CH637541A5

CH637541A5 - Pharmazeutische praeparate enthaltend pyrido(1,2-a)pyrimidin-derivate.

Info

Publication number: CH637541A5
Application number: CH881578A
Authority: CH
Inventors: Jozsef Dr Knoll; Zoltan Dr Meszaros; Istvan Dr Hermecz; Ferenc Fueloep; Gabor Dr Bernath; Sandor Dr Virag; Gabor Dr Nagy; Peter Dr Szentmiklosi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1977-08-19
Filing date: 1978-08-18
Publication date: 1983-08-15
Also published as: FR2416892B1; DK160045B; AU518364B2; FR2416892A1; CS238901B1; SU906378A3; HU178910B; JPS5448795A; CA1152989A; YU40985B; US4219649A; BE869832A; GB2006187B; FI66864C; CS541778A1; AU3900978A; JPS626554B2; NL7808570A; GB2006187A; IL55338A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrido[l,2-a]pyri-midin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate welche diese Verbindungen enthalten.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2-alkyI-3-sub-stituierte-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-Derivate. Die vorwiegende Mehrheit dieser Verbindungen ist neu und wurde in der Literatur nicht offenbart.

Nur wenige Veröffentlichungen befassen sich mit 2-A1-kyl-3-substituierten-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinen. Die Umsetzung von 2-Amino-pyridin und Äthyl-2-methyl-aceto-acetat oder Äthyl-2-äthyl-aceto-acetat in einem molaren Verhältnis von 1:1,5 in Polyphosphorsäure bei 100 °C ist bekannt; nach Neutralisierung des Reaktionsgemisches wird das entsprechende Pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivat erhalten. [J. Org. Chem. 33, 3015 (1968)]. Nach einer anderen Methode wird 2-Amino-pyridin mit Äthyl-2-methyl-aceto-ace-tat bei einer Temperatur von 165 °C in Gegenwart eines Polyphosphorsäureäthylesters umgesetzt, das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Ammonia neutral gemacht. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie wird das 2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin mit einer Ausbeute von 42% erhalten, Schmelzpunkt 119-121 °C [J. Chem. Soc. C 1970, 829 und J. Chem. Soc. C 1971,2163]. In diesen Literaturstellen wurden die Verbindungen 2,3-Di-methyl-, 2-Methyl-3-äthyl-, 2,3,7-Trimethyl-, 2-Methyl-3-äthoxy-7-brom- und 2,6,8-Trimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin offenbart, über die therapeutische Aktivität und Anwendung dieser Derivate wurde jedoch nichts erwähnt.

Die vorliegende Erfindung hat zum Gegenstand einer-40 seits neue Verbindungen der Formel I,

deren Salze oder quaternäre Salze (worin

R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Niederalkoxy, Carboxy oder ein Derivat der Carb-55 oxygruppe ist;

R1 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl darstellt;

R2 eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen ist;

R3 eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, eine im aromatischen Ring gegebenenfalls halogensubstituierte 60 Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Alkyl-Gruppe mit 6-12 Kohlenstoffatomen ist;

R4 ein alleinstehendes Elektronpaar, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist; und die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende weitere Bindungen sind; 65 mit der Bedingung dass, falls alle gestrichelten Linien weitere Bindungen sind, R2 und R3 Methyl und R1 Wasserstoff bedeuten, R nicht Wasserstoff oder 7-Methyl ist; und mit der weiteren Bedingung, dass, falls alle gestrichelten Linien wei

tere Bindungen sind, R2 Methyl, R3 Äthyl und R1 Wasserstoffbedeuten, R nicht für Wasserstoff oder 7-Brom steht und mit der weiteren Bedingung, dass, falls alle gestrichelten Linien weitere Bindungen bedeuten, R2 Methyl, R3 Äthyl und R1 6-Methyl bedeuten, R nicht 8-Methyl bedeuten kann).

Der Ausdruck «Niederalkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1—6, vorteilhaft 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw.). Unter dem Ausdruck «Niederalkoxy» sind geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-6, vorteilhaft 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Meth-oxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die an Stelle von R2 oder R3 anwesende Ct_l6 Alkylgruppe kann z.B. Methyl- Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Bu-tyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Decyl oder n-Dodecyl usw. sein. Der Ausdruck «ein Derivat der Carboxygruppe» bezieht sich u.a. auf Ester (z.B. Alkyl-, Aryl- vorteilhaft Phenyl-, oder Aralkyl-, vorteilhaft Benzylester), Säureamide (z.B. Carbamoyl, N-Alkyl- oder N,N-Dialkyl-carbamoyl-Deriva-te), Säureazide, Säurehydrazide oder Nitrile. Vorteilhafte Säurederivate sind die niederen Alkylester (z.B. Alkoxycar-bonylgruppen). Die «C7_12 Aralkylgruppe» kann z.B. Ben-zyl, beta-Phenyl-äthyl oder gamma-Phenyl-propyl sein. Die «Cfr-12 Cycloalkyl-Alkyl-Gruppe» kann z.B. eine Cyclo-hexyl-Methyl-Cyclopentyl-Methyl- oder Cyclohexyl-Äthyl-Gruppe sein.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Säuren gebildete Salze sein (z. B. Hydrochloride, Hydrobro-mide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartarate, Acetate, Lactate, Fumarate usw.). Als quaternäre Salze kommen mit üblichen Quaternarisierungsmitteln gebildeten quaternäre Salze in Betracht (z.B. Alkylhalogenide oder Di-alkylsulfate wie Methojodide, Methobromide, Metho-chloride, Methosulfate, Äthojodide usw.).

In einer vorteilhaften Verbindungsgruppe der Formel I ist R2 CW6 Alkyl, R3 CM6 Alkyl, R 6-Methyl und R1 Wasserstoff. Jene Verbindungen besitzen besonders gute Eigenschaften, in welchen die gestrichelten Linien nicht gesättigt sind.

Solche Verbindungen der Formel I besitzen besonders vorteilhafte Eigenschaften, in welchen R Wasserstoff, Chlor, Methyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy oder nieder Alkoxycarbo-nyl ist; R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R2 Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeutet; R3 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Dodecyl, Benzyl, p-Chlor-benzyl- oder Cyclohexylmethyl ist; R4 ein alleinstehendes Elektronenpaar, Wasserstoff oder Methyl darstellt und die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende weitere Bedingungen sind, mit den oben angeführten Bedingungen.

Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel I sind die folgenden Derivate: 2,3,6-Trimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze; 3,6-Dimethyl-2-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze; 2-Methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze;

2.6-Dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze;

2,9-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze;

2.7-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze;

2.8-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinund dessen Salze und quaternäre Salze;

2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze; 2,6-dimethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze.

5 Eine hervorragende Verbindung der Formel I ist das 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und dessen Salze - besonders das Hydrochlorid - und quaternäre Salze.

Es ist bekannt, dass das l,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-lo 4-oxo-4H-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfat (weiterhin als ProbonR genannt; britisches Patent No. 1 209 946) ein ausgezeichneter Vertreter der Pyrido-[l,2-a]pyrimidin-Verbindungsgruppe darstellt. Die analgetische Wirkung von Probon ist nur eine Manifestation dessen 15 ZNS-Effekts aus der in der Therapie vorteilhaft Gebrauch gemacht wird. In den verschiedenen Verhaltentesten aber kann die sedative Wirkung dieser Substanz erwiesen werden. In einer subkutanen Dose von 250 mg/kg oder höher hemmte diese Verbindung den bedingten Reflex und erwirkte eine 20 Desynchronisation des Elektrocephalogramms (Knoll u. Mitarbeiter: Arzneimittelforschung 21,727-732, [(1971]). All diese zentralen Wirkungen sind an Ratten nur nach Verabreichung von relaitv hohen Dosen wahrnehmbar. Auch an Menschen verursachen die zentralen Nebenwirkungen der 25 therapeutischen Dosen von Probon keine Probleme.

