DE2441442A1 - Thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Thiophenderivate und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
"Thiophenderivate und Verfahren zu deren Herstellung"
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung von Thiophenderivaten sowie auf die dabei hergestellten Derivate.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Thiophenderivaten der cJ-lgemeinen
Formel:
worin R1 eine AlVyI-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- odei Aralkylgruppe,
Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenen
falls substituierte Cyclualkyx-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder
Aj. alkv3.gruppe oder R1 und R2 zusammen und gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopolyme'thylengruppe bedeuten.
Bei der Definition der Formel I entspricht der Begriff "Alkylen1'
der Struktur -(CH2)n-, worin eine der freien Bindungen einen
Substituenden aufweist, welcher - ebenso wie das Symbol n, das
für eine ganze Zahl von 1 oder mehr steht - nicht näher definiert zu werden braucht, da diese Parameter keinerlei Einfluß auf die
Art haben, in welcher das erfindungsgemäße Verfahren -durchgeführt wird.
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Sofern die Substituenten R^ und R2 eine Alkyl-, Alkylen-
oder Alkenylgruppe bedeuten sind diese vorzugsweise niedermolekular,
das heisst: sie enthalten bevorzugt 1 bis 6, insbesondere 1 - 4 Kohlenstoffatome.'
Als Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen werden solche mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Aralkylgruppe L-i
vorzugsweise ein mit einer Phenylgruppe substituierter
niedermolekularer Alkylrest, insbesondere die Benzylgrupi>rf,
Als Substituent der Cycloalkylgruppe wird eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe mit etwa 1 bis 4 Kohxenstoff atomen bevor Z1Jf1 +.
η bedeutet vorzugsweise eine ganze Zahl von etwa 1 bis 6.
Eine weitere Aufgabe der vorliegende Erfindung ist die Herstellung
von Derivaten unter Amrendung des erfindungsgemäßen Verfphrens
sowie die Schaffung von insbesondere Thiophe^derivatan
allgemeinen Formel:
I I
-C-CN
ο Ia
ο Ia
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worin R1 eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe und Rp ein Wasserstoffatom
oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, wobei jedoch, wenn R1 eine Benzylgruppe ist, R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Wenn die Reste R1 und Rp verschieden sind, dann liegen iie
Verbindungen der Formel I in Form von optischen Isomeren oder razeinisehen Mischungen vor. Die vorliegende Erfindung bezieht
sich ebenfalls auf die neuen Derivate der Fcrmel Ia, die in
Form von entweder Razematen oder optischen Isomeren vorliegen.
Als Nitrile der Formel Ia können insbesondere die folgenden genannt v/erden:
oc -(3-Thienyl)- od-cyclohexyl-acetonitril und
Q^ -(3-Thienyl)- «^oc-dicyclohexyl-acetonitril,
welche die bevorzugten Verbindungen der vorliege*iden Erfindung
s.ind.
Diese Nitrile, wenn sie in der oL-Stellung mono-substituiert
sind, ermöglichen wiederum d"»o Herstellung der entsprechenden
-mono-substituierten (3-Thienyl)-essigsauren auf einfache Weise
und in guter Ausbeute, da es lediglich notwendig ist* sie beispielsweise
mit Hilfe einer hydroalkoholiS3e Lösung von Kaliumhydroxycl - zu hydrolisieren.DieseoC-möno-süDstituierten
Nitrile können beispielsweise auch mit Wasserstoff peroxyd in einem alkalischen Medium hydrolysiert werden, um das entsprechende
Amid zu erhalten, welches dann beispielsweise mittels einer Glykollösung von Kaliumhydroxyd hydrolysiert werden kann,
um nach dem Ansäuern der auf diese Weise gebildeten Salze die entsprechenden Säuren zu erhalten.
Es ist bereits bekannt, daß einige oi-mono-substituierte
(3-Thienyl)-essigsauren außerordentlich wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung von Thiophenderivaten sind, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
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Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von od-monosubstituierten
(3-Thienyl)-essigsauren sind jedoch bei weitem
nicht zufriedenstellend, insbesondere..wenn sie im industriellen .Maßstab angewendet werden.
