DE2442616A1 - Neue d-homo-steroide - Google Patents

Neue d-homo-steroide

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DE2442616A1
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Ulrich Dr Kerb
Robert Dr Nickolson
Rudolf Prof Dr Wiechert
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
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Description

SGHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz Berlin, den 3· September 1974
Neue D-Homo-steroide
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame D-Homosteroide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese D-Homo-steroide enthalten.
Die neuen D-Homo-steroide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
COOR „
worin -
die Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
X ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom oder eine Methylengi-uppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Alkanoyloxymethylengruppe, oder
609812/0942
Vorstand: Dr. Christian Brunn·· Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mitleiatenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des AufsicMsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 233 u. AG Kamen HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AG-D-1 Berlin 65-Postfach 65 031t Postscheck-Konio: Berlin-Wesl 11 75-101, Bankleitzahl 100100 10 Eorllner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 1087006 00, Bankleitzahl 100 400
Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Mr.2-f1/5003, Bankleitzahi 100700 Berliner Handels-Gesellscriaft — Frankfurtar Bank —, Berlin,
Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020100
M DE IV
SCHERING AG
— 2 — ' Gewerblicher Rechtsschutz
falls Y ein Chloratom darstellt, auch eine ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlorraethylengruppe, R- ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R0 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe und
R_ ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen Base oder der Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten.
Unter einer ß-Alkanoyloxymethylengruppe Z und einer Alkanoyloxygruppe R0 soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die sich von einer n-Alkancarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie zum Beispiel der Ameisensäure, der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure oder der Capronsäure) ableitet.
Unter einem Kation einer physiologisch verträglichen Base R„ soll beispielsweise das Natrium-, Kalium- oder Ammonium-Kation verstanden werden·
Unter den Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols R„ soll vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwass«r· Stoffrest verstanden werden, der 1 bis l8 Kohlenstoffatome besitzt. Dieser Rest kann aliphatisch oder cycloaliphatisch,
— 3 —
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Vorstand: Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311 Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Hoist Wltzel " Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleltzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmie . Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender ties Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Sitz der Gesollschaft : .Berlin und Bergkamen ._ . Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
SGHERING AG
3 - Gewerblicher Rechtsschutz
gesättigt oder ungesättigt, substituiert oder unsubstituiert sein.
Als mögliche Substituenten an der Gruppe R« seien beispielsweise genannt:
niedere Alkylgruppen, wie zum Beispiel die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylgruppe, Arylgruppen, wie zum Beispiel die Phenylgruppe, Cycloalkylgruppem, wie zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, Hydroxygruppen,
nieder-Alkyloxygruppen, wie zum Beispiel die Methoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy- oder tert.-Butyloxygruppe, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe und deren Natrium- und Kaliumsalze," Aminogruppen und deren Salze oder Mono- oder Di-nieder-alkylaminogruppen, wie zum Beispiel die Methylamino-, Dimethylamine-, Äthylamino-, Diäthylamino-, Propylamino- oder Butylaminogruppe und deren Salze.
Als Salze der Amino-, Mono-nieder-alkylamino- oder Di-nieder-alkylaminogruppen kommen vorzugsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate oder Tartrate dieser Gruppen in Betracht.
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr.Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe -Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, BanktelUalil 10010010 ' Stellv.: Dr. Herbert Asmls Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.1087006 00, Bankleitzahl 10040000 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconio-Bank AG, Berlin, Konlo-Nf. 241/5008, Bankleitzahl 100700 KJ Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Berrjkamon Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg33IiRB283 U. AG Kamen HRB00S1 Konto-Nr. 14-352, Banklcitzahl 10020200
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
2U2616
Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R- eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
.Als Gruppen
seien beispielsweise genannt:
die Methyl-, Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-i, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert*-Butyl-, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclohex-2-enyl-, Cyclopentyl methyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexadecyl- und Octadecylgruppe,
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen D-Homo-steroide ist dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
COOR.
(II),
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Vorstand: Dr. Christian Brunn -Hans-Jörgen Hamann ■ Or. Heinz Hanns«
Karl Otto Mittelstonscheld . Dr. Gerhard Raspe · Dr. Hof3t Wltzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Hafidelorogistor: AG Charlotlenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Cornmerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 05, Bankleitzahl 1C040000
Berliner Dlsconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 70000 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Konto-Nr. 14-362, Bankleittahl 100202 00
!J DC IV
SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
worin , X, Y, Z, R1, R0 und R_ die obengenannte
Bedeutung besitzen, .
mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, oder
b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
CHO
(III),
in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Acetale dieser Aldehyde in Gegenwart eines Alkohols mit oxydierenden Schwermetalloxyden oder mit Luftsauerstoff oxydiert, oder
c) daß man zur Herstellung von Δ * -D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I die in der 1,2-Position gesättigten D-Homösteroide der allgemeinen Formel I dehydriert, oder
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Hjndolarnniin,,r : AO f:harlr,Hurihiir/i OI unn SSH ι, Δη 1-oma.. unn nntü
Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 -Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Bqrlin-West 11 75-*01, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr* 108 700600, Bankleitzahl 100 400 Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konlo-Nr. 241/5008, Bankieltzahl 100700 Berliner Handels-Gesellschaft ^- Frankfurter Bank -,Berlin,
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
d) daß man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I, mit Z in der Bedeutung einer ß-Hydroxymethylengruppe und
Y in der Bedeutung eines Fluor- oder Chloratoms, ein Epoxyd der allgemeinen Formel IV
(IV),
worin -. , X, R1, R und R_ die obengenannte Bedeutung
besitzen, mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet, oder
β) daß man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Chloratoms,, an eine
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.Karl Otto MMelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Sctiwartzkoppen Sitz dor Gesellschaft·. Berlin und Berakamen
Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Postlach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Berliner Disconto-Eank AG. Berlin, Konto-Nr.241/5008, Bankleitzahl 100 700 Berliner Handels-Gesallschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Verbindung der allgemeinen Formel V
worin ---- , X, R-, R„ und R_ die obengenannte Bedeutung besitzen, unterchlorige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert
und gevünschtenfalls eine in der 11-Position vorhandene Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert, und gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt, oder daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
In der Deutschen Offenlegungsschrxft 2 204 36I werden 20-Oxopregnan-21-säure-Derivate beschrieben, die sich von den
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Vorstand: Dr. Christian Brunn ■ Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannss Karl Otto Mlttelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Ho/8t Wifzel Stellv.: Dr. Herbert Asmls
Vorsitzender dos Aufsichtsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen SiU der Gesellschaft: Beilin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 233 U. AG Kamen HRB0061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleltzohi 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 10B 7006 00, BankleitzahliOO-iOOOO Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/50C8. Bankleitzahl 100 700 Berliner Handels-Gesellschaft— Frankfurter Bank—, Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
13 DE IV 26420
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2AA2616
D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I im wesentlichen dadurch unterscheiden, daß sie keinen D-Homo-Ring besitzen. In dieser Offenlegungsschrift wird beschrieben, daß man die vorbekannten Pregnansäure-Derivate aus den entsprechenden 20-Hydroxy-pregnan-21-säure-Derivaten herstellen kann, indem man diese in einem inertem Lösungsmittel mit oxydierenden Schwermetalloxyden wie Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydiert. Der Beschreibung und den Ausfiihrungsbeispielen der Deutschen Offenlegungsschrift 2 204 3°1 kann man entnehmen, daß es bei dem in dieser Schrift beschriebenen Oxydationsverfahren nicht erforderlich ist, auf die Einhaltung der speziellen Reaktionsbedingungen zu achten.
Die neuen D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I lassen sich grundsätzlich ebenfalls aus den entsprechenden 20-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II herstellen, indem man diese gemäß Verfahrensvariante a) in einem inerten Lösungsmittel mit oxydierenden Schwermetalloxyden wie Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd oxydiert. Bei der Durchführung dieser Reaktion ist es aber erforderlich, durch eine genaue Kontrolle der Reaktionsbedingungen darauf zu ächten, daß nur die zur
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SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Umsetzung erforderliche Menge Oxydationsmittel verbfaucht wird, weil die gebildeten D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I im Gegensatz zu den bekannten Pregnansäure-Derivaten unter den angewendeten Reaktionsbedingungen meist wenig stabil sind und sehr leicht oxydativ zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI),
gespalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann in solchen inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, die in der Steroidchemie üblicherweise bei Oxydationen verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform,
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ic»r?n?.d:»?r,;C;h.rlslian Bruhn ' Han3-Jüraen Hamann · Dr. Heinz Hannse
Karl Otto Mittelstenscfieid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Herbert Asmis
Vorsitzender des Aufsiditsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottonburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HB2 0C61
. Postanschrift: SCHERING AG ■ D-I Berlin 63 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Barikleiizahl 10010010
Rpi!!n»r nf>mm1rZDanli.^G-1 ^erl,in> KonlC'-N""-1087006 00. Banklelttahl 10040000 Berliner Dlsconto-BanK AG. Berlin, Konto-Nr.241/5008, BanXleitzahl 10070000 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin Kcnto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200 ' '.
