Sodalösung wird- unter Eiskühlung mit 2-n. Salzsäure angesäuert und die ausgefällte ölige ^-Cyelohexyl-benzocyclobuten-l-carbonsäure mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert über Nacht. Er wird in 27 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Der nach dem Verdampfen dieser Lösung verbleibende Rückstand wird in heissem Aethanöl gelöst· und mit Aceton-Aether zum Kristallisieren gebracht. Man erhält so das Natriumsalz der 4-Cyclohexyl- l-benzocyclobutencarbonsäure als hellgelbe Kristalle vom P. 27o°.

n) Analog Beispiel 10 g) kann ausgehend von 15 g 4-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsäure, 150 ml absolutem Methanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure der 4-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsäure-methylester hergestellt werden.

Beispiel 12

^a) . Eine Lösung von 200 g 3-Chlor-4-cyclohe>;yl~ benzoesäure in 1 L Methanol und 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird während 2 Stunden am- Rückfluss unter Wasserausschluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von etwa 500 ml ein. Die eingeengte Lösung wird mit 1 L Eiswasser und 1 L-Aether versetzt, die Eiswasserschicht zwci-

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mal mit 1 L Aether ausgezogen. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 1 L Eiswasser und zweimal mit je 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann noch zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der EindampfrUckstand enthält den rohen oeligen S-Chlor-^-cyclohexyl-benzoesäureinethylester.

b) . Zu einer Suspension von 33 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,2 Labsulutem Dioxan tropft man tinter Rühren und Wasserausschluss bei 80° eine Lösung von 200 g des rohen 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzoesäuremethylesters in 600 ml absolutem Dioxan und lässt nach beendeter Zugabe während 2 Stünden bei der gleichen Temperatur weiterrühren. Dann kühlt man auf 0° und zerstört das überschüssige Reduktionsmittel unter* Eiskühlung tropfenweise mit Wasser. Nun wird vom gebildeten Aluminiumhydroxid abfiltriert. Eindampfen des Filtrates im Vakuum liefert im Rückstand den rohen 3-ChIOr-A-cyclohexylbenzylalkohol* ·

c) -Zu einer Lösung von 108 g des S-Ghlor-A-cyclohexyl-benzylalkqhols in 800'ml absolutem Benzol fügt man unter Rühren und Wasserausschluss portionenweise 50 ml Thionylchlorid und lässt während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann dampft man im Vakuum unter 30° zur Trockne ein. Im Eindamp fr Uckstand verbleibt das rohe S-Chlor-^cyclohexylbenzylchlorid.

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d) e In einer Lösung von 200 g Malonsäurediäthylester in 1 L absolutem Tetrahydrofuran löst man 27,6 g Natrium unter Wasserausschluss. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren eine Lösung von 240 g des rohen 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzylchlorids in 400 ml absolutem Tetrahydrofuran und kocht während 12 Stunden am Ruckfluss. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Im EindampfrUckstand verbleibt der rohe cc-(3-Chlor~4-cyclohexyl)-malonsäurediäthylester, der sofort weiterverarbeitet wird.

e) Zu einer Lösung von 450 g des rohen a-(3-Chlor-4~cyclohexyi)-malonsäurediäthylesters in 1_}2 L Aethanol fügt man eine Lösung von 210 g Kaliumhydroxid in 500 ml Wasser und kocht während 12 Stunden am Rückfluss. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von etwa 1 L ein und verteilt den EindampfrUckstand zwischen 1 L Aether und 1 L Wasser. Die Aetherphase wird zweimal mit je 1 L Wasser, die wässrigen Phasen zweimal mit je 1 L Aether ausgezogen. Die Wasserphasen werden mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2 gestellt und dreimal mit je 1 L Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wäscht man zweimal mit je 500 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat: und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Die im EindampfrUckstand verbleibende rohe α-[3-Chlor-4~cyclohexyl3 malonsäure wird sofort weiterverarbeitet.

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f) 7 Eine Lösung von 265 g der rohen α- [3-Chlor-4-cyclohexyl]-malonsäure in 700 ml absolutem Pyrldin wird während 1 Stunde am Rückfluss gekocht (Ende der Kohlendioxidentwicklung). Dann destilliert man im Vakuum das Pyridin ab und verteilt den EindampfrUckstand zwischen 1 L Aether und 1 L Wasser. Man extrahiert die wässrige Phase zweimal mit je 1 L Aether, und die Aetherphasen zweimal mit je 1 L Wasser. Die wässrigen Phasen werden mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 2 gestellt und dreimal mit je 1 L Metbylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet.und im Vakuum eingedampft. Die im EindampfrUckstand enthaltene rohe 3-(3~Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-propionsäure kann aus Methylenchlorid-Pen ta η umkristallisiert werden F. 102-104°, g) / Eu einer Lösung von 220 g der rohen 3-(3~Chlor~ 4-cyclohexyl-phenyl)-propionsäure In 2 L absolutem Benzol

fügt man 1 ml absoluten Dimethylformamid und 500 ml Thionylchlorid und kocht während 1 'Stunde am Rückfluss unter Wasserausschluss. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Im EindampfrUckstand verbleibt das rohe 3-c(3~Chloro-4-cyclohexyl-phenyl)-propionylchlorid. .