Diese verfahren sind im allgemeinen relativ kompliziert und
umfassen spezielle Reaktionen, welche unter Verwendung von Reaktionsteilnehmern, die sowohl kostspielig als auch
im Handel schwierig zu erhalt°n sind, bei sehr niedrigen Temperaturen, gewöhnlich unter -50°C, durchgeführt
werden müssen. Außerdem sind zur Herstellung des Endprodukts ziemlich viele Zwischenstufen erforderlich,wenn man von ^ em
im Handel erhaltlichen Thiophen-Ausgangsprodukt ausgeht. . Überdies müssen in bestimmten Zwischenstufen Reaktionen durchgeführt
werden, bei welchen metallorganische Derivate verwendet werden müssen, wobei es sich natürlich um sehr schwierige
Reaktionen handelt, wenn sie im industriellen Maßstab durchgeführt werden sollen, p.a dabei die Verwendung von wasserfreien
Äthern notwendig i."t, die im allgemeinen sehr leicht flüchtig sind. Diese Verfahren sind auch äußerst unrentabel,
wenn man die für die Durchführung notwendigen Vorsichtsmaßnahmen
und den Aufwand in Betracht zieht. In Anbetracht der aufgezählten Nachteile eignen sich die bisher bekannten Verfahren
allenfalls, für den Labormaßstab und können nicht nutzbringend im industriellen Maßstab angewendet werden.
Da, wie oben bereits erwähnt, die nach dem erfindungsgemäß <->n
Verfahren herstellten cf-mono-substituierten Nitrile leicht
in die entsprechenden oi-mono-substituierten (3-Thienyl)-essigsauren
umgewandelt werden können, ergibt sich daraus, daß wenn das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der
genannten Nitrile Vorteile gegenüber den bisher bekannten Verfahren bietet - das gleiche Verfahren logischerweise auch eine
verbesserte Möglichkeit zur Herstellung der U -mono-substituierten
(3-Thienyl)-essigsauren darstellt. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung der genannten Nitrile
auf einfache und wesentlich verbesserte Weise, verglichen mit
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-5- 2U1442
allen bekannten Verfahren. Außerdem kann man nach dem erfindungs
gemäßen Verfahren auch *<* -di-substituierte Nitrile ebenso
einfach erhalten wie solche Nitrile, die nur einen Substituenten in der oC-Stellung aufweisen.
Im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung
von Nitrilen, die in der °i--Stellung substituiert sind, bietet
das erfindungsgemäße Verfahren den außerordentlichen Vorteil, daß es leicht und mit guter Ausbeute im industriellen Maßstab
angewendet werden kann.
Als Beispxel für eir» bekanntes Verfahren, das für die Anwendung
im industriellen Maßstab schlecht geeignet ist, kann das in der U.S.-Patentschrift Nr. 2 685 589 beschriebene Verfahren
genannt werden, das sich auf dio Herstellung von (2- und 3-Thienyl)-acetonitrilen,
die in der Di-Stellung substituiert sind, bezieht. . .
ij diesem Verfahren werden die «-substituierten (2- und 3-Thienyl)-acetonitrile
hergestellt, indem das (2- oder 3-'J'hienyl)-acetonitril
bei einer Temperatur von -50°C in flüssigem Ammoniak,
zu welchem Natrium gegeben worden ist, mit einem Alkylenhalogenid umgesetzt wird. ...
Die Anwendung dieses Verfahrens im industriellen Maßstab bietet
mehrere Nachteile, deren schwerwiegendste die folgenden sind:
a) Die Vervendung von flüssigem Ammoniak wirft in der Praxis
Probleme auf, da es notwendig ist, im industriellen Maßstab,
bei sehr niedrigen Temperaturen (gewöhnlich etwa -500C)
zu arbeiten. Die Verwendung diese© Substanz macht daher spezielle Kühlvorrichtungen sowie Vorrichtungen zur Rückführung
des durch Verdampfung verlorengegangenen Ammoniaks notwendig, was einen beträchtlichen finanziellen Aufwand
bedeutet. . , - '
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b) Die Verwendung von flüssigem Ammoniak und Natrium zur Herstellung
des oi -Natriumderivats von (2- oder 3-Thienyl)-acetonitril
entspricht der Verwendung von Natriumamid als
Natriutnquelle, das nach der Entfernung des Ammoniaks in der
Handhabung gefährlich sein kann, da das Natriumamid in Pulverform erhalten wird. Die Handhabung dieses pulvjrförmigen
Natriumamids bringt oft Probleme hinsichtlich der Sicherheit mit sich, da es in festem Zustand häufig heftige
Explosionen verursacht.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren dagegen werden diese NacL ·
teile beseitigt.
Es wurde gefunden, daß für die Substitution eines Alkalimetalls
in der cc-Stellung von (3-Thienyl)-acetonitril durch ein
Halogenid eine Temperatur von -5O0C gar nicht notwendig ist,
sondern daß diese Reaktion bei Temperaturen über -500C durchgeführt
werden kann, \^\s die icägenden Vorteil« biotet:
I) Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Temperaturen
von etwa -200C bis +8O0C sind leichte1" anzuwenden
als eine Temperatur von -500C, wodurch die Anwendung
des Verfahrens im industriellen Maßstab erleichtert wird (beispielsweise entfällt die Notwendigkeit einer
Kühlkammer).