83 DE IV
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— 10 — Gewerblicher Rechtsschutz
Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthylen oder Chlorbenzol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon oder Acetophenon oder vorzugsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther beziehungsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in Gemischen der obengenannten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) kann beispielsweise unter Verwendung von Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd durchgeführt werden. Für diese Verfahrensvariante verwendet man vorzugsweise aktives Mangan(IV)-oxyd, wie dies in der Steroidchemie bei Oxydationsreaktionen gebräuchlich ist.
Die Durchführung der Reaktion gemäß Variante a) erfolgt vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 C und 50 °C.
Um zu gewährleisten, daß nur die zur Oxydation benötigte Menge Mangan(IV)-oxyd oder Blei(IV)-oxyd verbraucht wird, ist es
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hahnse Postanschrift; SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstensctieid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-WesS 1175-101, BankleiUahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Comrrterzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7005 00, Bankleltzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr.' Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
SCHERINGAG
*" ~* Gewerblicher Rechtsschutz
zweckmäßig, jeweils in einem Vorversuch der Reaktionsmischung in zeitlichen Abständen Proben zu entnehmen, diese analytisch, zum Beispiel mittels Dünnschichtchromatographie zu untersuchen und so die optimale Reaktionszeit zu ermitteln. Die optimale Reaktionszeit ist sehr von der Struktur der eingesetzen 20-Hydroxyverbxndungen abhängig, sie beträgt normalerweise 5 bis 30 Minuten, wenn man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.
Andererseits ist es aber auch möglich, durch Vorversuche zu ermitteln, wieviel Blei(IV)-oxyd oder aktives Mangan(IV)-oxyd zur Oxydation erforderlich ist.
Die Ausgangssubstanzen der Verfahrensvariante a) lassen sich aus den entsprechenden 21-Hydroxy-20-oxo-pregnan-Derivaten herstellen. Hierzu löst man diese in einem Alkohol, versetzt die Lösung mit Kupfer(ll)-acetat und rührt sie mehrere Tage lang bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die Mischung mit wässrigem Ammoniak, extrahiert beispielsweise mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch der 20a- und 20ß-Hydroxysteroide besteht.
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn- Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postlach 65 0311. "
Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbort Asmls · Berliner Commerzbank AG, Berlin, Könto-Nr. 108 700G 00, Bankleitzahl 100 40000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bänk AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. BankleiUahl 10070000
S'tz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamon Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottonburg93HnB283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 20200 . DE 1V "6KO
— 12- Gewerblicher Rechtsschutz
Dieses Geraisch kann chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden oder ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante a) verwendet werden.
•Es ist grundsätzlich möglich, die D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel III in der Weise herzustellen, daß man diese in einem Alkohol mit einer zur Umsetzung benötig'ten Menge eines oxydierenden Schwermetallsalzes, wie zum Beispiel Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Mennige, Vanadium(V)-oxyd oder aktivem Mangan(IV)-oxyd umsetzt, die bei dieser Umsetzung erzielten Ausbeuten an gewünschtem Verfahrensprodukt sind aber in der Regel äußerst unbefriedigend. Überraschenderweise erzielt man bessere Ausbeuten an Verfahrensprodukten, wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel III, oder deren Hydrate oder Hemiacetale in einem cyanidionenhaltigen, auf einen pH-Wert von k bis 7 gepufferten Alkohol mit Luftsauerstoff oder aktivem Mangan(IV)-oxyd oxydiert.
Die Ausbeuten lassen sich zusätzlich noch dadurch verbessern, wenn man die Oxydation unter den obengenannten Bedingungen
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Vorstand: Dr.Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311
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Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 100 7006 00, Bankleitzahl 100 400
Vorsitrender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/500B, Bankleilzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Borgkamen _ Berliner Handiils-Gesejlschalt — Frankfurter Bank —, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRBOOSI Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100202 00
SCHERINGAG
- 13 - Gewerblicher Rechtsschutz
in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchführt.
Diese bevorzugte Ausführungsform der Verfahrensvariante b) kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Für diese Verfahrensvariante verwendet man Luftsauerstoff oder aktives Mangan(lV)-oxyd, wie es für Oxydationsreaktionen üblicherweise verwendet wird (L.F. Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis; John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney I967, Seite 637 ff). '
Für diese Verfahrensvariante kann man als Alkohole vorzugsweise primäre oder sekundäre aliphatische oder cycloaliphatische Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Cyclohexanol, Isopropylalkohol, Butanol, Butan-2-ol, Pentanol, Benzylalkohol oder Oktanol verwenden.
Diese Reaktion wird unter Verwendung von Cyanidionen als Katalysator durchgeführt. Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 Mol bis 10 Mol und insbesondere 0,1 bis 1,0 Mol Cyanid pro Mol Verbindung III. Verwendet man als Cyanidionen liefernde Reagenzien Alkalicyanide, so wird die Reaktion in der Weise durchgeführt,
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Karl Otto Miltelstenscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Ho1St Witzel · Postscheck-Konto: Berlfn-West 1175-1C1, Bankleitzahl 10010010
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Gewerblicher Rechtsschutz
daß man der Reaktionsmischung zusätzlich noch die zur Abpufferung des Alkalicyanide benötigte Menge Mineralsäuren (wie zum Beispiel: Schwefelsäuret Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff) , Sulfonsäure (wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt·
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete dipoiare aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise: Dimethylformamid, N-Methylacetamid, DimethyIacetamid, N-Methylpyrrolidont Dime thylsulfoxyd, SuIfolan, Dimethylsulfon, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder n-Alkylcyanide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie zum Beispiel Acetonitril.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man als Lösungsmittel pro g Verbindung III 2 ml bis 200 ml eines Gemisches verwendet, welches aus 5 % bis 50 % niederem Alkohol und 50 % bis 95 % dipolarem aprotischen Lösungsmittel besteht.
Das Verfahren wird zweckmäßig'erweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen -20 C und +100 C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 C und +50 C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktions-
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn - Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Karl Otto Miltelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr.108 7006 00. Bankleitzahl lOOfflOOO Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
·■■·. j-- » ..--·.-<.. -_...._ , ... . n„„„„ υ._^_!..Λϊ_>ΛιιΒηι,.ι, _ n.or.ii(wrtnr Bank. —. Berlin.
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— 15 - Gewerblicher Rechtsschutz
temperatur und der Wahl der Reaktionspartner; sie beträgt durchschnittlich bei der Verwendung von Luftsauerstoff 5 bis 120 Minuten und bei der Verwendung von aktivem Mangan(IV)-oxyd 1 bis 30 Minuten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise, indem nan die entsprechenden 21-Hydroxysteroide 20-120 Minuten lang mit Kupfer(II)-acetat und Luftsauerstoff in einem niederen primären Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur umsetzt. Bei dieser Umsetzung entstehen Gemische der freien Aldehyde und deren Hemiacetale, die ohne weitere Reinigung als Ausgangssubstanzen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante c), d) und e) sowie die gewiinschtenfalls durchzuführenden Folgereaktionen können "beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 264 003 beschrieben sind. -
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren werden nach Methoden hergestellt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind und die am Beispiel typischer Vertreter in den
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~ 16 - Gewerblicher Rechtsschutz
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nachfolgenden Beispielen näher erläutert werden.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich beispielsweise folgende D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I herstellen:
die llß-Hydroxy-3j 20-dioxo-D-homo-l,^-pregnadien-21-säure, die llß,17aa-Dihydroxy-3,20~dioxo-Dvhomo-l,4-pregnadien-21-säure,
die 6<x-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die 6a-Fluor-llß,17aa-dihydroxy-3 f 20-dioxo-D-homo-l,kpregnadien-21-säure,
die 9o£-Fluor-llß-hydroxy-3i 20-dioxo-D-homo-l, 4-pregnadien-21-säure,
die 9a-Fluor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die 9oc-Chlor-llß-hydroxy-3,20„dioxo-D-homo-l, 4-pregnadien-21-säure,
die 9a-Chlor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-D-horao-l,kpregnadien-21-säure,
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ti DE tv 26SX)
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_ 17 - Gewerblicher Rechtsschutz
die llß-Fluor-9a-chlor-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien.-21-säure,
die llß-Fluor-9a-chlor-17aa-hydroxy-3,20-di.oxo-D-homo-1,^-pregnadien-21-säure,
die 9a,llß-Dichlor-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die 9a,llß-Dichlor-17aa-hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die llß-Hydroxy-3i20-dioxo-6a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure,
die llß,17aa-Dihydroxy-3,20-dioxo-6a-methyl-D-homo-l,kpregnadien-21-säure,
die llß-Hydroxy-3, 20-dioxo-6a, 17a-dimethyl-D-homo-l,'tpregnadien-21-säure,
die llß,17aa-Dihydroxy-3,20-dioxo-6a,17a-dimethyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure,
die 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17α-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure,
die 6a-Fluor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien.-21-sau.re, .