Beagle-Hunde sind neben der analgetischen Wirkung der Substanz auch auf die zentralen Wirkungen viel empfindlicher als die Ratte, der Rhesus-Affe oder der Mensch. Deshalb verursachen schon niedrige Dosen von Probon an Hun-30 den Koordinationsstörungen, Ataxie und Verhaltensstörungen. Nach oraler Verabreichung sind diese Symptome schon bei Dosen über 100 mg/kg zu beobachten, mit 150-200 mg/kg sind diese Störungen schon sehr bedeutsam und 300 mg/kg erwies sich lethal für die Tiere. 35 Das analgetische Wirkungsspektrum von Probon weicht von jenem der auf die Opiatrezeptoren wirkenden major Analgetica und auch von dem der minor Analgetika signifikant ab (J. Knoll: Symposium on analgésies, Seiten 3-18, Akademie Verlag, Budapest 1976, Redakteure: J. Knoll und 40 E.S. Vizi). Dieses eigenartige Benehmen der Substanz lässt auf das Vorhandensein von pyrido[l,2-a]pyrimidin-sensitiven Rezeptoren im Zentralnervensystem schliessen, auf die diese Verbindungen ihre Wirkungen - auch ihre analgetische Wirkung - ausüben.

45 Auf Grund dieser Ergebnisse haben wir den Zusammenhang zwischen Struktur und Wirkung weiter erforscht, um Verbindungen mit vorteilhafteren Eigenschaften als Probon synthetisieren zu können. Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I diesem Zweck entsprechen, ins-50 besondere das 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin - ein hervorragender Vertreter dieser Verbindungsgruppe- und dessen Salze und quaternäre Salze, insbesondere die freie Base und das Hydrochlorid. Diese neuen Verbindungen der Formel I zeigen hervorragende Eigen-55 Schäften, indem ihre analgetische Wirkung an der Ratte und am Hund gleicherweise diejenige von Probon signifikant übertrifft, ohne die Symptome und Störungen des Zentral-nevensystems, die nach hohen Dosen von Probon an Ratten und nach niedrigen Dosen an Hunden erschienen, auszulö-6o sen. Die Tatsache, dass die Verbindungen der Formel I - insbesondere das 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin und dessen Salze und quaternäre Salze - die zentralen Wirkungen von Probon stark hemmen, d. h. eine Affinität zu den Rezeptoren haben, auf welche Probon seine 65 zentralen Wirkungen ausübt, selbst aber über keine spezifische Aktivität verfügen, unterstützt unsere Hypothese vom Vorhandensein von gegen Pyrido[l,2-a]pyrimidin selektiv empfindlichen Rezeptoren in dem ZNS. Ein weiterer Beweis

5

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dieses Zusammenhanges ist die völlige Atoxizität der neuen Verbindungen der Formel I im Beagle Hund. Selbst in einer Dose von 1 g/kg verursachte die Verbindung 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin keine toxischen Veränderungen und keine Verluste, doch hemmt diese Substanz schon in niedrigeren Dosen als 50 mg/kg die Wirkung der zweifachen lethalen Dose (600 mg/kg) von Probon. Die in dieser Weise behandelten Hunde zeigten vollständige Schmerzlosigkeit, ohne das geringste Zeichen von Ataxie und Koordinationsstörungen aufzuweisen. Kein Tier ging ein.

All dies bedeutet, dass das Wirkungsspektrum der neuen Verbindungen der Formel I signifikant von jenem des Probons abweicht. Vom therapeutischen Gesichtspunkt sind diese Verbindungen vorteilhafter als Probon, sie sind viel wirksamere Analgetika ohne das Zentralnervensystem zu beeinflussen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salzen und quaternären Salzen (worin die Substituenten die im Vorliegenden angegebene Bedeutung haben mit der Voraussetzung, dass die im Vorliegenden angegebenen Bedingungen für dieses Verfahren nicht zu berücksichtigen sind) dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-pyridin-De-rivat der Formel II

(ix)

oder dessen Säureadditionssalz (worin R und R1 die obige Bedeutung haben) mit einer Verbindung der Formel III

(III)

ir i

c = o !

CH - R'

' 5

COOR

umsetzt (worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben) und R5 nieder Alkyl ist - mit der Bedingung, dass im Falle der Herstellung von 2,3-Dimethyl-, 2-Methyl-3-äthyl-, 2,3,7-Tri-methyl-, 2-Methyl-3-äthyl-7-brom- und 2,6,8-Trimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin die Umsetzung in einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Polyphosphorsäure durchgeführt wird - und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel IV

R

PCE

R

R-

(IV)

(worin R, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben) reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und erwünschtenfalls eine Halogenalkylgruppe in an sich bekannter Weise in eine Alkylgruppe überführt; und erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ihr Salz oder quaternäres Salz überführt oder aus ihrem Salz freisezt.

Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln

II und III wird vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Kon-s densierungsmittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können

Phosphorsäure und deren Derivate, Hydrogenhalogenide, p-Toluolsulfonsäure, konzentrierte Salzsäure, Alkancarbon-säuren, Alkancarbonsäureanhydride oder deren Gemische eingesetzt werden. Als Phosphorsäure-Derivate eignen sich io die Ortophosphorsäure, Polyphosphorsäure und der Alkyl-ester. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird als Lösungsmittel Phosphoroxychlorid und als 15 saures Kondensierungsmittel eine katalytische Menge von Polyphosphorsäure oder deren Derivat verwendet. Auf diese Weise werden die gewünschten Produkte in sehr reiner Form mit guten Ausbeuten erhalten.

Das Reaktionsgemisch kann durch Zugabe eines niede-20 ren Alkanols (z. B. Methanol oder Äthanol) zersetzt werden. Nach dieser Methode werden die Verbindungen der Formel IV (worin R, R\ R2 und R3 die obige Bedeutung haben) in Form ihrer Hydrochloride erhalten. Das Produkt scheidet kristallin aus und kann einfach isoliert werden.

25 Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens werden 0,5-1,5 Mole einer Verbindung der Formel II mit 0,5-1,5 Molen einer Verbindung der Formel III in Gegenwart von 0,5-10,0 Molen (vorteilhaft 2-5 Molen) Phosphoroxychlorid und 1-150 g Polyphos-30 phorsäure (die zwei letzteren Komponenten werden auf 1 Mole der Verbindung der Formel II berechnet) bei einer Temperatur von 20-200 °C, vorzugsweise bei 80-160 °C umgesetzt.

Das Reaktionsgemisch kann auch durch Zugabe von 35 Wasser oder Alkali zersetzt werden. In diesem Falle entsteht die Verbindung der Formel IV in Form der freien Base.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und

III kann auch in Gegenwart einer 2- bis 15fachen Menge von Polyphosphorsäure verwirklicht werden. Es werden 0,5-1,5

40 Mole einer Verbindung der Formel III (auf 1 Mole einer Verbindung der Formel II berechnet) eingesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt 40-200 °C, vorteilhaft 60-180 °C.

Die Reaktionszeitdauer hängt von der Temperatur und den Reaktanten ab und beträgt im allgemeinen 0,5-10 Stun-45 den. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Man kann derart verfahren, dass man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Alkali neutralisiert und die Verbindung der Formel IV in Form der freien Base ausfällt. Als Lösungsmittel können so vorteilhaft halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Chlorbenzol) eingesetzt werden.

Sollten als saure Kondensierungsmittel Hydrogenhalogenide eingesetzt werden, können vorzugsweise zuerst „ die Hydrohalogenide der Verbindungen der Formel II gebil-55 det und mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart einer aromatischen tertiären Stickstoff-Verbindung als Lösungsmittel umgesetzt werden.

Als Wasserstoffhalogenide können HCl, HBr oder HJ und als aromatische tertiäre stickstoffhaltige Verbindungen 6o Pyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin usw. dienen. Die Verbindung der Formel III wird vorteilhaft in einer Menge von 0,5-1,5 Molen (auf 1 Mole einer Verbindung der Formel II berechnet) eingesetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei einer Temperatur über 100 °C, insbesondere am Siedepunkt 65 des Reaktionsgemisches durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel - vorteilhaft unter vermindertem Druck - entfernt und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert. In dieser Weise wer

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den die Verbindungen der Formel IV in Form ihrer Hydro-halogenid-Salze erhalten.

Als saure Kondensierungsmittel können auch Alkancar-bonsäuren (z.B. Essigsäure oder Propionsäure) angewendet werden. In diesem Falle werden 0,5-1,5 Mole einer Verbindung der Formel III mit 1 Mole einer Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Alkancarbonsäure unter Erwärmen - vorzugsweise am Siedepunkt der Alkancarbonsäure -umgesetzt. Nach Abdestillieren des Reaktionsgemisches und Kristallisierung des Produktes werden die Verbindungen der Formel IV in Form der freien Base erhalten.