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h) - Zu einer Suspension von 140 g feingepulvertem Altiminiumchlorid in 1 L absolutem Schwefelkohlenstoff tropft man bei Raumtemperatur unter Kühlen und Wasseravisschluss langsam eine Lösung von 234 g des rohen 3-(3-Chloro-4-cyclo~ hexyl-phenyl)-propionylchlorid in 500 ml absolutem Schwefelkohlenstoff. Nach beendeter Zugabe rührt man während 10 Stunden, bei Raumtemperatur weiter. Dann destilliert man im Vakuum den grössten Teil des Lösungsmittels bei Raumtemperatur ab, giesst den Rückstand auf 1,5 kg Eis und extrahiert drei-ιϊϊΓιΙ mit je 1 L Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden sukzessive mit 1 L 2N Salzsäure, Wasser, gesättigter Natiriumbicarbonatlösung und zweimal V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedainpft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Pentan das 5-Cyclohexyl» 6~chlor-l-indanon vom F. 85-88°, das abgenutseht und getrocknet wird.

i) · Zu einer Suspension von 15 g des 5-Cyclohexyl-6-chlor_i_i_n(janons und 31 g Triphenyl-methoxymethyl-phosphonium-broaiid fügt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur portionenweise 3,6 g Natriumhydrid (60%-ig in Mineraloel). Nach beendeter Zugabe (etwa 60 Minuten) lässt man während 2 Stunden bei Zimmertemperatur und über Nacht bei 80° weiterrUhren. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und verteilt xv/i sehen 200 ml Methylenchlorid und 200 rnl Wasser, Die wässrige Phase wird zweimal mit

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je 200 ml Methylenclilorid und die organischen Phasen mit je 200 ml IN Salzsäure und Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (zuletzt bei 0,1 im) bei 60°eingedampft. Den schwarzen kristallisierten Pdickstand extrahiert man mehrmals mit Aether. Die Aetherextrakte werden im Vakuum eingedampft. Das im EindaräpfrUckstand enthaltene rohe l-Methoxy-methyliden-5~chloro~6-eyclohexyl-indan wird durch Chromatographie an 200 g Silicagel mit Benzol als Elutionsmittel weitergereinigt. Das chromatographisch reine oelige Produkt (cis-trans-Geraisch) wird direkt weiterverarbeitet.

k) '; Zu einer Lösung von 9 g l-Methoxy-methyliden-5-chlor -6-cyclohexyl-indan in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gibt man 15 ml 40%-ige Perchlorsäure und lässt, während 90 Minuten am Rückfluss kochen. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und verteilt zwischen 200 ml Aether und 200 ml Wasser. Man extrahiert die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Aether, wäscht die organischen Phasen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, und Wasser, trocknet Über Natriumsulfat und daanpft im Vakuum ein. Der im Eindampfrückstand verbliebene rohe 5-Chloro-6-cyclohexyl-indan-1-aldehyd

wird direkt weiterverarbeitet. "

1) Zu einer Lösung von etwa 8 g des rohen 5-Chloro-6-cyclohexyl-indan~l~aldehyds In 75 ml Aethanol gibt man 3,5 g

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Hydroxylamin-hydrochlorid und 3,5g Natriumacetat und erwärmt während 15 Minuten auf 60°. Dann versetzt: man mit Wasser, bis eine homogene klare Lösung entsteht und lässt vjährend 60 Minuten bei 60° stehen. Man kühlt auf Raumtemperatur, gibt 200 ml Wasser dazu und extrahiert die Mischung dreimal mit je •200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand verbliebene rohe 5-Chloro-6-cyclohexyl-indan-1-aldoxim wird direkt weiterverarbeitet.

m) ' Zu einer Suspension von 500 mg rohem 5-Chlor-6-cyclohexyl-indan-1-aldoxim . in 20 ml Aethylenglykol gibt man 600 mg feingepulvertes Kaliurühydroxid und rührt während 3 Stunden bei 190° unter Stickstoff. Dann kühlt man auf Raumtemperatur und verteilt die Reaktionsmischung zwischen 50 ml Aether und 50 ml Wasser. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Aether gewaschen. Die organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser extrahiert, die wässrigen Phasen mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen wäscht man neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Chromatographie des Eindainpfrück-Standes auf 20 g Silicagel mit Benzol-Essigester-Eisessig (80:20:1) als Elutionsmittel liefert die reine 5-Chlor-6-

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C3^rclohexyl-l~indancarbonsäure vom F. 140-143° (avis Petrol· äther) .

η) . Analog Beispiel la wird-aus der 5~Chlor-6-cyclohexyl-1-indancarbonsäure der 5-Chlor-6»cyclohexyl-1-indancarbonsäure-methylester hergestellt, der roh weiterverarbeitet wird.

Beispiel 13

6,6 g chromatographiertes l-Cyano-5-cycloheptylbenzocyclobuten werden in 40 ml Aetbanol und 40 ml 20-prozentiger wässriger Natronlauge 7 Stunden am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Aethanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in ca. 50 ml Wasser gelöst und mit kalter verdünnter Salzsäure versetzt. Die Carbonsäure -wird mit Aether-MethylencHorid extrahiert. Die Lösung wird dreimal mit 2-N Sodalösung extrahiert. Die Sodalösung wird unter Eiskühlung mit 2-N Salzsäure angesäuert und die ausgefällte ölige 5--Cycloheptyl-benzocyclobuten-l~carbonsäu.re mit Methylenchlorid extraliiert. Die Lösung wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft/ Der Rückstand kristallisiert über Nacht. Er wird in 27 ml 1-N

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Natronlauge gelöst. Der nach dem Verdampfen dieser Lösung verbleibende Rückstand wird in heissem Aethanol gelöst und mit Aeeton-Aether zum Kristallisieren gebracht. Man erhält das Natriumsalz der 5-Cycloheptyl-l-benzocyclobutencarbonsMure als hellgelbe Kristalle vom F. 23o-25o°.

Das als Ausgangsprodukt verwendete l-Cyano-5-cycloheptyl-benzoeyclobuten kann auf folgende Weise hergestellt werden: . - ' -■ ,

a) Eine Mischung von 202 g p-Brom-acetophenon, I70 g Äethylengiykol, 3,4 g p-Toluolsulfonsäure, 1,7 Liter Benzol und 4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure Viird ca. 55 Stunden am Rückfluss gekocht. Das bei der Ketalisierung entstehende Wasser v/ird durch einen Wasserabscheider aus dem Reaktionsgeraisch entfernt. Dann gibt man zur heissen Lösung

3 ml absolutes Pyridin und lässt die^e erkalten. Unte;r Rühren gibt man dann 200 ml gesättigter Sodalösung zum Gemisch und trennt die organische Phase ab. Diese wird nochmals mit 100 ml gesättigter Sodalösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet., filteiert und eingedampft. Der kristalline Rückstand, p-Bromacetophenonäthyleriketal vom F.. 43^44° kann direkt vreiterverarbeitet werden.