II) Es ist möglich, ohne flüssiges Arnmoniak zu arbeiten,
welches durch Lösungsmittel ersetzt werden kann, die leicht erhältlich und gebräuchlicher sind.Zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens reicht es aus, ein inertes Medium zu verwenden, das bei den verwendeten Reaktionstemperaturen, z.B. von -200C bis +800C, flüssig ist, was
bei einer großen Anzahl von Lösungsmitteln zutrifft.
509810/1148.
III) Die Mittel, die erfindungsgemäß als Quelle für das Alkalimetall zur Herstellung des Metallderivats von
(3-Thienyl)-acetonitril verwendet werden und zu welchen
auch Natriumamid zählt, werden in einer solchen Weis? verwendet, daß keine Explosionsgefahr besteht.
In Anbetracht der oben beschriebenen Vorteile ist das erfindungsgemäße
Verfahren vorteilhafter als das in der U.S.-Patentschrift Mr. 2 685 589 beschriebene Verfahren, da es mit weniger
Schwierigkeiten verbunden 1st. Durch das erfinduripsgemäße Verfahren ist es möglich, die Nitrilb der Formel I auf einfache
Weise und in guter Aasbeute zu erhalten, und zwar unabhängig
davon, ob diese Nitrile in der o£-Stellung mono- oder disubstituiert
sind.
Erfindungsgemäß v/erden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem ein Reaktionsmedium, das ein Lösungsmittel,
wie ^.B. Dimethylfoi-iLamrLi, Benzol, Toluol, Xylol. Dimethylsulfoxyd
odori Hexainethylphosphotriamid, und eine Verbindung
der allgemeinen Formel:
h
.-C-CN -
.-C-CN -
worin FU ern Alkalimetallatom, vorzuesweisa Natrium, oder
eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe und R^
ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom bedeutet, wobei jedoch,
wenn R^ Wasserstoff ist, R, ein Alkalimetallatom bedeutet,
umfaßt, bei einer Temperatur von etwa -200C bis +8O0C mit der
geeigneten Menge eines Halogenids der allgemeinen Formel:
R5X III
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worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und R,-eine
Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder die
Gruppe -CHg-(CHg)nX* worin η für eine ganze Zahl von 1 oder
mehr steht und X die oben angegebene Bedeutung hat, bedeutet,
behandelt wird.
Die Behandlung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa
-200C bis +2
teilnehmers.
-200C bis +5?°C durchgeführt, je nach den verwendeten Reaktions-
Wenn die 06^06-Stellungen der Verbindungen der Formel II mit zwei
gleichen Su>,°tituenten substituiert werden sollen, wird die
Verbindung der Formel II gemäß bekannten chemischen Verfahren in der Weise behandelt, daß wenigstens 2. Moläquivalente des
Halogenids der Formex III, vorzugsweise ein überschuh, mit
1 Moläquivalent der Verbindung der Formel II umgesetzt werden. Wenn die<& -Stellung der Verbindungen der Formel II nur mit
einem einzigen Substituenten substituiert werden soll, wird die
Verbindung der Formel II in der Weise behandelt, daß 1 Moläquivalent des Halogenids der Formel III mit 1 Moläquivalent
der Verbindung der Formel II umgesetzt wird. Das letztgenannte Verhältnis wird auch dann eingehalten, wenn gewünscht wird, daß
eine Cyclopolymethylengruppe in. den.^ ^'"Stellungen der Verbindung
der Formel II gebunden wird.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem ein Nitril der allgemeinen Formel:
CIIrN
I ■ iv
R6
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worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkylen-,
gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
bei Zimmertemperatur oder durch Erhitzen in einem geeigneten
Medium, wie z.B. Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphctriamid, mit der geeigneten
Menge eines Mittels, d&s ein Alkalimetallatom, liefern
fer„:, wobei das Mittel im folgenden mit dem Symbol M bezeichnet
wird, das xür Natrium, Taliuin oder Lithium oder das Amid
oder Hydrid dieser Alkalimetalle steht, umgesetzt wird, um das entsprechende Derivat der Formel II zu erhalten, das in
dercC/-Stellung mit einem Alkalimetall mono- oder di-substituier+
ist.
Gemäß bekannten chemischen Verfahren wird die Menge des Mittels
M so berechnet, daß 1 oder 2 Moläquivalente von M mit 1 Moläquivalent der Verbindung der Formel IV umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel IV, vorin Rg eine Alkyl-, Alkylen-,
gegebenemalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl·-
oder Aralkylgruppe bedeutet, entsprechen den^nigCiii
Verbindungen der Formel I, worin Rp Wasserstoff ist uad R*
die ooen für Rg angegebene Bedeutung hat.