Gemäss der obenerwähnten Methoden werden die Verbindungen der Formel IV bzw. deren Säureadditionssalze in sehr reiner Form erhalten, so dass sich eine besondere Reinigungsstufe (z.B. Chromatographie) erübrigt.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV können gegebenenfalls einer Reduktion unterworfen werden. Falls man eine katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-nickel, Palladium oder Rhodium verwendet, entstehen die

Tetrahydro-pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate der Formel V

1

(v)

(worin R, R\ R2 und R3 die obige Bedeutung haben). Verwendet man dagegen Piatina oder Platinaóxyd als Katalysator, werden die Octahydro-pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate der Formel VI

H

I

erhalten (worin R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben).

Die Tetrahydro-pyrido[l,2-a]pyrimidin-Derivate der Formel V können durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Piatina oder Piatinaoxyd in die Octahydro-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-Derivate der Formel VI überführt werden. Die Hydrierung kann unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können Wasser, Alkanole (z.B. Methanol, Äthanol usw.), organische Säuren (z.B. Essigsäure), Ketone (z.B. Aceton, Methyl-äthyl-keton), Ester (z.B. Äthylacetat) oder deren Gemische eingesetzt werden.

Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel überführt werden. Diese nachträglichen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden vollzogen. Eine Carbonsäure kann z.B. einer Decarboxylierung unterworfen werden, wobei die entsprechenden Verbindungen - die an Stelle der Carboxygruppe ein Wasserstoffatom enthalten - entstehen. Eine Carbonsäure kann durch Veresterung in den entsprechenden Ester oder durch Amidie-rung in das entsprechende, gegebenenfalls substituierte Säureamid überführt werden. Das 2,6-Dimethyl-3-äthyl-9-carboxy-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin kann z.B. durch thermische Decarboxylierung in das 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-

oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin umgewandelt werden. Die Alkylgruppen können weiterhin durch selektive Dehaloge-nierung der entsprechenden Halogenalkyl-Derivate gebildet werden. Das 2,6-Dimethyl-3-chloräthyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin kann z. B. durch Bildung der Grignard-Ver-bindung und deren darauffolgende Hydrolyse in das 2,6-Di-methyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin überführt werden.

Die Verbindungen der Formel I können in ihre, mit pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Salze (z.B. Hydrochloride, Hydrobro-mide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Formiate, Maleate, Zitrate, Laktate usw.) überführt werden. Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer etwa äqui-molaren Menge der entsprechenden Säure in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit Quaternärisierungsmitteln in quaternäre Salze umgewandelt werden. Zu diesem Zweck können die üblichen Quaternärisierungsmittel eingesetzt werden, z.B. Alkylhalo-genide (wie Methylbromid, Äthylbromid, Äthyljodid), Di-alkylsulfate (z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat), Sulfonate (z.B. Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat), Trialkylphosphate, Oxoniumfluoroborate usw. Als Reaktionsmedium können die in derartigen Reaktionen üblichen Lösungsmittel verwendet werden, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Chlorbenzol), Ketone (z.B. Aceton), Alkylcya-nide (z.B. Acetonitril), Nitroalkane (z.B. Nitromethan), Formamide (z.B. Dimethylformamid), Dimethylsulfoxyd, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid usw. oder deren Gemische.

Die quaternären Salze können reduziert werden. Diese Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Es kann eine katalytische Hydrierung verwendet werden oder komplexe Metallhydride (z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoboro-hydrid, Natrium-bis-(ethoxy-methoxy)-aluminiumhydrid können eingesetzt werden. Man kann vorteilhaft derart verfahren, dass man mittels einem komplexen Metallhydrid in einem vom Reduktionsmittel abhängenden Lösungsmittel (z.B. Wasser, aliphatische Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe usw.) reduziert.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I (worin

R Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, Nitro, Hydroxy, Amino-, nieder Alkoxy, Carboxy oder ein Derivat der Carboxygruppe bedeutet;

R1 Wasserstoff, Halogen oder nieder Alkyl darstellt;

R2 eine Alkylgruppe mit -1-16 Kohlenstoffatomen ist;

R3 eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, eine in aromatischem Ring gegebenenfalls halogensubstituierte Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe mit 6-12 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R4 ein alleinstehendes Elektronpaar, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; und die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende weitere Verbindungen bedeuten) oder deren Salze oder quaternären Salze und inerte pharmazeutisch geeignete feste oder flüssige Träger und/oder Exzipienten enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées usw.) oder flüssiger (z.B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen) Form vorliegen. Die Präparate können übliche Träger enthalten (z.B. Talkum, Magnesiumstearat, Wasser, Polyäthylenglykole usw.). Die Präparate können auch übliche Zusatzstoffe und Hilfsmittel (z.B. Emulgierungsmittel,

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Zerfallmittel, Puffer usw.) enthalten. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der Formel I als weiterer Wirkstoff andere Verbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit enthalten. Zu diesem Zweck können z. B. andere Analgetika (z.B. Morphin), Benzomorphan-Derivate (z.B. Phenazocin, Pentazocin), Phenylpiperidin-Derivate (z.B. Petidin, Nisentyl) eingesetzt werden.

Die tägliche Wirkstoff-Dose kann innerhalb von breiten Grenzen geändert werden und hängt immer von den jeweiligen Verhältnissen und Bedürfnissen und ärztlichen Verordnungen ab. Bei oraler Verabreichung kann die tägliche Wirkstoff-Dose etwa 1-300 mg sein. Die tägliche parenterale Dose beträgt etwa 0,1-100 mg. Die angewendete Dose kann jedoch sowohl über als auch unter den obigen Grenzen liegen.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle analgetische und morphinpotenzierende Eigenschaften und können als Analgetika mit einem neuartigen Wirkungsmechanismus Verbindung finden. In der Tabelle I wird die morphinpotenzierende Wirkung der Verbindungen der Formel I gezeigt.

Tabelle I (Fortsetzung)

Tabelle I

I.v. Dose zur

Potenzierung

ld50

der Wirkung

i.v.

von

Test-Verbindung mmol/kg

5 mg Morphin

2,3,6-Trimethyl-4-oxo-4H-

pyrido[l ,2-a]pyrimidin-HCl

0,780

0,066

2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-

pyrido[l,2-a]pyrimidin • HCl

0,796

0,021

2-Methyl-3-äthyl-4-oxo-4H-

pyrido[l,2-a]pyrimidin • HCl

1,070

0,012

5

Test-Verbindung

LDJ0 i.v.

mmol/kg

I.v. Dose zur Potenzierung der Wirkung von

5 mg Morphin

3,6-Dimethyl-2-äthyl-4-oxo-4H-

io pyrido[l,2-a]pyrimidin-HCl

0,120

0,0019

2-Methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-

pyrido[l,2-a]pyrimidin • HCl

0,502

0,0105

2,6-Dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-

4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin • HCl

0,316

0,0025

15 Probon

0,607

0,069

25

In der folgenden Tabelle werden die hervorragenden Eigenschaften des 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidin-hydrochlorids (weiterhin Verbindung A) gegenüber dem chemisch nahe stehenden 2-Methyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid (weiterhin Verbindung B) und 2,6,8-Trimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid (weiterhin Verbindung C) nachgewiesen. Die Versuche wurden nach dem «Hot-plate» und «algolytischen» Test durchgeführt. Die Test-Ergebnisse werden in der Tabelle II zusammengefasst.

Tabelle II

30

Test-Verbindung

Hot-plate Test EDS0 mg/kg p.o.

Algolytischer Test EDjoo mg/kg p.o.

A B

35

68 330

580

420

kann nicht erreicht werden kann nicht erreicht werden

In der Tabelle III werden weitere Vergleichsversuche zwi-40 sehen den Verbindungen A, B und C aufgeführt.

Tabelle III

Test-

Verbindung

LD50 (mg/kg) i.V. s.c.

Hot-plate Test ED50 (mg/kg)

p.o.

Algolyt. ED50 (mg/kg) (+5 mg/kg Morphin)

Narkose-pot. Wirkung ED500 % mg/kg

190 520

&90

74

68

B

C

280 620 >1000 100 180 300

120 820 >1500 49 120 580

an sich wirksam 98 s.c. 420 p.o. 8,6 s.c. 52 p.o.

2,75 i.v. 18 s.c.

210 s.c.

19 s.c. 25 p.o.

40 i.v. 98 p.o.

100 i.v. 290 p.o.

Die obigen zahlenmässigen Angaben zeigen eindeutig die In der nachstehenden Tabelle IV werden die analgeti-

hervorragenden Eigenschaften der Verbindung A. Dieses es sehen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I mit deDerivat ist den chemisch naheliegenden Verbindungen deut- nen des bekannten Probons verglichen.

lieh überlegen und ist auch in dem algolytischen Test wirksam.