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t>) 25,6 g Magnesiumspäne werden zweimal mit Chloroform gewaschen und heiss im Vakuum getrocknet. Dann gibt man einige Jodkristalle zu und erhitzt das Gemisch im Vakuum. Das so aktivierte Magnesium wird in einem Rührkolben vorgelegt und mit 550 ml absolutem Tetrahydrofuran überschichtet. Man erwärmt dieses Gemisch auf ca. 65-70 und lässt ca. 50 ml einer aus 251 g p-Bromaeetophenonäthylenketal und .250 ml absolutem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung zufliessen. Man wartet, bis die Grignardreaktioh einsetzt.(ca. 5-10 Minuten), und lässt dann den Rest der Ketallösung so zu-· tropfen, dass die Innentemperatur 70 nicht, übersteigt. Anschliessend rührt man 1 Stunde bei 65-70⁰, kühlt auf ab, verdünnt das Reaktiongsgemiseh mit 520 ml absolutem Tetrahydrofuran. Dann tropft "man unter Rühren und Eiskühlung

100 g Cycloheptanon zu. Dabei soll die Temperatur der Lösung nicht über 50 steigen. Nach der Zugabe rührt man noch 1 Stunde tei 30-40 . Nun entfernt man das Lösungsmittel im' Vakuum bei HO und gibt zum Rückstand 8OO ml einer gesättigten Ammoniumchloridlö;:ung urid Eis. Das Gemisch wird, dann viermal nit je 300 ml Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird je einmal mit wässriger Ammoniumchlorid- und Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ein-

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gedampft. Der Rückstand, ein gelbes OeI, wird bei 0,05 Torr destilliert; bei l6O-79 geht dabei ein OeI über, das aus Aether-Petroläther zur Kristallisation gebracht werden kann. Man erhält so das 2-[p-(l-Hydroxycycloheptyl)-phenyl J-2-methyl-l,3-dioxolan als weisse Kristalle vom F. 77-79°

c) 66,0 g dieses Produktes werden in 660 ml Eisessig gelöst und mit 3^ ml konzentrierter Salzsäure und 66,0 ml Wasser versetzt. Dieses Gemisch wird 1 Stunde bei 60 Innentemperatur gerührt und dann bei Raumtemperatur mit I250 ml V/asser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase"wird mehrmals mit je I50 rnl 1-n. Natronlauge geschüttelt, mit V/asser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der Rückstand, ein hellbraunes OeI liefert bei der Destillation das p-(l-Cycloheptenyl)-acetophenon als Kristalle vom P. 56-38°.

d) ^5,6 g destilliertes p-(l-Cycloheptenyl)-acetophenon wird in 5J0'ml Essigester in Gegenwart von 4-, 3 g 5-prozentisem Palladium-Calciumcarbonat in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Nach 11 Minuten sind A,76 Liter Wasserstoff aufgenommen; dann wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die Lösung ein. Der Rückstand, ein farbloses OeI, ist praktisch reines p-Cycloheptyl-acetophenon (*Ρ· 123/0,04 Torr)

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und kann ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion eingesetzt werden.

e) Ein Gemisch von 48,2 g p-Cycloheptyi-aeetophenon 16,2 g Schwefel und k~5,5' g Morpholin wird 5 Stunden bei einer Badtemperatur von.l50-l40° gekocht.Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf 200 ml heissen absoluten Alkohol. Beim Stehen in Eis .fällt das p-Cycloheptylphenyl-thioacetmorpholid als braune Kristalle vom F. 68-112° aus.

f) Eine Mischung von l40 g des rohen Morpholids, 280 g einer 50-prozentigen, wässrigen Kai iumhydroxidlö sung und 500 rnl Äthanol wird 6 Stunden am Rückfluss gekocht.Das Aethanol wird dannirn Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit Tierkohle versetzt und durch Diatomeen-erde (Celite) filtriert. Das braune Filtrat wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich dabei abscheidende OeI wird mit Aether aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in Aether aufgenommen und mit gesättigter wässriger Sodalösung in das Natriumsalz übergeführt. Die wässrige Lösung wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die nur teilweise

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kristallin ausfallende Säure wird in Aether aufgenommen. Die ätherische Losung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende p-Cycloheptylessigsäure kristallisiert langsam zu eir.em Festprodukt vom F. 74-86°.

g) In eine Lösung von S6 g p-Cycloheptyl-phenylessigsäure in 1,5 Liter absolutem Methanol wird bei 0 Chlorwasserstoff eingeleitet. Diese Lösung lässt man über Nacht stehen und dampf t sie dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen. Die ätherische Phase neutralisiert man mit wässriger Sodalösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Das dunkelbrane OeI wird im Hochvakuum destilliert. Dabei geht der p-Cycloheptyl-phenylessigsäuremethylester als farbloses Cesl vorn Kp. 142-148°/ 0,2 Torr über.

h) Zu 15,5 g Lithiuuialumiilumhydrid in I8OO ml absolutem Aether tropt man unter Eiskühlung und Rühren 87,5 S P-Cycloheptyl-phenylessigsäuremethylester in 600 ml absolutem Aether. Anschließend rührt man 4 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig mit 13*5 ial Wasser, 15,5 ml 15-prozentiger Natronlauge und schliesslich mit 45 ml Wasser zersetzt. Man filtriert durch Diatomeen-erde ·

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(Celite), trocknet das Piltrat über Natriumsulfat, filtriert es und dampft es ein. Der Rückstand, ein hellgelbes OeI, wird im Hochvakuum destilliert, wobei farbloses kristallines ß-(p-Cycloheptyl-pheny])-äthanol vom Sdp. 124-9°/0,l Torr und F 42-44° erhalten wird.