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ra.^..p...ii..i..i, t,„.ii„ ,._h n«»t···· Ftnrllnnr Handnls-Gooolliichnft — FranWurtor Bank — - Borlln.
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_ iß - Gewerblicher Rechtsschutz
die 9α-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17α-methyl-D-homo- i
1,d-pregnadien-21-säure,
die 9a-Fluor-llß,17aa-diyhdroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-3äure,
die 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1, ^t-pregnadien-21-säure,
die 6a,9a-Difluor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure,
die 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy~3,20-dioxo-17ct-metliyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure und
die 6a-Fluor-9a-chlor-llß,17aa-dihydroxy-3,20-dioxo-17amethyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure,
sowie die Methyl-, Äthyl-, Aminoäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, Propyl-, Propenyl-, 3-Hydro-propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, selc- Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Heptyl-, Benzyl-, Menthyl-, Octyl- und Decylester, dieser Säuren.
Die neuen D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie bei topischer Anwendung eine
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Votstand: Dr. Chrl3tian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 - Postfach 65 0311 Karl Otto Mittelstenscheld · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Hotst Witzel - Postscheck-Konto: Beriin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commsrzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 1087006 00. Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender dos Aufslchtsrais: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleilzahl 100 700
cn.. w~. n„.,.H--1..». q.„ii„ ,,„,ι η··«!,.»·· Rnriincr HAnrinis-GncoliEchaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
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— 19 — Gewerblicher Rechtsschutz
ausgeprägte antiinf laminator is ehe Wirksamkeit besitzen, während sie systemisch praktisch unwirksam sind. Darüberhinaus zeichnen sich diese D-Homo-steroide oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität. Die D-Homo-steroide der allgemeinen Formel I werden im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten antiinflammatorisch wirksamen Kortikoide.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis j Liehen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise
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Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesollschaft — Frankfurter Bank -, Berlin
Handelsregister: AG Charloltenburg93HRB283u.AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-302, Bankleltzahl 100?0200
S3 DE IV 20*25
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eine'Wirkstoffkonzentration von 0,001 % bis 1 % verwendet.
Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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Vorstand: Dr. Christian Brunn'· Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin CS · Postisch 650311
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Stellv.: Dr. Herbort Asmls Berliner Conimerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400
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Handelsregister: Aß Charlottenburg S3 HRS 283 u.-AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
' Γ3 DE IV JiSO
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Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 1
a) Zu k5 g Magnesiumspänen in l400 ml absolutem Äther werden 130 ml Methyljodid zugetropft. Nachdem das Magnesium gelöst ist, setzt man langsam 2500 ml absolutes Tetrahydrofuran zu und destilliert, bis das Destillat einen Siedepunkt von 55 °C erreicht hat. Dann kühlt man die Mischung auf 20 °C, setzt 7 g Kupfer-(I)-chlorid und eine Lösung von 100 g 3ß-Acetoxy-D-homo-5,17(l7a)-dien-20-on in 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung kO Minuten lang bei 20 °C.
Anschliessend kühlt man das Geraisch auf 0 G1 tropft in die Mischung 23Ο ml 2~n-Schwefelsäure und extrahiert sie anschliessend mit Essigester. Der Extrakt wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Den so erhaltenen Rückstand versetzt man unter Erwärmen mit 300 ml Pyridin und I50 ml Acetanhydrid und lässt die .erhaltene Lösung l6 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend giesst man die Mischung in Eiswasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und löst in Methylenchlorid, Die Methylenchloridlöaung wird mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand
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Vorstand: Dr. Christian Bnihn · Har.s-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannes Postanschrift: SCHERING AG · D-I Be-Iin 65 -Postfach 65 0311
Karl Otto Mitlelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst VVitzol Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Barikieitzahl 10310010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis _ . Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 103 7Ct-SOO. Bankleilzahl 100 «0 W
Vorsitzender des Auislcfitsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 7OC00
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bonkamon Berliner Handcle-Gesollschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.
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Gewerblicher Rechtsschutz
aus Methylenchlorid-Essigester umkristallisiert. Man erhält 75,6 g 3ß-Acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-P**egnen-20-on vom Schmelzpunkt 212 - 213 °C.
t>) 3° S 3ß-Acetpxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden mit 300 ml Eisessig versetzt und auf 40 - k5 °C erwärmt. Dann tropft man in die Mischung "innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 7,9 ml Brom in 60 ml Eisessig. Man läßt die Reaktionsmischung erkalten, gießt sie in eiskalte Kaliumacetat-Lösung, saugt das ausgefallene Produkt ab, löst dieses in Essigester, wäscht die Essigesterphase mit Wasser, dampft sie im Vakuum bei kO C Badtemperatur zur Trockne ein und erhält das 5*6,21-Tribrom-3ß-acetoxy-17a-methyl-D-homo-pregnan-20-on als Rohprodukt.
c) Das so. erhaltene Rohprodukt wird mit 8OO ml Aceton und 80 g Natriumiodid versetzt und in der Dunkelheit l6 Stunden lang bei 20 .C ^gerührt. Anschliessend versetzt man die Reaktionsmischung mit eiskalter Natriumthiosulfatlösung, filtriert das ausgeschiedene Jodid ab, löst es in Essigester, wäscht die Essigesterphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein.
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Kamann-Dr. Heinz H3nnse Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach JS5 0311
Karl Otto Miüelstcnscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI - Posistihedi.Konto . Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmia Berlinor Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7005 00. BanhloiUahl 100 400
Voreinander dos Aufsichlsrats: Oy. Eduard v. Schwartekoppen Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5O03. Bankleitzanl 100 700 UO
SCHERIInDAG
iewerblicher (echt s schutz
24Λ2616
d) Der so erhaltene Rückstand wird in 420 ml Dimethylformamid gelöst, mit 24 ml Eisessig und 4-2 ml Triethylamin versetzt und 4,5 Stunden lang unter Stickstoff bei 1100C gerührt. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erkalten, giesst sie in eiskalte Natriumchloridlösung, filtriert das ausgefällte Produkt ab und löst es in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Silicagelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 19,5 g 3ß»21-Diacetoxjr-17oc-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on^ welches nach TJmkristallisation aus Äther-Pentan bei 135,5"- 137,5°C schmilzt. '
. e) 24,4"g 3ß,21-Diacetoxy-17a-methyl-D-homo--5-pregnen-20~on werden in 250 ml Methylenchlorid gelöst, mit 250 ml l%iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung versetzt und 25 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Dann setzt man der Reaktionsmischung 3 ml Eisessig zu, engt sie *im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Tetrahydrofuran auf und engt die erhaltene Lösung im Vakuum ein.. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und man erhält 15,8 g 3ß»21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on vom
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Vorstand: Hans Jürgen Hamann - Katl Otto MUtelstenscheid Te!e«: 1017?7a »chb d -Telegr»mme: Scheringchcmio Berlin
Dr. Gorliard R.TipiJ ■ Dr. Horst VVilzcl --'_-". .
Stell».: Dr. Christian Bruhn ■ Dr. Heinz Hannse ' PostEclieefc-Konto: Berlin-West 1175 ' · ■ . ·
Vereinender dos Aufsichtirais: Dr. Eduard *. SchwarUkoppen · " "
Sitz der Gesellschaft: flcrlin und Berokamon - -- - , '
Handolsrogisler: AG Charlotlenburg 93 HKD 283 u. AG Kamen 5HRB7I
SCHERiNGAG
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Gewerblicher . " * Rechtsschutz
Schmelzpunkt 198 - 2020C.
f) 11,7 g 3ß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-20-on werden mit 150 ml Mmethylformamid, 20 ml Acetanhydrid und 1,1 g Bleidiacetat versetzt und 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann giesst man die Mischung in eiskalte Natriumchloridlosung, saugt das abgeschiedene Produkt ab und löst es in Methylenchlorid. Der Me-' thylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Produkt wird aus Methylenchlorid-D ii ε opropy lather umkristallisiert, und man erhält 11,6 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17oc-methyl-D-■ homo-5~pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 188,5 - 191°C.
g) 20,5 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-5-pregnen-2-0-on werden mit 500 ml Toluol und 20 ml Cyclohexanon versetzt und zum Sieden erhitzt, bis einige ml abdestil^iert sind. Dann setzt man der Mischung eine Lösung von 4-,4- g Aluminiumisopropylat in 50 ml Toluol zu, erhitzt die··"
. Mischung eine v/eitere Stunde so stark, dass stets etwas -x Lösungsmittel abdestilliert.