637 541

8

Tabelle IV

ld50 (an Ratten)

Hot-plate Test

Test-Verbindung mg/kg

ed50

mg/kg (an Ratten)

p.o.

i.v.

s.c.

p.o.

I.V.

I.C.

2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-

pyrimidin • HCl

690

190

520

68

74

2-Methyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-

pyrimidin • HCl

>1000

280

620

300

100

180

2,6,8-Trimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-

pyrimidin • HCl

>1500

120

820

580

49

120

2,6 Dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]-

pyrimidin • HCl

>1000

-

1200

-

48

2,9-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]-

pyrimidin • HCl

820

-

310

-

2,7-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-

pyrimidin • HCl

900

175

800

500

75

150

2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-

\

pyrimidin • HCl

1100

-

98

-

2,3,6-Trimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]-

pyrimidin • HCl

175

-

87

-

2-Methyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-

pyrimidin • HCl

1100

-

251

-

2,6-»Dimethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-

pyrimidin • HCl

1100

-

340

-

l,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[l,2-a]pyrimidinium-methosulfate (Probon)

1600 220

220

30

Die Literaturfundstellen der angewendeten Teste sind wie folgt:

Hot-plate Test: Woolfe und McDonald: J. Pharm. 80, 300 (1944) modifiziert durch Pórszàsz und Herr: Kisérletes Orvostudomâny 2,292 (1950).

Algolytischer Test: J. Knoll et al.: In Animal and Clinical Pharmacological Techniques in Drug Evaluation, Eds. Siegler, P.E. und Meyer, J. Year Book Medicai Pub. Chicago (1967), Seiten 305-321.

Toxizität: J.T. Litchfield und Wilcoxon: J. Pharmacol. Sei. 54 (1965) 888.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen. Der Schutzumfang der Ansprüche wird jedoch keinesfalls auf die Beispiele eingeschränkt.

Die angewendeten Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind bekannte Handelsprodukte.

Beispiel 1

10,8 g 2-Amino-6-methylpyridin und 14,4 g 2-Methyl-acetessigsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 46 g Phosphoroxychlorid und 7,0 g Polyphosphorsäure bei 100 C 3 Stunden lang miteinander umgesetzt. Die zu Beginn lebhafte Chlorwasserstoffentwicklung wird langsam schwächer und hört dann auf. Das Reaktionsgemisch wird bei 70-80 "C mit 100 ml Äthanol zersetzt und dann zum Kristallisieren über Nacht in den Eisschrank gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 20,2 g (90%) 2,3,6-Trimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid werden erhalten. Die Substanz schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 215-220 °C.

Analyse für Ca ,Hi2N20 • HCl

Berechnet: C 58,81 H 5,83 N 12,47 Cl 15,78% Gefunden: C 58,41 H 5,83 N 12,28 Cl 15,62%

Wird als Ausgangsstoff statt des 2-Methyl-acetessig-säureäthylesters 2-n-Propyl-acetessigsäureäthylester verwendet, so erhält man 2,6-Dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, das bei 180-185 °C schmilzt.

35 Analyse für C13H16N20 • HCl Berechnet: C 61,78 H 6,78 N 11,08 Cl 14,03% Gefunden: C 61,52 H 6,98 N 11,03 Cl 13,95%

Wird als Ausgangsstoff statt des 2-Methylacetessigsäure-äthylesters 2-n-Butyl-acetessigsäureäthylester verwendet, so 40 erhält man 2,6-Dimethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-hydrochlorid, das bei 216-217 °C schmilzt. Analyse für Ci4H18N20 • HCl

Berechnet: C 63,03 H 7,17 N 10,50 Cl 13,28% Gefunden: C 62,65 H 6,96 N 10,68 Cl 13,46% 45 Wird als Ausgangsstoff statt des 2-Methyl-acetessig-säureäthylesters 2-n-Decyl-acetessigsäureäthylester verwendet, so erhält man 2,6-Dimethyl-3-n-decyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, das bei 185-187 °C schmilzt. Analyse für C20H3oN20 • HCl so Berechnet: C 68,45 H 8,90 N 7,98 Cl 10,10% Gefunden: C 68,45 H 8,72 N 7,92 Cl 10,15%

Wird als Ausgangsstoff statt des 2-Methyl-acetessig-säureäthylesters 2-Benzyl-acetessigsäureäthylester verwendet, so erhält man 2,6-Dimethyl-3-benzyl-4-öxo-4H-pyrido-55 [l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, das bei 186-191 °C schmilzt. Analyse für C17H16N20 • HCl

Berechnet: C 67,89 H 5,70 N 9,31 Cl 11,79% Gefunden: C 68,25 H 6,13 N 9,48 Cl 11,06% Wird als Ausgangsstoff statt des 2-Methyl-acetessig-60 säureäthylesters 2-Isobutyl-acetessigsäureäthylester verwendet, so erhält man 2,6-Dimethyl-3-isobutyl-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, das bei 178-185 °C schmilzt.

Analyse für C14Hi 8N20 • HCl es Berechnet: C 63,03 H 7,17 N 10,50 Cl 13,28% Gefunden: C 62,65 H 6,86 N 10,68 Cl 13,46%

Wird als Ausgangsstoff statt des 2-Methyl-acetessig-säureäthylesters 2-Methyl-3-oxo-valeriansäureäthylester ver-

9

637 541

wendet, so erhält man 3,6-Dimethyl-2-äthyl-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, das bei 196-202 °C schmilzt.

Analyse für C12H14N20 • HCl

Berechnet: C 60,38 H 6,33 N 11,73 Cl 14,85% Gefunden: C 60,11 H 6,70 N 11,68 Cl 14,56%

Wird als Aminkomponente 2-Aminopyridin und als Oxoverbindung 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester verwendet, so erhält man 2-Methyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydrochlorid, das bei 185-190 °C schmilzt.

Analyse für CnH12N20 • HCl

Berechnet: C 58,81 H 5,83 N 12,47 Cl 15,78% Gefunden: C 58,41 H 5,83 N 12,62 Cl 15,65% Verwendet man als Aminkomponente 2-Aminopyridin und als Oxoverbindung 2-n-Propyl-acetessigsäureäthylester, so erhält man 2-Methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-hydrochlorid, das bei 210-215 °C schmilzt. Analyse für C12H14N20 • HCl

Berechnet: C 60,38 H 6,33 N 11,73 Cl 14,85% Gefunden: C 60,45 H 6,20 N 11,82 Cl 14,80% Verwendet man als Aminkomponente 2-Aminopyridin und als Oxoverbindung 2-n-Butyl-acetessigsäureäthylester, so erhält man 2-Methyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-hydrochlorid, das bei 220-222 °C schmilzt. Analyse für C13H16N20 • HCl

Berechnet: C 61,78 H 6,78 N 11,08 Cl 14,03% Gefunden: C 61,89 H 6,80 N 11,00 Cl 13,95% Verwendet man als Aminkomponente 2-Aminopyridin und als Oxoverbindung 2-n-Decyl-acetessigsäureäthylester, so erhält man 2-Methyl-3-n-decyl-4-oxo-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydrochlorid, das bei 200-202 °C schmilzt.

Analyse für C19H28N20 • HCl

Berechnet: C 67,74 H 8,68 N 8,31 Cl 10,52% Gefunden: C 67,81 H 8,75 N 8,19 Cl 10,40% Verwendet man als Aminkomponente 2-Aminopyridin und als Oxoverbindung 2-Benzyl-acetessigsäureäthylester, so erhält man 2-Methyl-3-benzyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydrochlorid, das bei 180-190 ~C schmilzt.

Analyse für CieH14N20 • HCl

Berechnet: C 67,02 H 5,27 N 9,77 Cl 12,36% Gefunden: C 67,14 H 5,35 N 9,90 Cl 11,98% Verwendet man als Aminkomponente 2-Aminopyridin und als Oxoverbindung 2-[(4-Chlorphenyl)-methyl]-acet-essigsäureäthylester, so erhält man 2-Methyl-3-[(4-chlorphe-nyl)-methyl]-4-oxo-4H-Pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydro-chlorid, das bei 175-180 °C schmilzt.