i) 73 j6 g /3-(p-Cycloheptyl-phenyl)-*äthanol werden mit 31/6 ml absolutem Pyridin vermischt. Zu dieser Mischung tropft man unter Eiskühlung 29*5 nil Thionylchlorid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch langsam auf 100-110° erhitzt und 2 Stunden lang bei di-eser Temperatur gehalten. Die wieder auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung.wird mit 69 ml Wasser-' versetztmd mit einer Mischung von Aether und Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird zweimal'-mit 2-U Sodalösung, dreimal mit 2-n. Salzsäure und schliesslieh einmal mit 2-n. Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat gtrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand, ein braunes OeI, wird im Hochvakuum destilliert. Dabei erhält man das ß-(p-Cycloheptyl-phenyl)-äthylchlorid als hellgelbes OeI vom Kp 130-5°/0,2 Torr.

3) Zu einem Gerriten von 6$,A g ß-(p-Cycloheptyl-phenyl)-äthylchlorid und 530 mg Jod gibt man tropfenweise unter Wasserkühlung 18,3 ml Brom (1 Tropfen/5 see). Anscbliessend lässt man das Reaktionsgenisch über Nacht bei Raumtemperatur

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stehen, nimmt es dann in Aether auf, schüttelt die ätherische Phase dreimal mit Wasser, dreimal mit 2-n. Sodalösung und zweimal mit 5-PP°^zerⁱ'fciS^er Natriumthiosulfatlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Das zurückbleibende hellgelbe OeI besteht aus einem 3:l~Gemisch von /3~(2-BrOm- und ß-(^-Brom-^-eycloheptyl-phenyl)-äthylchlorid Dieses Gemisch braucht weder geeinigt noch aufgetrennt zu werden; beide I sons? en führen bei der Cyclisierung mit Natriumamid zum gleichen Cyanobenzocyclobuten. k) Zu 59*5 g pulverisiertem Näriumeyanid in 600 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren bei 4-0 eine Lösung von 93,0 g eines Gemisches der isomeren B-(Brom-cyeloheptyl-phenyl) äthylchloride in yOQ ml Dimethylsulfoxid getropft. Nachher rührt man noch 1 1/2 Stunden bei 80 . Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erkalten und versetzt es mit J Liter Eiswasser. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether extrahiert. Die organische Phase wird sechsmal mit Wasser gewaschen, über . Natriumsulfat getrodnet, filtriert und eingedampft. Der hellbraune Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Dabei erhält man ein hellgelbes OeI vom Kp I58-69 /0,08 Torr, das aus einem Gemisch der isomeren ß-(Brom-cycloheptyl-phenyl)-

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propionitrile besteht. Dieses Gemisch kann ohne weitere Reinigungsoperation cyclisiert werden.

1) · 17*2 S destilliertes Isomerengemisch von /3«(2-Brom- und j3-(3-Bram-4-cycloheptyl-phenyl)~propionitril v/erden zu einer aus 10,9 S Kaliummetall in 200 ml flüssigem Ammoniak und 100 mg Eisentrinitrat hergestellten Lösung von Kaliumaraid innert 2-3 Minuten getropft. Nacli 30 Minuten werden 50 g festes Ammoniumchlorid portionenvjeise eingetragen. Man lässt das Ammoniak über Nacht unter Rühren verdampfen. Zum Rückstand gibt man 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Aether. Die Aetherlösung wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und eingedampft. Der Rückstand, ein dunkelbranes OeI, wird an 13^· g Kieselgel (0,05-0,2 mm, reinst, Merck AG) chromatographiert. Die mit Benzol eluierten Prakionen sind praktisch reines l-Cyano-5-cycloheptyl-benzocyclobuten (hellgelbes OeI),

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 2,1 g 2-Pyridinmethanol und 3,2g Triethylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen bei -10° langsam eine Lösung von 5 g 5-Cycloheptyl-6~chlor-l~indan·

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carbonsäurechlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran Anschliess end wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Vom gebildeten Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zwischen dreimal 200 ml Eiswasser und zweimal 200 ml Aether verteilt. Die organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand filtriert man durch eine kurze Säule mit Kieselgel (10-fache Menge) mit Aether als Eluationsmittel. Das so erhaltene rohe oelige Produkt wird in möglichst wenig Aethanol gelöst, mit

alkoholischer Salzsäurelösung auf pH 3 gestellt und zur Trockne eingedampft. Mit Aether kristallisiert nach einiger Zeit das 5-Cyc!oheptyl-6-chlor-indan-l~carbonsäure-2-pyridinmethylester-hydrochlorid; F. 58-61°,

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 5 g 5-Cycloheptyl-6~chlor-indan-l-carbonsäure in 100 ml absolutem Benzol und 30 ml Thionylchlorid wird während 3 Stunden unter Wasserausschluss am Pdickfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrückstand verbliebene rohe S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäurechlorid wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

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Analog zu der in Beispiel 14 beschriebenen Methode erhält man ausgehend von 5 g S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäurechlorid und 40 g 4-Pyridinmethanol das S-Cycloheptyl-e-chlor-lindancarbonsäure-4-pyr'idinmethylester-hydrochloridt F. 158-162° (aus Aethanol-Benzol).

Beispiel 16

In eine Lösung von 9 g S-Cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsäurechlorid in 150 ml absolutem Benzol leitet man bei 20° unter Kühlen und Rühren während 30 Minuten einen kräftigen Strom von Ammoniakgas ein. Das ausgefallene rohe Amid wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch zweimaliges Kristallisieren aus Aethanol erhält man das reine S-Cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsäureamidi F. 170-171°.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 3,2 g N-Methyl-piperazin und 3,8 g Triäthylamin in 150 ml absolutem Benzol tropft man bei 15° langsam unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre eine Lö-

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sung von 9 g S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäurechlorid in 80 ml absolutem Benzol. Nach beendeter Zugabe wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Man extrahiert die Reaktions I'd sung mit zweimal 200 ml Wasser und 200 ml 2-N Natronlauge. Nach waschen der organischen Phase mit Wasser und Trocknen Über Natriumsulfat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Eindampfrückstand löst man in 150 ml absolutem Aethanol und einem Aequivalent äthanolischer Salzsäure. Aus der kalten Lösung kristallisiert das S-Cycloheptyl-e-chlor-l-indancarbonsäure-4-methylpiperazid-hydrochlorid.i F. 246-250°.