Man lässt die Reaktionsmischung erkalten, verdünnt sie mit Essigester, wäscht die Essigesterphase mit 1-n-Schwefelsäure und V/asser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule
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Vorstand: H.->ns-JOrgen Ha-.iann · Karl OUo Mitlolstcnscheid Telex: 101 ?77a schb d -Tciecramme: Schcrinacliemio Herlin
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Sicllv.: Dr. Cr.r.^i.an [l/u'.o · Dr. Heinz Haniso Po&tscheck-Konto: Berlin-Wei,! 11 75
Vortitzcndor des Auiüchtsrats: Or. Ed-ar-J v. SchwjrUkoppcn ·
SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
-ar
gereinigt, aus AcetortHexan umkristallisiert und man . erhält 15,7 g 21-Aceto:xy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 200,5 - 2020C.
h) Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1% Corn steep liquor, 1% Sojapuder und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata (NRRL 2380)beimpft und 72 Stunden bei 300C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1- Fermenter aus . rostfreiem Stahl, der mit I5 1 eines bei 121°C und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 0,5% Stärkezucker und 0,005% Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, beimpft. Unter Zugabe von·Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung (10 l/Min.) 0,7 atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden germiniert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1% Corn steep liquor, 1,25 Sojapuder und 0,005% Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 6 Stunden wird eine Lösung von 3 g 21-Acetoxy-17amethyl-D-homo-4-pregnen-3$20-dion in I50 ml Dimethylformamid zugegeben.
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Vorstand: Hans-jDrgen Hamann ■ Karl Otto Mitlelstenscheid Tele«: J 81 777a schb d · Telegramme: Scheringchemie Berlin
Dr. Gerhard Rsspö · Dr. Herst Witzel „ . , „ „,..., .. _,.
Stell/.: Dr. Cnns'.ian Bruhn · Dr. Η«·ηζ Hannse ·. Postscheck-Konto: Berlin-Wesl Il75.
Vorsitzender do3 Ai,f5ich!sra!3: Dr! Eduard v. Schwartzkoppen ' ·
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Nach 23 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt
zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt
und der Extrakt bei 50 0C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls mehrmals mit Hexan gewaschen und aus Essigester unter Zusatz von Α-Kohle umkristallisiert, wobei 608 mg reines llß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3»20-dion vom Schmelzpunkt 200,3 C erhalten werden.
i) Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten
bei 120 0C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5 % Pepton, 1,2 % Corn steep und 0,2 % MgSO^, eingestellt auf pH 6,5, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von
Bacillus lentus (ATCC 13 805) beimpft und 2k Stunden bei 30 0C geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein
20 1 - Ferraenter aus rostfreiem Stahl, der mit 15 1 eines bei 121 °C und 1,1 atü sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,2 % Hefeextrakt, 1 % Corn steep liquor und 0,1 % Stärkezuckerj eingestellt auf pH 7iO, enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 °C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG . D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
S". °"° M*'tolst^che'd. Dr. Gerhard Raspo-Dr. Horst W,tzel . postsd,eck.Konto: Berlin-West 11 7S-101. Bankleltzakl 1t» 10010 •blellV.. Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.1G3 7006CO.eankleitzahl 100 400 CKJ
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Scfiwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankleittahl 100 700 CO
SCHERING AG
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Anwachsphase von 6 Stunden setzt man eine Lösung von 3 g llß^l-Dihydroxy-^oc-raethyl-D-homo-^-pregnen-S, 20-dion in 150 ml Dimethylformamid zu·
Nach 15 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylxsobutylketon extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Silikonöls mit Hexan gewaschen und aus Aceton/Diisopropyläther in Gegenwart von Α-Kohle umkristallieiert, und man erhält 2,2 g llß,21-Dihydroxy-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 159 C.
j) 1 g llß,21-Dihydroxy-17α-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3t20-dion werden mit 250 ml Methanol und 3OO mg Kupfer-(II)-acetat versetzt und ^O Minuten lang unter Durchleiten von Luft gerührt. Dann verdünnt man die Mischung mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchlorxdphase mit Ammonium- S chlorid-Lösung und Wasser, engt sie im Vakuum ein und erhält 1,1 g llß-Hydroxy-3 » 20-dioxo-17«-methyl-D-homo~l,4-pregnädien--"21-al als Rohprodukt.
k) Der so dargestellte Aldehyd wird in 50 ml Methanol gelöst, mit 160 mg Kaliumcyanid, 1 ml Eisessig und 2 g aktivem
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V°^'gnd: f Dr· CMsli.-in P.ruhn · Hans-Jürgen Hamsnn ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHr.RING AG · D-1 Berl'in 65 · Postfach 65 0311
Stell·/ · Dr'tifttt-rrt"*"-' ' "' '"' ''^ ^'' ii<J>"*'' v<lt/el ' rostschock-Konto: Berlin-West 11 75-1-01. lV.inicleiU3hl 1(X) ICfl[10
., " Ί C' '''[ :""iS Berünor Cornnicrrbank AG, iicrlin, Kc-nlo-dr. 1C'J7K:'O. ßi'iWi-l-'äihl 103-iOOCO
Vorsilzor.dtr d'.-j /-Ll-UiLr11Io: Dr. E rj .-rd v. Sctiv.nrl/^rpon berliner Di5cor::-j-U: rtkAG, b'jrlin, Κοη!-.ί,ν.?-·,1Λ·.-.·8,Βα';ΛίΕ·ΐ·."ΐΙ KO/wOöC-
Silzdcr Gc-.ri:·.·.'.-.'!: ßorlm vr.J (:. <': -n.on tioflir.r.-r Hentf-.-u-C-s.-jlisUiatt - FrimUur'.cr bjrik-, Horlin,
MandL'lsit-ciiüvr ■ AG Chnrloü'.n'jur^ '.-i Hi(Li 2UJ u. AG Kamen IiHB 0061 KoMo-Nr. 1 :-3i2, üar.kloiUahl 1Oü2u2OO
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Mangan-(IV)-oxyd versetzt und ^O Minuten lang bei 20 C gerührt. Dann saugt man die anorganische Substanz ab, mischt sie mit Methylenchlorid, wäscht die Filtrate mit Wasser, engt sie im Vakuum ein, chromatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule und erhält den llß-Hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-l,4~pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 172 - 17^ °C (Aus Hexan-Aceton)
Beispiel 2
a) Ein 21-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Corn steep liquor, 1 % Sojapuder und 0,005 /6 Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, wird mit einer LyophiHeultür von Curvularia lunata (NRRL 2300) beimpft und 72 Stunden bei 30 C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Ferraenter, der mit 15 1 eines bei.121 C und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1 % Corn steep liquor, 0,5 % Stärkezucker und 0,005 % Sojaöl, eingestellt auf pH 6,2, enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 C unter Belüftung (10 l/Minute), 0,7 atü Druck und Rühren
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Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürqen Kamann · Dr.HoInz Hannsa Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin £5 · Postfach 650311
Kar Otto Mm0IMenSCi1Cd - Dr. Gerhard ftosF«5 ■ Dr. Horst Witzol Postsd,e<*-Konto: Borlin-WoM 11 75-101. OanklelUahl 1»10010
Zu ' Ii *!> a . mlS ' Berliner Commewbanfc AG. F.orltn. Konlo-Nr. 1« IVX Cv. ClanUc-II/ahl 100 ty, co
Vorsitzender dts Aufsiciitr,rnl3: Dr. Eduard v. Sriiwartzkoppen Borlinor Disconlo-Eiank AG, Üurlin. Konlo-Nr. 2-11 '^:3. (!.-.nkici^ohl 109 7MM
Sitz der GosallLctiaft: Eailln und Birqküinon Borlinor Hand-ts-GcseMschalt - Fr?nk)ufter Dink -. fn-rlin,
Handct.ir63iMi.-r: AG CliarUHtcnburg S3 HHU283 U. AG Kamen ΗΠΒ0Ο01 Konto-Hr. 14-Ü.2, BnnkleiUah! 100?ü2 00
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(220 Umdrehungen pro Minute) 2k Stunden germiniert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in l4 1 eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1 % Corn steep liquor, 1,25 % Sojapuder und 0,005 % Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 6 Stunden wird eine Lösung von 6 g 21-Acetoxy-D-homo-/l-pregnen-3,20-dion in 3OO ml Dimethylsulfoxyd zugegeben.