Analyse für Ci6H13N2OCl • HCl Berechnet: C 67,25 H 4,94 N 9,80 Cl 22,08% Gefunden: C 67,01 H 5,03 N 9,86 Cl 22,25%

Beispiel 2

10,8 g 2-Amino-6-methylpyridin und 15,8 g 2-Äthyl-acet-essigsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 46 g Phosphoroxychlorid und 7 g Polyphosphorsäure bei 120-130 °C 3 Stunden lang miteinander umgesetzt. Die anfangs lebhafte Chlorwasserstoffentwicklung wird langsam schwächer und hört dann auf. Das Reaktionsgemisch wird bei 70-80 C mit 100 ml Äthanol zersetzt und dann zum Kristallisieren über Nacht in den Eisschrank gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 22 g (92%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid werden erhalten. Die Substanz schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 233 C.

Analyse für C12H14N20 • HCl

Berechnet: C 60,38 H 6,33 N 11,74 Cl 14,85% Gefunden: C 60,44 H 6,40 N 11,90 Cl 14,61%

Beispiel 3

12,8 g 2-Amino-5-chlor-pyridin und 15,8 g 2-Äthyl-acet-essigsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 46 g Phosphoroxychlorid und 7 g Polyphosphorsäure bei 120-130 C 3 Stunden lang miteinander umgesetzt. Die zu Beginn lebhafte Chlorwasserstoffentwicklung wird langsam schwächer und hört dann auf. Das Reaktionsgemisch wird bei 70-80 :C mit 100 ml Wasser zersetzt und nach dem Abkühlen mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das wässrige Reaktionsgemisch wird mit 4 x 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Durch den Rückstand wird Äthylacetat destilliert. 20,2 g (91%) 2-Me-thyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 114-116 °C schmilzt.

Analyse für Q jHj jN2OC1

Berechnet: C 59,33 H 4,98 N 12,58 Cl 15,92% Gefunden: C 59,20 H 5,02 N 12,39 Cl 16,07%

Wird als Aminkomponente 2-Amino-3-methylpyridin verwendet, so erhält man 2,9-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, das bei 90-92 °C schmilzt.

Analyse für C12H14N20 Berechnet: C 71,26 H 6,98 N 13,85%

Gefunden: C 71,20 H 6,97 N 13,70%

Verwendet man als Aminkomponente 2-Aminopyridin und als Oxoverbindung 2-(Cyclohexyl-methyl)-acetessig-säureäthylester, so erhält man 2-Methyl-3-(cyclohexyl-me-thyl)-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, das bei 112-114 °C schmilzt.

Analyse für Q 6H20N2O

Berechnet: C 74,97 H 7,86 N 10,93%

Gefunden: C 75,10 H 7,86 N 10,95%

Verwendet man als Aminkomponente 2-Amino-6-me-thyl-pyridin und als Oxoverbindung 2-(Cyclohexyl-methyl)-acetessigsäureäthylester, so erhält man 2,6-Dimethyl-3-(cyclohexyl-methyl)-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin, das bei 124-126 °C schmilzt.

Analyse für Q 7H22N20 Berechnet: C 75,52 H 8,20 N 10,36%

Gefunden: C 75,40 H 8,22 N 10,29%

Beispiel 4

4,77 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird mit 10%iger Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird mit 4 x 25 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten und über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakter werden eingedampft. Durch den Rückstand wird Äthylacetat destilliert. 4,0 g (99%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch schmilzt die Verbindung bei 127-128 C.

Analyse für C12H14N20

Berechnet: C 71,26 H 6,98 N 13,85%

Gefunden: C 71,09 H 6,98 N 13,67%

Geht man vom 2-Methyl-3-n-decyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid aus, so erhält man 2-Methyl-3-n-decyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, das bei 66-67,5°C schmilzt.

Analyse für CI9H28N20

Berechnet: C 75,96 H 9,39 N 9,32%

Gefunden: C 76,11 H 9,40 N 9,34%

Beispiel 5

4,45 g 2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin werden unter Erwärmen in Äthanol gelöst. Zu der

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Lösung werden 25 ml einer 28 gew.-%igen äthanolischen Salzsäurelösung gegeben. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. 5,01 g (97%) 2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[I,2-a]pyrimidin-hydrochlorid werden erhalten, das bei 176-180 C schmilzt.

Analyse für CnHuN.OCl • HCl Berechnet: C 50,98 H 4,57 N 10,81 Cl 13,68% Gefunden: C 50,82 H 4,74 N 10,92 Cl 13,44%

Beispiel 6

4,04 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden in 50 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 2 g mit Äthanol wasserfrei gewaschenem Raney-Nickel bei atmosphärischem Druck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (etwa 7 Stunden) hört der Wasserstoffverbrauch schlagartig auf. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und die äthanolische Lösung eingedampft.

4,10 g (99,5%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden erhalten. Das Produkt ist ein blassgelbes, nicht kristallisierendes Öl, das bei 190 °C und 25 Torr destilliert werden kann.

Analyse für Ci2H18N20 Berechnet: C 69,87 H 8,80 N 13,58%

Gefunden: C 69,82 H 8,96 N 13,62%

Wird auf die beschriebene Weise gearbeitet, als Katalysator aber statt Raney-Nickel 10%ige Palladiumaktivkohle verwendet, so erfolgt die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff innerhalb von 10 Stunden. Das erhaltene 2,6-Di-methyl-3-äthyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin ist ein nicht kristallisierendes Öl.

Beispiel 7

10,8 g 2-Amino-6-methylpyridin und 15,8 g 2-Äthyl-acet-essigsäureäthylester werden in 100 g Polyphosphorsäure unter Rühren 90 Minuten lang auf 100 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 75-100 ml Wasser verdünnt und dann sein pH-Wert mit 10%iger Natronlauge auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. 17,2 g (85%) 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden erhalten. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 127-128 °C und zeigt bei Vermischen mit dem gemäss Beispiel 6 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 8

0,02 Mol 2-Amino-3-hydroxypyridin und 0,02 Mol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester werden auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. In 73%iger Ausbeute wird 2-Methyl-3-äthyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin erhalten, das nach Umkristallisieren aus 70%igem Äthanol bei 128 °C schmilzt.

Analyse für CuHi2N202 Berechnet: C 64,69 H 5,92%

Gefunden: C 64,90 H 6,15%

Beispiel 9

0,02 Mol 2-Amino-3-hydroxypyridin und 0,02 Mol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. In 59%iger Ausbeute wird 2-Methyl-3-äthyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-hy_drochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 175-178 °C schmilzt.

Analyse für CnH12N202 • HCl Berechnet: C 55,12 H 5,47 Cl 14,79%

Gefunden: C 55,22 H 5,51 Cl 14,67%

Beispiel 10

0,02 Mol 2-Amino-3-hydroxypyridin und 0,02 Mol 2-Benzyl-acetessigsäureäthylester werden auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. In 70%iger Aus-5 beute wird 2-Methyl-3-benzyl-9-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 124-125 ~C schmilzt.

Analyse für C16H14N202 Berechnet: C 72,16 H 5,30%

io Gefunden: C 71,97 H 5,41%

Beispiel 11

0,02 Mol 2-Amino-5-nitropyridin und 0,02 Mol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester werden auf die im Beispiel 7 be-i5 schriebene Weise miteinander umgesetzt. In 3 8 %iger Ausbeute wird 2-Methyl-3-äthyl-7-nitro-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin erhalten. Das Produkt ist schwach mit 2-Amino-5-nitro-pyridin verunreinigt, was durch Umkristallisieren aus Äthanol leicht zu beseitigen ist. Nach zweimaligem Um-2o kristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 163-164°C.

Analyse für CnH] iN303 Berechnet: C 56,65 H 4,75%

Gefunden: C 56,50 H 4,60%

25

Beispiel 12

0,02 Mol 2-Amino-5-nitropyridin und 0,02 Mol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester werden auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. In 51%iger Aus-30 beute wird 2-Methyl-3-äthyl-7-nitro-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin erhalten, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 164-165 °C schmilzt und mit dem Produkt gemäss Beispiel 11 keine Schmelzpunktsdepression zeigt.

35 Beispiel 13

0,02 Mol 2-Amino-4-methylpyridin-hydrochlorid, 50 ml Pyridin und 0,03 Mol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester werden 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel und der nicht umgesetzte Ketoester werden unter ver-40 mindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Äthanol-Äther-Gemisch kristallisiert. In 39%iger Ausbeute wird 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-hydrochlorid erhalten, das bei 192-198 °C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol steigt der 45 Schmelzpunkt auf 195-199 °C.