Beispiel 18

a) -Eine Lb'simg von 6 g S-Cyclohexyl-ß-chlor-l-indan-

carbonsäuremethylester, 0,9 g Paraformaldehyd und 0,7 ml Benzyl-trirnethylammoniuni-methoxi-d (AO%-ig in Methanol) in 20 ml Dimethylsulfoxid wird v?ährend 4 Stunden bei 80° gerührt. Dann kUhlt man.auf Raumtemperatur, stellt mit Eisessig neutral und dampft im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml ein. Den EindampfrUckstand verteilt man zwischen 50 ml Aether und 50 ml Eiswasser und extrahiert die wässrige Lösung noch zweimal mit je 50 ml Aether. Die organischen Phasen werden dreimal mit je 50 ml IN Sodalösung, 50 ml 2N-Essigsäure und zweimal mit je 50 ml VJasser unter Eiskühlung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der im EindampfrUckstand

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verbliebene oelige l-Hydroxymethyl-S-cyclohexyl-o-chlor-lindancarbonsäuremethylester wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet .

b) Zu einer Lösung von 6,5 g rohem l-Hydroxymethyl-5-cyclohexyl-6-chlor-l-indancarbonsäuremethylester in 200 ml Aethanol gibt man 30 ml 2N Natronlauge. Nach kurzer Zeit beginnt sich aus der Reaktionslösung 'ein Festkörper abzuscheiden. Man lässt während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen.. Dann filtriert man ab und wäscht das Filtergut grilndlieh mit Aethanol und Aether. Das so erhaltene Natriumsalz der l-Hydroxymethyl-S-cyclohexyl-ö-chlor-l-indanearbonsäu- · re wird zwischen 50 ml Aether und 50 ml'IN Salzsäure verteilt. Die Salzsäurelösung wird zweimal mit je 50 ml Aether ausgezogen, die organischen Phasen neutralgewaschen, über Natriumsulfat" getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem EindainpfrUckstand erhält man nach Umkristallisation aus Aether-Hexan die l-Hydroxymethyl-S-cyclohexyl-ö-chlor-l-indancarbonsäure; F.. . 195-197°.

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Claims

Patentansprüche

1· Verfahren zur Herstellung von neuen Dicarbons'&uraderivaten der Formel

V O I² -A-X₁ (J η

worin A die direkte Bindung oder eine, gegebenenfalls durch einen Nieaeraikyirest substituierte» Methylengruppe, eine der Gruppen R, und R„ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalicanoyl, Niederalkoxy, eine gegebenenfalls acylierte Hydroxy- oder Aminogruppe, Trifluormethyl oder Nitro, und die andere einen gesättigten cycloaliphatischen Rest, X, und X„ unabhängig voneinander freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel,

-B

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worin B einen, in eine Gruppe der Formel =C(X^)-A-X.. (Ia) unwandelbaren Rest bedeutet, diese Umwandlung durchführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene erfindungsgemMsse Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt.

2. . Verfahren gemSss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine unter die. allgemeine Formel II fallende Verbindung der Formel,

(Ha) ,

mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel HO-A-X, (III) zu einer Verbindung der Formel I kondensiert, und, wenn erwünscht, weitere Umsetzungen innerhalb des definierten Rahmens durchführt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 2 angegebenen Formel Ha mit einem Derivat der Kohlensaure kondensiert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivat der Kohlensäure Kohlen-

dioxid verwendet.

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5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivat der Kohlensäure einen Diniederalkylester davon verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 2 angegebenen Formel Ha mit einem reaktiven Ester eines a-Hydroxy-niederalkancarbonsa'ure-derivates kondensiert.

7." Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktiven Ester eines ct-Hydroxy-niederalkancarbonsäure-derivates eine a-Bromniederalkancarbonsä'ure oder einen Niederalkylester davon verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Anwesenheit einer Base durchführt. ,.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkaliamid-, hydrid- oder -niederalkanolat, eine quaterna're Ammoniumbase oder ein Alkalimetall-diniederalkylamid verwendet.

10. Verfahren nach einem der' Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Lithium-diisopropylamid verwendet.

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11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man In einer unter die allgemeine Formel II fallenden Verbindung der Formel,

V O χΐ
j2 ~^λ~^χί ν/ I

(Hb) ,

in welcher eine der Gruppen X'- und X'~ eine freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine in eine solche umwandel-

bare Gruppe, und die andere eine in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppe umwandelbare Gruppe bedeuten, diese Umwandlung durchführt, und, wenn erx«7ünscht, eine erhaltene erfindungsgemässe Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der im Anspruch 11 angegebenen Formel Hb, worin X* und/oder· X^ Cyangrupperr, Acyloxycarbonyl- oder Halogencarbonylgruppen bedeuten, X^ und/oder X' hydrolysiert, alkoholysiert oder amidiert.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Cyangruppc in saurein Medium durchführt.

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14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Cyangruppe mit Salz- oder Schwefelsäure durchführt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in alkalischem Medium durchführt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11, 12 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder Alkalicarbonat durchführt.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11-16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Cyan;— gruppe bis zur Carboxygruppe führt.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11-16, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Cyangruppe bis zur Carbaraoylgruppe führt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acyloxycarbonyl- oder Halogencarbonylgruppe mit einem Alkohol umsetzt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acyloxycarbonyl- oder Halogencarbonylgruppe mit Amoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt.