Nach kk Stunden Kontaktzeit wird der Ferraenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt und der Extrakt bei 50 °C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der-. Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls nochmals mit Hexan gewaschen und durch Digerieren mittels Aceton/-Isopropyläther in ein kristallines Rohprodukt (3,1 g) überführt, das in dieser Form zur anschliessenden Dehydrierung eingesetzt wird.
Eine Probe des Rohproduktes wurde aus Aceton/Äther zum llß-tf21-Dihydroxy-D-homo-^-pregnen-3r20-dion vom Schmelzpunkt 188/191 - 195 0C umkristallisiert.
b) Ein 2 1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120 C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1,5 % Pepton, 1,2 % Corn steep und 0,2 % MgSO^, eingestellt auf
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Vorstand: Dr. ChrK!ian Bruhn.· Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannsa Postanschrift: SCHERINaAG · CtI Berlin 65 · Postfach 6S0311
Karl Otlo Mitlclslar.vche.d · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst W.teel Postschock^onlo: Berlin-West 1175-101. Banklcitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asmis Berlinor Commerzbank AG. Berlin. Koito-Nr. 103 7CO5C0. Bankleitzahl 1C0 «0
Vorsitzender des Auls.cMsrats: Dr. Eduard v. SciiwartzKoppen Berliner Discon'.o-BankAG. Berlin. Komo-Nr. 241/C003, Bankleitzahl 1C0 700
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pH 6,5, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Bacillus lentus (ATCC I3805) beimpft und 2k Stunden bei 30 0C geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Fermenter, der mit 15 1 eines bei 121 °C und 1,1 atü sterilisierten flüssigen Nährmediums aus 0,2 % Hefeextrakt, 1 % Corn steep liquor und 0,1 % Stärkezucker, eingestellt auf pH 7»O, enthält, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29 °C unter Belüftung und Rühren germiniert. Nach einer Anwachsphase von 6 Stunden setzt man eine Lösung von 6 g llß,21-Dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion in 100 ml Dimethylformamid zu.
Nach hl Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen und nach Behandlung mit Aktivkohle in methanolischer Lösung zweimal aus Aceton/Ather zu 3 g llß,21-Dihydroxy-D-homo~l,^-pregnadien-3120-dion vom Schmelzpunkt I70/173 - 174 0C umkristallisiert.
c) 8OO mg llß,21-Dihydroxy-l,/Jr-pregnadien-3|20-dion werden in 8 ml. Dimethylformamid gelöst, mit 1,6 ml Acetanhydrid und 112 mg Bleidiacetat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird in Eiswasser gefällt,
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teilv Dr Hlrb T^ie ' " ' ^' *""' " Po»«»***-Konto: Berlin-West 117S-101. Bankleibahl 1C010010
Steilv Dr Hlrb T^
Un .." Λ' Λ . , ' . _ _. . _. Borlinar Commerzbank AG, Berlin, Konlo-Nr.iCSTCOeOO. Benklailzahl 100 400 00
VorsilzondordesAulslchlsrats^r.Eduardv.Schwartzkoppen Berliner Disco.-.lo-Bank AG, Dc-rlm, Konto-Nr.241/3003. BanKloilzatiliOO 700 CO
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das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 820 mg llß-Hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,d-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 192 - 193 °C.
d) 760 mg 21-Acetoxy-llß-hydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3520-dion werden in k ml Dimethylformamid und 0,76 ml Pyrxdin gelöst und 0,38 ml Methansulfonsäureclilorxd zugetropft. Anschliessend wird 1,5 Stunden bei 80 C gerührt. Danach kühlt man auf 20 C ab, gießt in Eiswasser und saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet es im Vakuum. Man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 65O mg 21-Acetoxy-D-homo-l,^,9(ll)-pregna-trien-. 3,20-dion vom Schmelzpunkt 135 - I36 °C.
e) 374 mg 21-Acetoxy-D-homo-pregna-l,k,9(11)-trien-3»20-dion werden in 9 nil Tetrahydrofuran gelöst, 535 mg N-Bromsuccinimid zugegeben, auf 0 - 5 °C gekühlt und 3,3 ml ln-Perchiorsäure zugetropft. Man rührt anschliessend 30 Minuten bei 20 C, giesstin eiskalte Natriumsulfitlösung, saugt das ausgefällte Produkt ab und löst es in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen
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Voraland: Dr. Chr'stlan Bruhn · Hsns-Jüi^en Hamann · Dr. HoIn? Hannso Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Eerl'in 65 · Postfach 650311
Karl Otto Mittc-l^'.riscr.eid · Dr. Gerhard Kaspo ■ Dr. Horst WiUoI · PostscHeck-Konta: Bortln-W«t TI 75-101. BankloiaaW 10010010
Stcllv.: Dr. Hc.ri.ort Asmis Berliner Commerrt-shk AC-. Perlin. Konto-I.'r. 1C87CC-3W. Bar.klt-Ürahl 1CCa/i CO
Vorsitzender cli-ö Aiii^diiiiats: Dr. Eduard v. Echwarbkcppcn Berliner Disccinlo-Eii-.nk.AO, Berlin, Konio-f.r, Zl!.'£OCü. L<ank!CiL!.i!i! 1007C0CO
Σ,ίΙζ der &C3C-I!5chnfl: Berlin und G-ttjk.fr.cn Berliner Handols-Goicllicfiaft -- Frankfurter Bank -, Bariin,
Handolsrcgis:or: AG Cnarlottonburg93 HHU 203 u. AG Körnen HRB 0061 Kon!o-Nr. 14-3o2, BankloiUahl 100232'00
U DE IV 2f.5'Ä
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2U2616
und im Vakuum eingeengt. Man erhält 520 mg rohes 21-Acetoxy^cc-brom-llß-hydroxy-D-homo-l, 4-pregnadien-3» 20-dion.
f) 520 mg des rohen Bromhydrins werden in 25 ml Äthanol mit 1,25 g Kaliumacetat 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Man giesst das Reaktionsgemisch in Eiswasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 320 mg 21-Acetoxy-9ß,llß-epoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 152 - 153 C.
g) 32Ο mg 21-Acetoxy-9ß,llß-epoxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer auf - 20 C gekühlten Mischung von 2 ml Dimethylformamid und 2 ml Fluorwasserstoff gegeben. Man rührt die Mischung 19 Stunden lang bei Raumtemperatur und giesst sie dann in kaliumacetathaltiges Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und man erhält nach Umkristallisation aus Aceton 169 mg 9a-Fluor-llßhydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,4-pregnadieri-3»20-dion vom Schmelzpunkt 227 - 228 0C.
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Vorstand: Dr. Christian Brunn.· H3ns-JGrcjen Hamann ■ Dr. Holnz Hanns« Postanschrift: SCHERING AG · D^-I Berlin CS ■ Peotiach 65 0311
Karl Otto WMtelstensü-eid · Dr. Gerhard Flaspo · Dr. Horst W.tzel Postscheckkonto: Berlin-West 11 75-101. Danklei'.ahl 100100 10
Stellv.: Dr. Herbert Asrnis o . ■ Berliner Co.r.rrerzbnnk AG, purlin. Konto-Nr. 1Ci ?;-~6CO. B?nv:eit?ahl 100 OD CO
Vorsitzendor dos Autiicritsrats: Dr. Eduard v.Scriwartzkoppen Berliner Discorilo-Eiank AG, berlin, Kon!a-Nr.2-!i/;v^. DjT'.loitiahl 100/^0
Sill dor Gcsellsciialt: Berlin und DcrgKamen Berliner Handels-Gcsoilschaft - Frankfurter Bank ~, Bürlin,
Handolsrogistor: AG Charlottenburo93HRB£83 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-302. Bankleitz&hl 100202 00
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_ 3 3 _ ' Gewerblicher Rechtsschutz
h) 3 g 9a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-D-homo-l,*t-pregnadien-3,20-dion werden mit 12 ml Methanol und 12 ml Methylenchlorid versetzt, auf -5 °C gekühlt und eine Lösung von O,l8 g Kaliumhydroxyd in 6 ml Methanol zugetropft. Dann rührt man die Mischung noch 60 Minuten lang bei 0 0C1 neutralisiert mit Essigsäure, verdünnt sie mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, engt sie im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Hexan/Aceton um. Man erhält 2,4 g 9a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-D-homo-l, 4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 197 - 199 C.
i) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 j) werden 1 g 9<x-Fluor-llß,21-dihydroxy-D-homo~l,4-pregnadien-3ι20-dion umgesetzt und man erhält 1,1 g 9<*-Fluor~llß-hydroxy-3» 20-dioxo-D-homo-1,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.
j) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 k), jedoch unter Verwendung von Butanol anstelle des Methanols, werden -1 g 9«-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-al umgesetzt und man erhält den 9cc-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,^-pregnadien-21-säure-butylester vom Schmelzpunkt 121 - 123 °C.