Analyse für C12H14N20 • HCl Berechnet: C 60,38 H 6,33 Cl 14,85%

Gefunden: C 60,41 H 6,38 Cl 14,67%

so Beispiel 14

0,02 Mol 2-Aminopyridin-hydrobromid und 0,03 Mol 2-n-Propy-acetessigsäureäthylester werden auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. In 49%iger Ausbeute wird 2-Methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2,-55 a]pyrimidin-hydrobromid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 210°C sublimiert.

Analyse für C12H14N20 • HBr Berechnet: C 50,90 H 5,34%

Gefunden: C 50,81 H 5,20%

60 Die aus dem Hydrobromid in an sich bekannter Weise freigesetzte Base schmilzt bei 57-58 °C. Das 2-Methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin kristallisiert aus n-Hexan. Das Produkt zeigt beim Vermischen mit der aus dem Hydrochlorid gemäss Beispiel 1 freigesetzten Base keine 65 Schmelzpunktsdepression.

Analyse für C12H14N20 Berechnet: C 71,26 H 6,98%

Gefunden: C 71,32 H 6,86%

11

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Beispiel 15

0,02 Mol 2-Aminopyridin-hydrojodid und 0,03 Mol 2-n-Propyl-acetessigsäureäthylester werden auf die im Beispiel 13 beschriebene Weise miteinander umgesetzt. In 53%iger Ausbeute wird 2-Methyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-hydrojodid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 200-210 °C schmilzt.

Analyse für C12H14N20 • HJ Berechnet: C 43,66 H 4,58%

Gefunden: C 43,41 H 4,67%

Die aus dem Hydrobromid in üblicher Weise freigesetzte Base schmilzt bei 58-59 °C und zeigt mit dem Produkt gemäss Beispiel 14 keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 16

0,02 Mol 2-Aminonicotinsäure und 0,02 Mol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester werden in 20 g Polyphosphorsäure bei 145 °C eine Stunde lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und unter Kühlen mit 10%iger Natronlauge neutralisiert. Das sich abscheidende ölige Produkt wird mit 3 x 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft. In 41 %iger Ausbeute wird 2-Methyl-3-äthyl-9-carb-oxyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 177-179 °C schmilzt. Analyse für CJ2Hi2N203 Berechnet: C 62,02 H 5,21%

Gefunden: C 62,10 H 5,13%

Beispiel 17

Aus 0,02 Mol 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-pyridin und 0,02 Mol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise in 64%iger Ausbeute 2-Me-thyl-3-äthyl-8-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-midin hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 94-96 °C schmilzt.

Analyse für C14H16N203 Berechnet: C 64,60 H 6,20%

Gefunden: C 64,44 H 6,24%

Beispiel 18

Ein Gemisch aus_0,02 Mol 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-pyridin, 0,02 Mol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester, 10 ml Phosphoroxychlorid und 2 g Polyphosphorsäure wird bei 120 eC 2 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei 70-80 °C mit 20 ml Äthanol zersetzt und die Lösung unter Eiskühlung mit 10%iger Natronlauge neutralisiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mti 4 x 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand kristallisiert bei Verreiben mit Äther. In 42%iger Ausbeute wird 2-Methyl-3-äthyl-8-äthoxycarbonyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 95-96 °C schmilzt. Mit dem Produkt gemäss Beispiel 17 zeigt die Verbindung keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 19

0,01 Mol 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin wird in 20 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 0,03 Mol Methyljodid versetzt und im Bombenrohr 24 Stunden lang bei 150 °C gehalten. Dann wird die Lösung auf 10 ml eingedampft und 24 Stunden lang stehengelassen. In 86%iger Ausbeute wird l,2,6-Trimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidiniumjodid erhalten. Die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhaltenen gelben Kristalle schmelzen bei 203-206 °C.

Analyse für C13H17JN,0 Berechnet: C 45,37 H 4,98%

Gefunden: C 45,16 H 4,81%

Beispiel 20

0,02 Mol 2-Methyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin werden auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise mit Raney-Nickel beziehungsweise Palladiumaktivkohle reduziert. Mit Raney-Nickel werden 96%, mit Palladiumaktivkohle 97% 2-Methyl-3-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in Form eines farblosen viskosen Öls erhalten, das bei 146-148 °C/6 Torr destilliert werden kann. Nach kurzem Stehen kristallisiert das Produkt.

Analyse für Ct t Hj 6N20 Berechnet: C 68,72 H 8,39%

Gefunden: C 68,67 H 8,40%

Beispiel 21

0,01 Mol 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin wird in 20 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 0,03 Mol Methyljodid versetzt und im Bombenrohr 24 Stunden lang bei 150 DC gehalten. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst und mit der Lösung von 0,05 Mol Natriumte- . trahydroborat(III) in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden lang stehengelassen, dann das Methanol abgedampft und der wässrige Teil mit 3 x 20 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft Zu dem erhaltenen Öl werden 10 ml gesättigt salzsaures Äthanol gegeben. Das Produkt kristallisiert bei Anreiben mit Äther. Nach Umkristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch werden 41% l,2,6-Trimethyl-3-äthyl-l,2,3,6,7,8,9,9a-octahydro-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydrochlorid in Form einer weissen kristallinen Substanz erhalten, die bei 206 °C zu sublimieren beginnt.

Analyse für C13H20N2O • HCl Berechnet: C 60,81 H 8,24 Cl 13,81%

Gefunden: C 60,64 H 8,12 Cl 13,96%

Beispiel 22

10 g 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden in 100 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 12 g Fumarsäure in 100 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann durch Abkühlen das Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 12,5 g (78,5%) Di-(3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin)-fumarat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 185-186 °C schmilzt.

Analyse für C28H32N4Os r

Berechnet: C 64,60 H 6,20 N 10,76%

Gefunden: C 64,35 H 6,24 N 10,40%

Beispiel 23

10 g 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden unter Erwärmen in 100 ml Äthylmethylketon gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 12 g Maleinsäure in 100 ml Äthylmethylketon gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann das Produkt durch Kühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Methyl-äthylketon gewaschen und dann getrocknet. 14,0 g (87,9%) 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hy-drogenmaleinat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 137-138 °C schmilzt.

Analyse für C16H18N205 Berechnet: C 60,36 H 5,70 N 8,80%

Gefunden: C 60,35 H 5,72 N 8,65%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 541

12

Beispiel 24

10 g 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden unter Erwärmen in 100 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 7 g Salicylsäure in 100 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann durch Abkühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. 11,5 g (67,6%) 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyri-midin-salycilat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 126-128 °C schmilzt.

Analyse für C19H2oN204 Berechnet: C 67,04 H 5,92 N 8,22%

Gefunden: C 67,50 H 5,94 N 8,25%

Beispiel 25

10 g 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden unter Erwärmen in 30 ml Äthanol gelöst. Zugegeben werden 19,2 g Zitronensäure, gelöst in 100 ml Äthanol. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann unter Kühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 18,2 g (92,4%) 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[],2-a]pyrimidin-hydro-gencitrat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 136-137 °C schmilzt.

Analyse für C18H22N208 Berechnet: C 54,82 H 5,62 N 7,10%

Gefunden: C 55,08 H 5,70 N 7,01%

Beispiel 26

10 g 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden unter Erwärmen in 100 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wird die Lösung von 13,4 g D,L-Apfelsäure in 100 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann das Produkt durch Kühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. 11,5 g (68,4%) 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-hydrogen-2-hydroxy-succinat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 141-142 CC schmilzt.

Analyse für C28H34N407 Berechnet: C 62,44 H 6,36 N 10,40%

Gefunden: C 62,47 H 6,76 N 10,43%

Beispiel 27

10,0 g 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden in 50 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst. Zu der Lösung werden 2,8 ml 96-97 gew.-%ige Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und dann durch Kühlen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. 5 g (33%) 3-Äthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydro-gensulfat werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 199-200 :C schmilzt.

Analyse für Cj 2H! 6N205S Berechnet: C 47,99 H 5,40 N 9,33%

Gefunden: C 48,31 H 5,51 N 9,55%

Beispiel 28

Es wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise gearbeitet, als Aminkomponente jedoch 2-Amino-4-methylpyri-din verwendet. In 64%iger Ausbeute wird 3-Äthyl*2,8-di-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 195-200 C schmilzt.