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21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, dass man eine unter die allgemeine Formel II fallende Verbindung der Formel

(lic) ,

worin X¹¹.. eine Hydroxymethyl- oder Acylgruppe bedeutet, oxidiert, und, wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung der Erfindung in eine andere solche überführt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 21 angegebene Formel lic, worin X"., die Hydroxymethyl- oder die Formylgruppe ist, mit Sauerstoff, einer Verbindung des 6-wertigen Chroms, des 7-oder 4-wertigen Mangans, mit Silberoxid, Salpetersäure, einem Hydroperoxid oder einem Hypohalogenit oxidiert.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxymethyl- oder Formylgruppe mit Chromsäure oxidiert.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der im Anspruch 21

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angegebenen Formel lic, worin X", die Acetylgruppe ist,
diese mit einem Hypohalogenit oxidiert.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 21 und 24,
dadurch gekennzeichnet, dass man die Acetylgruppe mit Natriumhypochlorit oxidiert.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 21,
dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der

im Anspruch 21 angegebenen Formel lic, worin X", eine Acylgruppe ist, diese oximiert und das entstandene Oxim umlagert.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 21 und 26,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 21 angegebenen Formel lic verwendet, worin X", Niederalkanoyl oder Benzoyl ist.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 21, 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oximierung mit Hydroxylamin durchführt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 21 und 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umlagerung des Oxims mit einer starken Säure oder einer Lewis-Säure durchführt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 21 und 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umlagerung des Oxims mit Schwefelsäure durchführt -

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31. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel lic, worin X¹J die Hydroxymethylgruppe ist mit einer Mischung von N-ChIorsuccinimid und Dimethylsulfoxid oxidiert und die entstehende Verbindung der Formel lic, worin X¹J die Formylgruppe ist mit Silber oxid oxidiert.

32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin A eine, gegebenenfalls durch eine Niederalky!gruppe substituierte, Methylengruppe bedeutet, herstellt, indem man in einer unter die allgemeine Formel II fallenden Verbindung der Formel

(lld) ,

in welcher A¹ eine gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituierte Methingruppe und Y eine durch Wasserstoff austauschbare Gruppe ist, Y durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, die erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 32 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 32 angegebenen Formel Hd worin Y die Carboxygruppe ist, decarboxyliert.

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34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 32 und 33 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Decarboxylierung durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Katalysators durchgeführt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 32 , dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der im Anspruch 33 angegebenen Formel Hd₅ worin Y eine Acylgruppe und X und X veresterte Carboxygruppen sind, die Acylgruppe abspaltet.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,32 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylgruppe eine Niederalkanoylgruppe verwendet.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 32 , 35 und 36, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung der Acylgruppe mit einer starken Base durchführt.

38. Verfahren nach-einem der Ansprüche 1, 32,35 und 37, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base ein Alkaliniederalkanolat verwendet.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I "worin eine oder beide Gruppen X, und X~ freie Carboxygruppen sind, eine oder beide dieser Gruppen verestert oder amidiert.

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40. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit einem Alkohol in Anwesenheit eines sauren Katalysators oder eines Wasserabspaltungsmittels durchführt.

41. Verfahren räch einem der Ansprüche 1 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit einem Niederalkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid,. Salzsäure, Schwefelsäure oder ToluolsulfosMure durchführt.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, oder mit einer Diazoverbindung durchführt.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche Ibis 39 und. 42, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung mit einem Jodid oder Bromid eines Niederalkanols, eines Pyridinmethanols oder mit einem Diazoniederalkan durchführt.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man eine unter die Formel I fallende Carbonsäure zu einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umwandelt und diese mit einem Alkohol umsetzt.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 39 und 4 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine, unter die Formel I fallende Carbonsäure in ein Chlorid davon verwandelt und dieses mit einem Niederalkanol reagieren lfisst.

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46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amidierung durch Behandeln eines mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin gebildeten Salzes der freien Carbonsäure bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit eines wasserabspaltenden Mittels durchführt.

47. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man eine unter die Formel I fallende Carbonsäure in ein reaktionsfähiges funktipnelleg Derivat davon umwandelt und dieses mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin amidiert.

48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 39 und 47, dadurch gekennzeichnet, dass man eine unter die Formel I fallende Carbonsäure in.ein Chlorid davon verwandelt und dieses mit einem Mono- oder Diniederalkylamin,mit Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Methylpiperazin, Anilin oder Hydroxylamin amidiert.

49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel I, worin X₁ und/oder X veresterte oder amidierte Carboxygruppen sind, eine oder beide dieser Gruppen zu freien Carboxygruppen hydrolysiert.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 49, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in alkalischem Medium durchführt.

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51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 50, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder Alkalicarbonat durchführt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 51, dadurch gekennzeichnet, dass man eine veresterte Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel I in eine Carbamoylgruppe überführt.

53. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 51, dadurch gekennzeichnet, dass man eine veresterte Carboxygruppe in eine davon verschiedene veresterte Carboxygruppe überführt.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 53, dadurch gekennzeichnet, dass man eine amidierte Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel I in· eine veresterte Carboxygruppe überführt.

55. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 54, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung, der Formel I, worin A die unsubstituierte Methylengruppe ist, diese niederalkyliert.

56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 54, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin A die direkte Bindung ist, in eine Verbindung der Formel I, worin A eine gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe substituierte Methylengruppe ist, überführt.

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57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 6, dadxirch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen innerhalb des definierten Rahmens Substituenten einführt, abwandelt oder entfernt.

58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 57, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

59. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 54 und 56 bis 58, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, vzorin eineder Gruppen R-, und R„ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy oder Trifluormethyl und die andere eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Gruppen X-j und X₂ voneinander unabhängig eine Carboxy-, eine Niederalkoxycarbonyl- oder unsubstituierte Carbamoylgruppe und A die direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ,.einer darunter fallenden freien Carbonsäure herstellt.