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Vorstand: Dr. Chrisllan Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
KsH OHo MUtelsienschcd · Dr. Gerhard Raspo ■ Dr. Horst WiUeI Postsctiock,Kon!o: Berlin-West 11 75-101 BanklefUahl 10010010
SIeIIv.: Dr. Herbert Aims Berliner Commerzbank AG. Eorlin, Konto-Nr. 103 700500, DankleiUahl 1C0«0CO
VorsiUender dos Aul=ichlc.ral3· Dr. Edu3'd v. Sdiwartikoppen Berliner Disconto-BankAG, Berlin. Konto-Nr. 241/5003, BankloiUahl 100 700
SIU der Gesollschalt: Derlin und'üergkamen R(.rlin«r HanH.^u-iSxoeiirr*»«« η.—i.r...4~. η—u r>—u_
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Beispiel 3
a) llß^l-Dihydroxy-D-homo-l^i-pregnadien-Oi 20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 j) umgesetzt und man erhält das llß-Hydroxy-D-horao-1,^-pregnadien-21-al als Rohprodukt.
b) Der so erhaltene Aldehyd wird unter den Bedingungen des Beispiels 2 j) umgesetzt und man erhält den llß-Hydroxy-3» 20-dioxo-D-homo-l, *b-pregnadien-21-säure~butylester vom Schmelzpunkt I03 - 10^,5 0C.
Beispiel 4
a) Eine Grignard-Lösung (hergestellt aus 21 g Magnesiumspänen, 72,5 g Methyljodid und 1000 ml Äther) wird mit 1000 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und solange destilliert, bis das Destillat einen Siedepunkt von 50 C erreicht hat. Dann kühlt man die erhaltene Suspension auf 20 C ab, versetzt sie mit k g Kupfer-(I)-chlorid und einer Lösung von .50 g 3ß-Hydroxy-D-homo-5»17(17a)-pregnadien-20-on in 2000 ml absoltitem Tetrahydrofuran und rührt die Mischung 20 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man arbeitet die Reaktionsmischung wie üblich auf, kristallisiert das Rohprodukt aus Aceton um und erhält 32,5 g 3ß-Hydroxy-17a~ methyl-Dvhomo-5~pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 207 - 209 C.
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Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hanns« Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 r.srlin 65 ■ Postfach 65 0311
Karl Otto MttlelstcnschQid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. BanWeüzahl 10010010
Stcllv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG. Berlin. KoMo-Nr. 1OS 70Ci 00. Bankleitzahl 1OTiX)CO
Vorsitzender des Autsiditarats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr.ZWSOM. Bankioitzaiil 1007CO
<Ϊ||7 rlnr n»-:n!lcr)i9(t · R^rIm ηπΗ Οα'λΙ/.,μλπ O Il ti ι,ι- <~ Il κ... ι. C-... „t,|.,,,,.., n-,„t- Ctarlln
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b) 10 g 3ß-Hydroxy-17a-methyl~D-homo-5-pregnen-20-on werden in 1000 ml Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise mit.einer Lösung von 3,6 ml Brom in 10 ml Eisessig versetzt (Dauer ca, 15 Minuten). Anschliesaend arbeitet man die Reaktionsmischung auf wie im Beispiel 1 b) beschrie ben und erhält das 3ß-Hydroxy-5,6,21-tribrom-17a-methyl-D-hömo-pregnan-20-on als Rohprodukt.
c) Das so erhaltene Tribromderivat wird unter den im Beispiel 1 c) beschriebenen Bedingungen mit 300 ml Aceton und 35 S Natriumiodid umgesetzt und aufbereitet, und man erhält die 21-Jodidverbiiidung als Rohprodukt.
d) Das 21-Jodid wird in l*iO ml Dimethylformamid gelöst, mit 8 ml Eisessig und l4 ml Triäthylamin versetzt und 11 Stunden lang bei 90 C gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 1 d) beschrieben, und erhält 4,^g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17cc-methyl-D-»homo-5-p:regnen~20-on, welches nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther bei 188 - 190 0C schmilzt.
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Kar OHo K.llc.Mensä-.cd · Dr. Gor,,a,d Haspe · Dr. Horst Witzol Poslsdieck-Konlo: Derlln-West 11 75-101. BankleltzaM V:010010
b.eiiy.. ur. Her bait Asmu . Berliner Commr-rrbank A(5, Berlin, Korito-Nr.iCiwKÖM, BankleitMlil 100 «0 Oj
VorsiUonder dt·» Aulolciitsrats: Dr. Eduard v. Schv.-artikoppon Borlinor Ü.scoi.to-UanlcAü. Bcilin, Konto-Nr.S-H/iC'^, La.-jkleiUahl ICO 7Ci Oa
SiU dor Gesellschaft: ΠοιΙιη und [Jerskarnon Berliner Hand· is-GescllschaJt - Frankfurter Bank-, Berlin.
Handciliiogisler: AG Charlotlariburg S3HRB283 u. AG Kamon HRB006I Konto-Nr. 14-3a2, Bankleitzanl 10020200
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- j£ -■ Gewerblicher Rechtsschutz
e) In eine auf -30 0C gekühlte Lösung von 3 n»l Fluorwasserstoff und 3 ml Dimethylformamid werden ^70 mg N-Bromsucciniraid eingetragen. Dann-gibt man in die Mischung anteilweise eine vorgekühlte Lösung von 1 g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-17a-methyl~ D-homo-5-pregnen-20-on in 8 ml Methylenchlorid, rührt die Mischung 10 Minuten lang bei -30 °C, gießt sie in eiskalte Kalium-hydrogen-carbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, und man erhält 627 mg 6ß-Fluor-5a-brom~ 3ß-hydroxy-21-acetoxy-17cc-methyl-D-homo-5a-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 168,5 °C (Zersetzung)·
f) 300 mg 6ß-Fluor~5a-bi-om-3ß-hydroxy-21-acetoxy-17ct-methyl-D-homo-5oc-pregnan-20-on werden in 10 ml Aceton mit 0,19 ml Jones-Reagenz (enthaltend pro Liter 267 g Chrom(VI)-oxyd, 23O ml konzentrierte Schwefelsäure in Wasser) trppfenweise versetzt und die Mischung 10 Minuten lang bei 20 C gerührt. Anschliessend gießt man das Gemisch in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 298 mg 6ß-Fluor-5cc-brom-21-acetoxy-17oc-methyl-D..homo-5ci~pregnan-3,20-dion als Rohprodukt.
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09812/0942
Vorstand: Dr. Christian Bruhn -Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERING AG · Cr-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otlo Miltolstonscheid · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witze! Postscheck-Konto: Borlln-West 11 75-101, Bankleitzahl KO10010
Stellv.: Dr. Herbert Asnis Berliner Commerzbank AG. Perlin, Konto-Nr. HS 7i.r", 00, Eanklrltrahl 1C0 400
Vorsitzendor dos AuWciUsrais: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Borlinor Disconto-üankAG, Pcrlin, Konto-Nr. UVUiS. Cankleitzahl 100 VuO W
Sitz dur Gesellschaft: Berlin und-Eiorgkamon Berliner Handels-Gosotlschafl - Frankfutter Bank -,Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 1Ί-Κ2, Bankloitzahl 100 202 00
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g) Dieses Rohprodukt wird in 5 ml Eisessig gelöst und 3 Stunden lang bei 30 0C gerührt. Anschliessend versetzt man die Mischung mit 100 mg Natriumacetat, rührt 10 Minuten lang bei 30 0C, giesst sie in Eiswasser, saugt das ausgeschiedene Produkt ab und nimmt es in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt, der Rückstand aus Aceton umkristallisiert und man erhält 25O mg 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl~D-horao-d-pregnen-3,20-dion.
h) Unter den im Beispiel 1 h) beschriebenen Bedingungen werden 3 g 6a-Fluor-21-acetoxy-17a-methyl-D-homo-4-pregnen-3i20-dion mit Curvularia lunata fermentiert, aufbereitet und man erhält das 6a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17ot-methyl-D-homo-4-pregnen~3,20-dion.
i) Unter den im Beispiel 1 i) beschriebenen Bedingungen werden 1,2 g 6a-Fluorrllßf21-dihydroxy-17cc-methyl-D-homo-^-pregnen-3,20-dion mit einer Kultur von Bacillus lentus umgesetzt, aufbereitet und man erhält das 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion.
j) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 j) wird das 6cc-Fluorllß,21-dihydroxy-17a-methyl~D-homo-l, *l~pregnadien-3,20-dion umgesetzt und man erhält das 6<x-Fluor-llß-hydroxy-
609812/0942 " -38. -
Vorstand: Dr. Chrhtlan Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Holnz Hannse Postanschrift: SCHERING.AG · D-1 Berl'ln 65 · Postlacfi 65 0311
Karl Otto Mittelst^scfeid ■ Dr. Gorhard Raspe · Or. Horst W.tzel · po5,schpdt.X0rit0: Ecrlin-West 1175-101, BanklolUahl ΐοο 10010
Stolly.: Dr. Herbert Asms Berliner CommcrzbankAG, Berlin. Konto-NMOaTOCöOO, Bankleitzahl 100400 W
Vorsitzender des Aufsicr.tsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppen Berlinor Disconto-Bank AG, Eiarlin. Konto-Nr. 241/6003, Bankleitzahl 10070CO0
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Gewerblicher Rechtsschutz
3120-dioxo-17a-methyl-D-.homo-l1 4-pregnadien-21-al als Rohprodukt.
k) Unter den Bedingungen des Beispiels 2 j) wird das 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxb-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-al umgesetzt und man erhält den 6oc-Fluor~llß~hydroxy-3,20-dioxo-17α-methyl-D-homo-lf4-pregnadien-21-säurebutylester.