Analyse für CI2HI4N,0 • HCl

Berechnet: C 60,38 H 6,33 N 11,74 Cl 14,85% Gefunden: C 60,42 H 6,38 N 11,82 Cl 14,67%

Beispiel 29

Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet als Aminkomponente jedoch 2-Amino-4,6-dime-thyl-pyridin. In 71 %iger Ausbeute wird 3-Äthyl-2,6,8-trime-s thyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 198-205 °C schmilzt.

Analyse für C13H16N20

Berechnet: C 61,78 H 6,78 N 11,08 Cl 14,03% io Gefunden: C 62,08 H 6,81 N 11,17 Cl 13,82%

Beispiel 30

Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man als Oxoverbindung 2-Äthyl-15 3-oxo-capronsäureäthylester verwendet. In 75%iger Ausbeute wird 3-Äthyl-6-methyl-2-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Ätjianol bei 160-165 °C schmilzt.

Analyse für C14H18N20 • HCl 20 Berechnet: C 63,03 H 7,18 "N 10,50 Cl 13,29% Gefunden: C 63,28 H 7,32 N 10,58 Cl 13,15%

Beispiel 31

Ein Gemisch aus 2,16 g 2-Amino-5-methylpyridin, 3,16 g 25 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester, 4,6 ml Phosphoroxychlorid und 1,4 g Polyphosphorsäure wird bei 120-130 °C 45 Minuten lang gerührt. Die zu Beginn lebhafte Gasentwicklung wird schwächer und hört dann ganz auf. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Äthanol zersetzt und unter Kühlen 30 und Ankratzen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert. Die erhaltenen 4,6 g Hydrochlorid werden in 20 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 20%iger Natrium-carbonatlösung auf 7 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrock-35 net. 2 g (49%) 3-Äthyl-2,7-dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin werden erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 154-156 °C schmilzt.

Analyse für C12H14N20 Berechnet: C 71,26 H 6,98 N 13,85%

« Gefunden: C 71,42 H 7,08 N 13,91%

Beispiel 32

Man geht vor wie im Beispiel 7 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird statt 2-Amino-6-methyl-pyridin 2-Ami-45 no-5-brom-pyridin verwendet und man erhält 7-Brom-3-äthyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 69%, das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 139-140 °C.

Analyse für Cx j H ! tN2OBr so Berechnet: C 49,46 H 4,15 N 10,48 Br 29,91% Gefunden: C 49,62 H 4,20 N 10,62 Br 29,67%

Beispiel 33

Man geht vor wie im Beispiel 7 beschrieben, aber man 55 verwendet statt 2-Amino-6-methyl-pyridin 2-Amino-5-iod-pyridin und man erhält 3-Äthyl-7-iod-2-methyl-4-oxo-pyri-do[l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 57%, das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 150-152°C.

60 Analyse für CnHnNaOI Berechnet: C 42,06 H 3,06 N 9,9 I 40,38% Gefunden: C 42,28 H 3,41 N 8,72 I 40,44%

Beispiel 34

65 Man geht vor wie im Beispiel 7 beschrieben, aber statt 2-Amino-6-methyl-pyridin wird 2-Amino-3,5-dichlor-pyridin verwendet und man erhält 3-Äthyl-2-methyl-7,9-dichlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 66%,

13

637 541

welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 179-180 °C schmilzt.

Analyse für Q jH^NaOCl;.

Berechnet: C 51,34 H 3,92 N 10,89 Cl 27,58% Gefunden: C 51,42 H 3,86 N 10,54 Cl 27,42%

Beispiel 35

Man geht vor wie im Beispiel 7 beschrieben, aber statt 2-Amino-6-methyl-pyridin wird 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-pyridin verwendet und man erhält 3-Äthyl-7-äthoxycarbo-nyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidn in einer Ausbeute von 73% das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 94-96 °C schmilzt.

Analyse für C14H16N203 Berechnet: C 64,90 H 6,20 N 10,76%

Gefunden: C 64,76 H 6,31 N 10,88%

Beispiel 36

Man geht vor wie im Beispiel 7 beschrieben, aber statt 2-Amino-6-methyl-pyridin wird 2-Amino-3-carbonsäure-pyri-din verwendet und man erhält 3-Äthyl-9-carboxy-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 51%, welches nach Umkristallisieren aus Dimethylform-amid bei 176-178 °C schmilzt.

Analyse für C12H12N203 Berechnet: C 62,06 H 5,21 N 12,06%

Gefunden: C 62,24 H 5,27 N 12,24%

Beispiel 37

5 mMol 3-Äthyl-7-äthoxycarbonyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden in 15 ml 15 gew./vol%iger methanolischer Ammonialösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.

Die erhaltenen Kristalle werden filtriert und aus Dime-thylformamid umkristallisiert. Man erhält 7-Aminocarbo-nyl-3-äthyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 88% das bei 289-292 °C schmilzt.

Analyse für C12H13N302 Berechnet: C 62,32 H 5,67 N 16,34%

Gefunden: C 62,15 H 5,55 N 16,78%

Beispiel 38

Man geht vor wie im Beispiel 37 beschrieben, man verwendet aber 15 ml 15 gew./vol%ige methanolische Metha-nolamin-Lösung und man erhält 3-Äthyl-2-methyl-7-(N-me-thyl-aminocarbonyl)-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 182-184 °C schmilzt. Ausbeute: 87%.

Analyse für C13H15N302 Berechnet: C 63.40 N 6,14 N 17,06%

Gefunden: C 63,33 N 6,20 N 17,22%

Beispiel 39

Man geht vor wie im Beispiel 37 beschrieben, man verwendet aber 15 ml 15 gew./vol.%ige methanolische Dime-thylamin-Lösung und man erhält 3-Äthyl-7-(N,N-dimethyl-aminocarbonyl)-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 81%, das nach Beispiel 5 in Hydro-chlorid-Salz überführt wird, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol-Diäthyläther-Gemisch bei 183-185 °C schmilzt. Analyse für C14.H18N302C1

Berechnet: C 56,85 H 6,13 N 14,20 Cl 11,99% Gefunden: C 56,74 H 6,06 N 14,43 Cl 11,98%

Beispiel 40

10 mMol 3-Äthyl-7-aminocarbonyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin werden mit 15 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde gekocht. Die Lösung wird eingeengt und mit 20 gew./vol%iger Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert. Das Produkt wird dreimal mit 20 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Lösung wird nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulphat eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-Äthyl-7-cy-ano-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 70%, das bei 214-216 °C schmilzt.

Analyse für C13HnN30 Berechnet: C 67,59 H 5,20 N 19,71%

Gefunden: C 67,31 H 5,38 N 19,66%

Beispiel 41

10 mMol 2-Amino-pyridin und 13 mMol 2-Äthyl-acet-essigsäureäthylester werden in 10 ml Essigsäure 3 Stunden gekocht und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird unter Erhitzen in 2 ml Äthanol gelöst und zur Lösung wird 1 ml 30 gew./vol.%ige Hydrochlorid-Ätha-nol-Lösung gegeben. Nach Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 22%, das nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zersetzung bei 246-247 °C schmilzt.

Analyse für C^H^N^Cl

Berechnet: C 58,80 H 5,83 N 12,47 Cl 15,78% Gefunden: C 58,63 H 5,91 N 12,50 Cl 15,80%

Beispiel 42

Man kocht 10 mMol 2-Amino-pyridin und 15 mMol 2-Äthyl-acetessigsäureäthylester 3 Stunden in 10 ml Propionsäure und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird in 2 ml Äthanol unter Erhitzen gelöst, und zur erhaltenen Lösung gibt man 1 ml 30 gew./vol.%ige Schlorwas-serstoff-Äthanol-Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid in einer Ausbeute von 35%, das nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zersetzung bei 246 °C schmilzt und das Produkt gibt mit dem nach Beispiel 41 hergestellten Produkt keine Schmelzpunkt-Degression.

Beispiel 43

10 mMol 2-Amino-pyridin und 15 mMol 2-Äthyl-acet-essigsäureäthylester werden in 15 ml Capronsäure 3 Stunden bei 200 °C erhitzt und das Reaktionsgemisch wird eingeengt. Der Rückstand wird unter Erhitzen in 2 ml Äthanol gelöst und zur erhaltenen Lösung gibt man 1 ml 30 gew./vol.%ige Chlorwasserstoff-Äthanol-Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid in einer Àusbeute von 46%. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 246-247 °C und gibt mit dem nach Beispiel 41 oder 42 hergestellten Produkt keine Schmelzpunkt-Degression.