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60. Verfahren nach einem der Ansprüche 1- 31, 39-45, 49 bis 51, 53, 54 und 57 bis 59, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I., worin die Gruppe R₁ Wasserstoff oder Chlor und R₂ Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist, X·, eine freie Carboxygruppe, X~ eine Niederalkoxycarbonylgruppe, A eine direkte Bindung und η 2 bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz * \ dieser Verbindung herstellt.

61. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, 39 bis 45, 49 bis 51, 53, 54 und 57 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methoxycarbony1-5-cyclohexyl-6-chlor-l-indancarbonsäure herstellt.

62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, 39 bis 45, 49 bis 51, 53, 54 und 57.bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Butoxycarbonyl-5-cyclohexyl-6-chlor-1-indancarbonsMure herstellt.

63. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, 38 bis 45, 49 bis 51, 53, 54 und 57 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methoxycarbonyl-S-cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbonsäure herstelle

64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, 39 bis 45, 49 bis 51, 53, 54 und 57 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Propoxycarbonyl-S-cycloheptyl-G-chlor-l-indancarbonsture herstellt.

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65. Verfahren nach einem der Ansprüche Ibis 31, 39 bis 45, 49 bis 51, 53, 54, 57 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Butoxycarbonyl-S-cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsäure herstellt.

66. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 31, 39 bis 45, 49 bis 51, 53, 54, 57 bis 60, dadurch gekennzeichnet, dass inan l-Methoxycarbonyl-5-cyclohexyl-1-indancarbonsäure herstellt.

67. Die in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen Verfahren.

68,- Die nach den Ansprüchen 1 bis 68 erhältlichen Verbindunger. 69,- Neue Dicarbonsä'urederivate der Formel

2' -A-X₁ 1 R/

worin A die direkte Bindung oder eine, gegebenenfalls durch einen Niederalkylrest substituierte, Methylengruppe, eine der Gruppen R, und R₂ Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxy, eine gegebenenfalls acylierte Hydroxy- oder Aminogruppe, Trifluormethyl oder Nitro, und die andere einen gesättigten cycloaliphatischen Rest, X, und X„ unabhängig voneinander freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 be-

A 0 9 8 0 9/1255

deutet, sowie Salze dieser Verbindungen. oo/ ι -i η ι

4 I ου I

70. Verbindungen der Formel I, vzorin eine der Gruppen R, und H₀ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Aethyl., Methoxy, Aethoxj⁷ oder TrifluoreneLhyl und die andere eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Gruppen X, und X₂ voneinander unabhängig eine Carboxy-, eine Niederalkoxycarbonyl- oder unsubstituierte Carbamoylgruppe und A die direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der darunterfallenden freien Carbonsäuren.

71« Verbindungen der Formel I, x^orin die Gruppe R-t Wasserstoff oder Chlor, und IL Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist, X-, eine freie Carboxygruppe, X~ eine Niederalkoxycarbonylgruppe, A eine direkte Bindung und ti 2 bedeutet,sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

72. l-Methoxycarbonyl-S-cyclohexyl-o-chlor-l-indancarbonsäure.

73. l-Butoxycarbonyl-S-cyclohexyl-ö-chlor-l-indancarbonsa'ure.

74. l-Methoxycarbonyl-S-cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsSure.

7.5. 1-Propoxycarbonyl-5-cycloheptyl-6-chlor-l-indancarbonsMure.

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76. l-Butoxycarbonyl-5-cycloheptyl~6-chIor· 1- indancarbonsäure-2 341301

77. l-Methoxycarbonyl-5-cyclohexyl-l-indancarbonsäure.

78. Pharmazeutisch annehmbare Salze der in den Ansprüchen 72 bis 77 gezeigten Verbindungen.

79. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem der in den Ansprüchen 67 bis 78. gezeigten Verbindungen .

80. , Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R,, R~, X~ und η die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben mit der Massgabe, dass, wenn R„ Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, η 1 ist, sowie Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

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- Ill -

a) in einer Verbindung der Formel £Oh I dl) J

(IV) ,

worin R-, R« und η die unter Formel Ha' angegebene· Bedeutung haben und X"« einen in eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxygruppe umwandelbaren Rest bedeutet, diese Umwandlung durchführt, oder

b) in einer Verbindung der Formel

worin R, , R^, Y~ und η die unter Formel Ha' angegebene Bedeutung haben, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert und, wenn erwünscht, innerhalb des definierten Rahmens eine erhaltene Verbindung der Formel Ha in eine andere umwandelt.

81.- Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin X"₂ die Cyangruppe ist, hydrolysiert oder alkoholysiert.

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82. Verfahren nach Anspruch 80 , dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IV, worin X¹L die Hydroxymethyl oder eine Acylgruppe ist, diese oxidiert.

83. Verfahren nach Anspruch 80 , dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin X¹¹^ Lithium, Natrium oder eine Gruppe der Formel -Mg-HaI ist, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit einem Derivat der Kohlensäure umsetzt.

84. Verfahren nach einem der Ansprüche 80 und 83, dadurch gekennzeichnet, dass man als Derivat der Kohlensäure Kohlendioxid verwendet.

85i ' Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V, die Carbonylgruppe mit Hydrazin in Anwesenheit einer Base reduziert.

86, Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V, die Carbonylgruppe mit amalgamiertem Zink .und Salzsäure reduziert.

87* Verfahren nach Anspruch 80 , dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V die Carbonylgruppe zuerst zu einem Carbinol reduziert, aus diesem Wasser abspaltet und die erhaltene Doppelbindung hydriert.

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.88. Verfahren nach einem der Ansprüche 80 bis 87 _t dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel Ha', worin X_? eine veresterte oder amidierte Carboxygruppe ist, diese zur freien Carboxygruppe hydrolysiert» oder in einer erhaltenen Verbindung der Formel Ilä¹, worin X„ eine freie Carboxygruppe ist, diese in eine veresterte Carboxygruppe überführt, oder in einer erhaltenen Verbindung der Formel Ha¹, worin X₂ eine freie oder veresterte Carboxygruppe ist, diese in eine amidierte Carboxygruppe überführt.