Beispiel 5
a) 1 g 17aa,21-Dihydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion (Deutsche Offenlegungsschrift 2.314.592) wird in 200 ml Methanol gelöst und mit 250 mg Kupfer(Il)-acetat versetzt. Man leitet 50 Minuten lang Luft durch die Mischung, rührt sie in Wasser ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und man erhält 1,03 g 17aa-Hydroxy-D~hoino-4-pregnen-21-al als Rohprodukt.
b) 510 mg des so dargestellten Aldehyds werden in l8,3 ml Chloroform und 11,5 nil Methanol gelöst, mit 0,63 ml Eisessig und 115 mg Kaliumcyanid versetzt und 50 Minuten lang bei 20 C gerührt. Dann verdünnt man die Mischung mit
609 812/09 42
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29
_ -5 ο „ Gewerblicher Rechtsschutz
Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase, engt sie im Vakuum ein, chromatographiert den Rückstand über eine Kieselgelsäule und erhält 157 mg 17acc-Hydroxy-D-homo-4-pregnen-21-säure-methylester vom Schmelzpunkt 171 - 172 °C (aus Hexan/Aceton).
Beispiel 6
a) 1 g llß,17aa,21-Trihydroxy-D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 3OO mg Kupfer(II)-acetat versetzt. Man leitet unter Rühren 2 Stunden lang Luft durch die Mischung, verdünnt sie mit. 200 ml Chloroform, wäscht die Chloroformphase, engt sie im Vakuum ein und erhält das llß, 17act-Dihydroxy-D-homo-1,4-pregnadien-21-al als Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus Methanol bei I36 - l40 0C schmilzt.
b) Der so dargestellte Aldehyd wird in 8 ml absolutem Methanol und 75 rol absolutem Acetonitril gelöst, die Lösung nacheinander mit 3 S wasserfreiem Calciumsulfat, 1,6 ml Eisessig, 2 g aktivem Mangan(lV)-oxyd und 0,352 g Kaliumcyanid versetzt und 3 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann saugt man die Mischung über eine Sinternutsche in 3OO ml Eiswasser, wäscht den Rückstand mit Chloroform, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase mit
60981 2/0942 . ~ 4°-"
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Vorsitzender dos Aufsichtsrot3: Dr. Ed'jard v. Schwartzkoppon Borlincr Dlsconlo-ßankAG, Goriin. Konlo-I.r. 241/1CvS. BankleiUäiiHQO/tüCO
SiU dor GcialiscJialt: Berlin und Porgkamen Berliner Handols-Gesellschaft - Frankfurter Bank —, Borün,
Handelsregister: AG Charlottenbura 63 HRB 233 U. AG Kamon HRB0061 Konto-Nr. 14-362, BankloiUahl 10020200
U OE IV :
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Gewerblicher Rechtsschutz
Chloroform, vereinigt die Chloroformphasen, wäscht sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und man erhält 570 mg llß,17a«- Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,^-pregnadien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 110 - 115 °C (aus Diisopropyläther).
Beispiel 7 ' ·
5j6 g llß, 21-DihydrQxy-17α-methyl-D-homo-l, 4t-pregnadien-3|20,dion werden in 300 ml absolutem Methanol gelöst, mit einer Lösung von 1,6 g Kupfer-II-acetat in 200 ml Methanol versetzt und 200 Stunden bei 20-25 C gerührt. Anschließend .wird im Vakuum eingeengt, in Wasser gefällt und mit Methylenchlorid, extrahiert. Die organische Phase wird mit Ammoniak und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene 20-Epimerengemisch des llß,2Q-Dihydroxy-17a-methyl~ 3-oxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 30 g aktivem Mangan-IV-oxyd versetzt und 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird vom Manganoxyd abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan-Aceton (9+1) wird der llß-Hydroxy-17a-methyl-3,20-dioxo-D-horao-l,4-pregnadien-21-säuremethylester eluiert und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 172-17^ °C.
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SIeIIv.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 103 7f»: 00. Bonkleitzahi 100 400 CO
Vorsitzender des Ai/fsichlsrats: Dr. Eduard v.Schwartzkoppen Berliner Discomo-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 741/5CC8, Bankleit/anl 100 7&0
SlU dor Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handi-lü-GesellschaU - Fr.-inMurtor Bank-, Eierlin,
Handelsregister: AG Charlotleiibu,-gS3HRB233 u. AG Kamen ΗΠΒ0061 Konto-Nr. 14 2<Λ, Eankloi'j&hl lOOZißOO
«J OE IV J4C23
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Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 8
13 g 6a-Fluor-llß, 21-dihydroxy-17a-methyl~D-homo-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 1100 ml Äthanol mit 6,5 g Kupfer-II-acetat versetzt und 7 Tage bei 20-25 °C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Ammoniak und Wasser gewaschen und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 400 ml Aceton gelöst und auf 0-5 0C gekühlt und mit 26 ml Jones-Reagenz tropfenweise versetzt. Nach 30 Minuten Reaktionszeit wird in Wasser eingerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Hexan-Aceton umkristallisiert. Man erhält so 7,2 g 6a-Fluor-17a-methyl-3,11,20-trioxo-D-homo-1,4-pregnadien~21-säure-äthylester. Schmelzpunkt 118-120 C.
Beispiel 9
I1l6 g llß,17aa-Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-al Rohprodukt wird in 8 ml absolutem Methanol und 75 ml absolutem Acetonitril gelöst, 3 S wasserfreies Calciumsulfat, 1,6 ml Eisessig, 2_g Mangan-IV-oxyd und 0,352 mg Kaliumcyanid nacheinander hinzugegeben und 3 Minuten bei 20 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über eine Sinternutsche in 3OO ml Eiswasser gesaugt, der Rückstand mit Chloroform gewaschen, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Chloroform nachextrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
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Stellv.: Dr. Herbort Asrnis Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr.108700600, Bankle:tzahl 100400
Vorsitzander d^s Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwarizkoppen Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr.241/5008. Bankleitzahl 10070000
Sitz dor Gesollsdiati. Berlin und Bsrgkamen Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —.Bariin.
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— T^ — · Gewerblicher Rechtsschutz
im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand (0,97 g) wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 35-45 % Essigester-Hexan wurden 570 mg llß, 17aot-Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester eluiert und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 110-115 °C.
Beispiel 10
300 mg llß,17aa-Dihydroxy-3t20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-al werden in 7»5 ml Acetonetril und 2,4 ml n-Propanol gelöst, 0,9 g wasserfreies Calciumsulfat, 0,48 ml Eisessig, 0,6 g Mangan· IV-oxid und 0,105 g Kaliumcyanid nacheinander eingegeben und 6 Minuten bei 20 ° gerührt. Es wird aufgearbeitet und chromatographiert, wie im Beispiel 9 beschrieben. Nach Uinkristallisatxon aus Äther-Pentari erhält man 119 mg llß,17aα-Dihydroxy-3120-dioxo-D-homo-l, 4~pregnadien~21-säure-propylester vom Schmelzpunkt 90-95 °c.