Beispiel 44

Herstellung von 75 g Tabletten

375 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-hydrochlorid, 525 g kristalline Cellulose und 70 g Amylopectin werden homogenisiert. Nach Granulierung mit 75 g Eudragit-Lack-Lösung, nach Trocknen bei 40 °C und nach Regranulierung wird das Gemsich mit einem Pulvergemisch von 10 g Talkum und 10 g Magnesiumstearat homogenisiert und bei einer Einstellung von 200 mg bekannterweise tablettiert.

s io

15

20

25

30

35

40

45

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55

60

65

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Beispiel 45 Herstellung von 150 mg Retard-Dragées 750 mg 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-hydrochlorid, 750 g kristalline Cellulose und Polyvinyl-pyrrolidon Pulver werden in einem Homogenisator vermischt. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 22,5 g Eudragit in 175 cm3 Propanol granuliert. Das Granulat wird bei 50 C getrocknet, regranuliert, mit 32,5 g Talkum und 22,5 g Magnesiumstearat Pulvergemisch homogenisiert und mit einer Einstellung von 345 mg mit doppelt erhabenem Tablettierwerkzeug tablettiert. Der so hergestellte Tabletten-Dragéekern wird bekannterweise mit einem Filmoder Zuckerüberzug versehen.

Beispiel 46

Herstellung von 50 mg Kapseln.

Ein Pulvergemisch von 250 g 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid und 115 g

14

Kartoffelstärke wird mit einer Lösung von 5 g Gelatine, 30 g destilliertem Wasser, 5 g 2N Salzsäure und 60 g 90 vol.%igem Äthanol in einem geeigneten Knete-Rührer-Ap-parat benetzt und durch ein Sieb von 0,3 mm Maschenweite s granuliert und bei 40 :C getrocknet. Das erhaltene Granulat wird durch ein Sieb von 0,15 mm Maschenweite regranuliert und mit einem Pulvergemisch von 25 g Kartoffelstärke, 25 g Talkum, und 5 g Stearin vermischt und mit einer Einstellung von 0,115 g mit einem geeigneten Füllapparat in Hartgelati-lo nekapseln gefüllt. Die Kapseln werden üblicherweise gepackt.

15

s

Claims

637 541
2,6-Dimethyl-3-n-butyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin oder deren Salze und quaternäre Salze, insbesondere die

Hydrochloride.

2.8-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin; 2-Methyl-3-äthyl-7-chlor-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin oder

2.7-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin;

2.6-Dimethyl-3-n-propyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin; 2,9-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-aJpyrimidin;

2. Präparat nach Anspruch 1, worin in der Formel IR2 C]_6 Alkyl, R3 Cj_5 Alkyl, R 6-Methyl und R1 Wasserstoff bedeuten.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung der Formel I
3 637 541

oder Natrium-bis-(ethoxy-methoxy)-aluminiumhydrid als Metallhydrid verwendet.

3. Präparat nach Anspruch 1, worin in der Formel I R Wasserstoff, Chlor, Methyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy oder nieder Alkoxycarbonyl ist; R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R2 Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeutet, R3 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Dodecyl, Benzyl, p-Chlor-benzyl oder Cyclohexylmethyl ist, R4 ein alleinstehendes Elektronenpaar, Wasserstoff oder Methyl darstellt.
4. Präparat nach Anspruch 1 enthaltend 2,6-Dimethyl-4-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin oder dessen Salze und quaternäre Salze.
5. Präparat nach Anspruch 1 enthaltend 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oco-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin oder dessen Hydro-chlorid.
6. Präparat nach Anspruch 1 enthaltend 2,3,6-Trimethyl-4-oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin; 3,6-Dimethyl-2-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin; 2-Methyl-3-n-propyl-4-oxo-4-H-pyrido[l,2-a]pyrimidin;
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin oder dessen Salz oder qua-ternäres Salz, insbesondere dessen Hydrochlorid, enthält.

'-Ar tu )

oder dessen Säureadditionssalz, worin R und R1 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel III

(III)

30

R2 I

C = 0

• ;

CH - R-

I 5 C00R7

35 worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben und R5 nieder Alkyl ist, umsetzt, mit der Bedingung, dass im Falle der Herstellung von 2,3-Dimethyl-, 2-Methyl-3-äthyl-, 2,3,7-Trime-thyl-, 2-Methyl-3-äthyl-7-brom und 2,6,8-Trimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin die Umsetzung in einem 40 Gemisch von Phosphoroxychlorid und Polyphosphorsäure durchgeführt wird, und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel IV in ihr Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV

(IV)

(I)

worin R, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino-pyridin-Derivat der Formel II
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, 45 dass man 0,5-1,5 Mole einer Verbindung der Formel III für je ein Mol einer Verbindung der Formel II verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln II und III in Gegenwart ei-

50 nes sauren Kondensationsmittels durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Kondensationsmittel ein Gemisch von Polyphosphorsäure und Phosphoroxychlorid verwendet.

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12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II berechnet 0,5-10 Mole, vorteilhaft 2-5 Mole Phosphoroxychlorid und 1-150 g Polyphosphorsäure verwendet.

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13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III bei einer Temperatur von 20-200 °C, vorteilhaft 80-160 ~C durchführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, da-65 durch gekennzeichnet, dass in Gegenwart von Polyphosphorsäure und Phosphoroxychlorid gebildete Reaktionsgemisch mit einem niederen Alkanol, Wasser oder Alkali zersetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 8 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Kondensationsmittel Polyphosphorsäure verwendet.

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oder deren Salze und quaternäre Salze, worin R Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Nitro, Hydroxy, Amino, Niederalk-oxy, Carboxy, oder Carbonsäure-ester, -amid, -azid, -hydr-azid oder Nitrii ist; R1 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl darstellt; R2 eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen ist; R3 eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, eine im aromatischen Ring gegebenenfalls halogensubstituierte Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Alkyl-Gruppe mit 6-12 Kohlenstoffatomen ist; R4 ein alleinstehendes Elektronpaar, ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist; und die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende weitere Bindungen sind.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Polyphosphorsäure in einer Menge von 200-2000%, auf 1 Mol der Verbindung der Formel II berechnet, verwendet und die Reaktion bei einer Temperatur von 40-200 °C, vorteilhaft bei 60-180 °C durchführt.
17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Kondensationsmittel ein Hydro-halogenid, vorteilhaft Salzsäure, oder eine Alkancarbon-säure, vorteilhaft Essigsäure oder Propionsäure, verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-6-methyl-p^ridin mit einem Alkyl-2-äthyl-aceto-acetat, vorteilhaft mit Äthyl-2-äthyl-aceto-acetat umsetzt.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, in der mindestens eine im Kern anwesende Doppelbindung hydriert ist und die Symbole wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV gemäss dem Verfahren nach Anspruch 8 herstellt und die erhaltene Verbindung einer kataly-tischen Hydrierung unterwirft oder mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV einer katalyti-schen Hydrierung unterwirft und als Katalysator Raney-Nickel, Palladium, Rhodium, Platin oder Platinoxyd verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid
22. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, dadurch gekennzeichnet,

s dass man 2,6-Dimethyl-3-äthyl-9-carboxy-4-oxo-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin gemäss dem Verfahren nach Anspruch 8 herstellt und anschliessend einer Decarboxylierung unterwirft.
23. Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dimethyl-3-äthyl-lo 4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein 3-Halogenäthyl-2,6-dimethyl-4-oxo-4H-pyri-do[l,2-a]pyrimidin einer selektiven Dehalogenierung unterwirft.
24. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Forts mei I, worin die Symbole wie im Anspruch 1 definiert sind,

sowie deren Salze und quaternäre Salze, mit der Bedingung, dass falls alle gestrichelten Linien weitere Bindungen sind, R2 und R3 Methyl und R1 Wasserstoff bedeuten, R nicht Wasserstoff oder 7-Methyl ist; und mit der weiteren Bedin-20 gung, dass falls alle gestrichelten Linien weitere Bindungen sind, R2 Methyl, R3 Äthyl und R1 Wasserstoff bedeuten, R nicht für Wasserstoff oder 7-Brom steht und mit der weiteren Bedingung, dass falls alle gestrichelten Linien weitere Bindungen bedeuten, R2 Methyl, R3 Äthyl und R1 6-Methyl 25 bedeuten, R nicht 8-Methyl bedeuten kann.
25. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 24, worin die Symbole die in einem der Ansprüche 2 und 3 angegebene Bedeutung haben.
26. Verbindungen nach Anspruch 24, die in einem der 30 Ansprüche 4, 5 und 6 genannt sind.