89. Verfahren nach den Ansprüchen 80 bis 88, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgansstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

90. Verfahren nach einem der Ansprüche 80-89, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ha' sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon herstellt.

91. Verfahren nach einem der Ansprüche 80-89, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ha¹, worin η 1 oder 2 ist, eine der Gruppen R, und R_ Wasserstoff oder Halogen,

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insbesondere Chlor, und die andere Cyclcpantyl, Cyclohexyl oder insbesondere Cycloheptyl ist, mit der Massgabe, dass, ' wenn R„ Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, η 1 ist, und X₉ eine freie oder eine mit einem Niederalkanol, insbesondere Butanol, oder einem Pyridinmethanol, insbesondere 4-Pyridinmethanol veresterte Carboxygruppe oder die Carbamoylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon herstellt.

92. Verfahren nach einem der Ansprüche 80 bis 91,, dadurch gekennzeichnet, dass man die S-Cycloheptyl-o-chlor-1-indancarbonsäure herstellt.

93. Verfahren nach einem der Ansprüche 80 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass man die S-Chlor-o-cyclohexyl-1-indancarbonsäure herstellt.

94« Verfahren nach einem der Ansprüche 80 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Cyclohexyl-lbenzocyclobutencarbonsäure herstellt.

95. Verfahren nach einem der Ansprüche 80 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsäure herstellt.

96. Verfahren nach einem der Ansprüche 80 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass man den 5-Cycloheptyt6-chlor-l-indancarbonsäurebutylester herstellt.

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97. Verfahren nach einem der-Ansprüche 80 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass man den S-Cylcoheptyl-o-chlor-lindancarbonsMure-4-pyridinmethylester herstellt.

98. Verfahren nach einem der Ansprüche 80 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass man das S-Cycloheptyl-o-chlor-lindancarbonsMureamid herstellt.

99. Verbindungen der Formel Ha¹

(Ha'),

worin R, , R„, X„ und η die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben mit der Massgabe, dass, wenn R„ Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, η 1 ist, sowie Salze. davon. ·

100. Verbindungen der im Anspruch 99 gezeigten Formel Ha', worin η 1 oder 2 ist, eine der Gruppen R, und R Wasserstoff oder Halogen, irisbesondere Chlor, und die andere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder insbesondere Cycloheptyl ist, mit der Massgabe, dass, wenn R_ Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, η 1 ist, und Χ« eine freie oder eine mit einem Niederalkanol, insbesondere Butanol, oder einem Pyridinmethanol, insbesondere 4-Pyridinmethanol veresterte Carbonxygruppe oder die

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Carbamoylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

101. 5-Cycloheptyl-6-chlor-1-indancarbonsäure.

102. - S-Chlor-ö-cyclohexyl-l-indancarbonsaure.

103. 4-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsä'ure.

104. 5-Cyclohexyl-l-benzocyclobutencarbonsSure.

105. S-Cycloheptyl-ö-chlor-l-indancarbonsäurebutylester.

106. 5-Cyclob.eptyl-6-chlor-l-ίndancarbonsäure-4-ρyridinmethylester.

107. - S-Cycloheptyl-o-chlor-l-indancarbonsäureamid.

108. Pharmazeutisch zulässige Salze der in den Ansprüchen 101 bis 104 und 106 gezeigten Verbindungen.

•109r Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 99 bis gezeigten Verbindungen.

110. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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worin R^, ILj, X2 und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X", eine Hydroxymethyl- oder Acylgruppe bedeutetj und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 2 angegebenen Formel Ha mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel HO-A-X", (HIb) kondensiert, und eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere solche Verbindung überführt.

111. Verfahren nach Anspruch 110,dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel IHb , Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan verwendet.

112. Verfahren nach Anspruch 110.,dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel IHb, ein gemischtes Anhydrid mit einer Halogenwasserstoffsäure, oder einen Niederalkylester einer NiederalkansMure oder der Benzoesäure verwendet.

113. Verfahren nach einem der Ansprüche 110-112 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Anvzesenheit einer Base durchführt.

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114. Verfahren nach einem der Ansprüche 110-113, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Benzyl-trimethylammoniummethoxid .verwendet.

115. Verfahren nach einem der Ansprüche 110-114, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure verestert.

116. Verfahren nach einem der Ansprüche 110-114j . dadurch gekennzeichnet j dass man einen erhaltenen Ester verseift.

117. Verfahren nach einem der Ansprüche 110-116, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenssehritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

118-, Verfahren nach einem der Ansprüche 110-117, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel lic, in welchen eine der Gruppen R, und R_? Viasserstoff oder Chlor, die andere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist, X^ eine freie oder durch Niederalkyl veresterte Carboxygruppe, X¹¹-, Hydroxymethyl, A die direkte Bindung und η ^bedeutet, oder pharmazeutische annehmbare Salze davon herstellt.

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119. Verfahren nach einem der Ansprüche 110-118, dadurch gekennzeichnet j dass man die l-Hydroxymethyl-S-cyclohexyl-o-chlorl-indancarbonstiure herstellt.

120. Die nach den Ansprüchen 110-119 erhältlichen Verbindungen.

121. Verbindungen der Formel,

¹V I ^{Α Α} ^^CH2'n

worin Ry, R„, X„ und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X", eine Hydroxymethyl- oder Acylgruppe bedeutet, und Salze dieser Verbindungen.

122« Verbindungen der im Anspruch 121 angegebenen Formel lic, worin eine der Gruppen R, und R^ Wasserstoff oder Chlor, die andere Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist, X₉ eine freie oder durch Niederalkyl veresterte Carboxygruppe, X" Hydroxymethyl, A die direkte Bindung und η 2 bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

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123. 1-Hydroxymethy1-5-eyelohexy1-6-chlor-1-indancarbonsäure.

124. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 121-123 gezeigten Verbindungen.

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