60 9 812/0942 - 43 -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstenscheid · Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel . Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asrhis Berliner Comrrierzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00, Bankleirzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard V. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-BankAG, Berlin, Kon'.o-Nr. 241/6008, Bankloitzahl 100 700

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    die Bindung ; eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
    X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylengruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Z eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Alkanoylmethylengruppe, oder falls Y ein Chloratom darstellt, auch eine ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlormethylengruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R0 ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxygruppe oder eine
    fit
    Alkanoyloxygruppe und
    R„ ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch ver-
    609812/09 42
    - hh -
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Hülnz Hannse
    Kerl Otio Mitlelsienscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Kerbc-rl Asmls Vorsitzender dor, Auivrhtcrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppon Sitz dur Gc'j'jllcrVilt: Derlin und Bprgl-amon
    Handelsregister: A'j Charlottenburg S3 HRÜ 283 u. AG Kamon HRB 0061
    Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Dankleitzali! 10010010 Berliner Comrnerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 100 7000 00, Bankleüz'hl 10OhOOOO Berliner Discontn-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/6003. Banklöitrahl 100700 CO Berliner Handeis-Gesüllscfiad - Frankfurter Bank —. Berlin,
    Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
    83 DE IV 24520
    SCHERING AG
    - 44 - Gewerblicher Rechtsschutz
    träglichen Base oder der Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten,
  2. 2. llß-Hydroxy-3i20~dioxo-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-methylester,
  3. 3. 9a-Fluor-llß-hydroxy-3» 20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester.
  4. 4. llß-Hydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21~säurebutylester,
  5. 5. 6a-Fluor-llß-hydroxy-3,20-dioxo-17a-methyl-D-homo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester,
  6. 6. 17aa-Hydroxy-D-homo-4-pregnen-21-säure-butylester,
  7. 7. llß,17aa-Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-butylester,
  8. 8- 6a-Fluor-3,11,20-trioxo-17a-methyl-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-äthylester,
  9. 9. llß,17aa-Dihydroxy-3» 20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-8äure-methylester,
    - 45 -609812/0942
    Vorstand: Dr. Christian Brunn ι Hans-JOrgen Hamann · Dr. Holnz Hannao Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65- Postfach 65 0311
    Karl Otto Mittolstenscheid · Dr. Gerhard Haspo · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankloitzahl 10010010
    StellV.: Dr. Herbert Asmis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 1O3 7MW0O, ßankleltzaht moiOOPO
    Vorsitzender das Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. Σ41/ΜΧ58, BankleiUahl 100 700 CO
    Sitz der Geoollschatt: Berlin und Borgkamon Berliner Handa's-Gosellsciiaft - Frankfuiter Bank-, Berlin,
    Handelsregister: AG Cliarlottenbury 93 HRB203 U. AG Kamen HRB 0051 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
    -ns *
    SCHERINGAG
    Gewerblicher Rechtsschutz
  10. 10. llß,lyaa-Dihydroxy-3,20-dioxo-D-homo-l,4-pregnadien-21-säure-propylester,
  11. 11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein D-Homo-steroid gemäß Anspruch 1 bis 10 enthalten,
    i—da A
    i Verfahren zur Herstellung von D-homo-steroiden der allgemeinen Formel I
    worin die Ri
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
    - 46 -
    609812/09A2
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann ■ Dr. Heinz Hannse
    Karl Otto MiUclatenscheid · Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Stellv.: Dr. Herbert Asmi3 Vorsitzender des Aufs-ditoiats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Berokamen
    HariJelcregisler: AG Charloltenburgäa HRB2B3 u. AG Kamen HRB0OS1
    Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 ■ Postfach 650311
    Postschock-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
    Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr.108700S00, Bankleitzahl 100 40000
    Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Kontc-Nr. 241/5008, Banfcleitzahl 100 700
    Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
    Konto-Nr. 14-362, BankleiUahl 10020200
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    X ein Wasserstoffatorn, ein Fluoratom oder eine Methylengruppe, Y ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom,
    Z eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe, eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Alkanoyloxymethylengruppe, oder falls Y ein Chloratom darstellt, auch eine ß-Fluormethylengruppe oder eine ß-Chlormethylengruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    R0 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe und
    R_ ein Wasserstoffatom, das Kation einer physiologisch verträglichen Base oder der Rest eines physiologisch unbedenklichen Alkohols bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet,
    a) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    COOR.
    (II),
    worin ,---.— , X, Y, Z, R-, R„ und R_ die obengenannte Bedeutung besitzen,
    609812/0942 ~ kl '
    Vorstand: Dr. Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse Karl Otto Mittelstenscheid - Dr.'Gerhard Raspe · Dr. Horst WiUeI Stellv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzander des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
    CiI-/ Har nncollcrhafi· Ftartin tlnri Rornkamfln
    Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 ■ Postfach 650311 Postscheck-Konto: Borlln-West 1175-101. Bankleiizahl 10010010' Berliner CommerzbankAG, Berlin, Konto-Nr. 108 700S00, Bankleitzahl 100 400 00 Berliner Discontc-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003, Bankleitzahl 100 700 00 Berliner Handeis-Gesellschaft - Frankfurter Senk —, Berlin,
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    mit oxydierenden Schwermetalloxyden oxydiert, oder
    b) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    CHO
    (HD,
    in Formel I besitzen, oder die Hydrate oder Acetale dieser Aldehyde in Gegenwart eines Alkohols mit oxydierenden Schwermetalloxyden oder mit Luftsauerstoff oxydiert, oder
    c) daß man zur Herstellung von Δ * -D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I die in der 1,2-Position gesättigten D-Homosteroide der allgemeinen Formel I dehydriert, oder
    60 9812/09A2
    -48--
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürrien Hamann · Dr. Heinz Hannse Karl OHo t.'.itiolstc-nscftGid · ür. Gerhard Raspo · Dr. Horst V/itzel Stellv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorcltzcncicr öc<, Aufsichtsrats: Dr. rduard v. SchwarUkoppen SIlZ dor G'.'-ClKc'n-i't: [I^rlin und Bcrr/rjman Handelsrcg:sl.r: AG Charlottonburg <jl MHiS 283 U. AG Kfimon HRD 0061
    Postanschrift: SCHERING AG · CM BeVIIn 65 · Poslfacli 650311 Postscheck-Konto: Berlln-V/ost 11 75-101, ßarikleitzahl 10010010 Borlinor Commcvbnrik AG. Berlin. KoMo-Hr. 108700500, UHr,?lsi!?nhl 1COA1X)OO Berliner Disconio-KsnkAG, Cwlin, Kon!o-Nr. 2A\l'jS:i, Eanfci'MlP'hl 1007WCiO Berliner Hanclüls-Gcscll&tiiaft — Frsnkluiler Bank —,Berlin, Konto-Nr. 14-3Ö2, Eianklcitzalil 1D0 2u2(yj
    η DE »-ii-SM
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    d) daß man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I, mit Z in der Bedeutung einer ß-Hydroxymethyiengruppe und
    Y in der Bedeutung eines Fluor- oder Chloratoms, ein Epoxyd der allgemeinen Formel IV
    0OR.
    (IV)1
    ■worin ■_, X, R. , R0 und R_ die obengenannte Bedeutung
    besitzen, mit Fluor\*asserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet, oder .
    e) daß man zur Herstellung von D-Homo-steroiden der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung eines Chloratoms, an eine
    - '49 -
    0 9 8 12/0942
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr.Heinz Hannse Karl Otto Mittolstenscheid · Dr. Gerhard Haspe · Dr. Höret Witzel . Stellv.: Dr. Herbert Asmis ·
    Vorsllzonder des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwarUkoppon SIU der Gesellschaft: Berlin und Berqkamen Handelsregister: AG Charlotionburg O'j HRB293 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Beilin 65 · Postfach &0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleltzah! 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108700GCO. Bankleitzahl 100 40000
    Berliner Disconlo-Bank AG, Berlin, Konlo-Nr. 241/5008. Barikleiizahl 100 700 Berliner Hanrfels-Gesoüschaft — Frsnkfurtor Bank —,Berlin, Konto-Nr. 14-M?-, Bankleitzahl 100 20200
    S3 DE tv 5«»
    SCHERiNG AG
    Gewerblicher Rechtsschuiz
    Verbindung der allgemeinen Formel V
    COOR.
    worin , X, R,, R2 und R„ die obengenannte Bedeutung
    besitzen, unterchlorige Säure, Chlor oder Fluor und Chlor addiert
    und gewünschtenfalls eine in der 11-Position vorhandene Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert, und gewünschtenfalls die Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umsetzt, odtjr daß man sie verseift und gewünschtenfalls erneut verestert.
    609812/09A2
    Vorstand: Dr. Christian Bruhn ■ Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannse
    Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Gerh3rd Raspe · Dr. Horst Witzel SIeIIv.: Dr. Herbert Asmis
    Vorsitzender des Auf3icf!tsrat3: Dr. Eduard v. Sohwartzkoppen
    Sitz dor Gesellschaft: Berlin und Berukamen
    Handelsregister; AG CharlottenburgS3HnB283 u. AG Kamen HRB0061
    Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 - Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 1001C010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-fi"r. 10S 7C0S 00, Banklcilzahl 100 4X100
    Berliner DisccMo-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 7CO 00 Berliner Handels-Gosellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
    Konto-Nr.K-342, Bankloitzahl 10020200
    13 DE IV asffl}
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