Dps Nitril der Formel IV, worin Rg Wasserstoff bedeutet, d.h.
(3-Thienyl)-acetonitril, ist eine bekannte Verbindung.
Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von (3-Thienyl)-acetonitrilen,
die in der Stellungen substituiert sind, kann
auf mehrere verschiedene Arten durchgeführt werden. Diese verschiedenen Verfahrensweisen stellen jedoch nur einfache Abweichungen
voneinander dar, die in keiner Weise außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung liegen, und der Fachmann
kann jeweils seine bevorzugte Arbeitsweise auswählen. Diese Variationen bestehen im wesentlichen im folgenden:
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- BAD ORIGINAL
I) Zuerst wird das Alkalimetall in der <?C-Stellung der Verbindung
der Formel IV gebunden, indem es mit der geeigneten Menge des Mittels M umgesetzt wird; danach wird zu der
auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel II ü±e
geeignete Menge des Halogenids der Formel III gegeben.
II) Eine geeignete molekulare Mischung eines Halogenide der
Formel III und eines Nitrils der Formel IV werden direkt zu einer Susper-jiov* von beispielsweise Natrium oder Natriumhydrid
in dem Lösungsmittel, dar. die Durchführung der
gewünschten Reaktion sicherstellt., gegeben.
III) Eine Suspension von bei^pielsweiiro Natriumamid, und zwar
ebenfalls in dem Lösungsmittel, das die Durchführung der gewünschten
Reaktion sichersten L, wird zu einer geeigneten molekularen Mischung eines Nitrils der Formel IV und
eines Halogenids der Formel III gegeben.
Bei den zwei letzten Abwandlungen findet die Bildung der entsprechenden
Verbindung der Forme"1- II in Anwesenheit des
Haloprenidj der Formel III äl6 "Zwischenprodukt statt.
Wie oben bereits erwähnt, können durch das erfindungsgemäße
Verfahren nicht nur die Nachceile der bisher bekannten Verfahren vermieden werden, sondern es bietet auch bestimmte
wertvolle Vorteile für d.ifi Praxis.
Für das erfindungsgemäße Verfahren können Reaktionsteilnehmer verwendet werden, die im Handel leicht erhältlich oder relativ
einfach herzustellen sind, oft zu mäßigen Preisen, wie die Halogenide der Formel III und das Reaktionsmittel M, das das
Alkalimetall liefert.
Außerdem ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht notwendig,
die Reaktionen bei sehr niedrigen Temperaturen durchzuführen, was eine Reihe von Problemen, die mit dieser Verfahrensart verbunden sind, ausschaltet, und es ist auch nicht notwendig,
gefährliche Lösungsmittel, wie die Äther, zu verwenden.
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BAD ORIGINAL
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken:
Herstellung von & -(3-Thienyl)- a-cyclohexyl-acetonitril
In einen 100-ml-Kolben, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung,
eirem Steigkühl^r, der durch einen Kalziumchloridverschloss
gesenützt war, einem Tropftrichter und einer Stickstoffquellu
ausgestattet war, wurden 30 ml Hexaraethylenphosphot^iamid und 2,3 g (0,1 Mol) fein geschnittener Natriuradraht gegeben.
Dann vni>ode bei einer Temperatur von 200C eine Mischung von
12-3 g (0,1 "Jl) (3-Thienyl)-acetonitril und 16,3 g (0,1 Mol)
Cyclohcxylbromid rasch zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und 12 Stunden
Ιεηβ bei Zimmertemperatur gerührt. Der Natriuaaüberschuß wurde
beseitigt, indem 5 ml Äthpnol zugegeben wurden, und die organische
Lösung wurde langsam in 1OJ ml txner eisgekühlten 1n-Chlorwasrerstoffsäurelösung
gegossen. Die Lösung vairde zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen wurdci gesammelt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann durch Chromatographie
an einer Siliziumoxydsäule (150 g Sili^vurnoxyd) gereinigt, wobei
eine Benzol/Cyclohexan-Mischung im Verhältnis 1 : 1 als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das erhaltene Produkt wurde
dann durch Destillation rektifiziert.
Man erhielt 3,4 g oc-(3-Thienyl)- «-cyclohexyl-acetonitril,
was einer Ausbeute von 16 % entspricht.
Siedepunkt: 1300C unter 3 mm Hg.
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1 t—
In ein.en Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden
350 ml wasserfreies Benzol, 86 g (0,7 Mol) (3-Thienyl)-acetonitril
und 114 g (0,7 Mol) Cyclohexylbromid gegeben. Unter einer
Stickstoff atmosphäre wurde eine Suspension von 27 g Natriumaiaid
in 250 ml wasserfreiem Benzol ^u der Mischung gegeben. Die
Reaktion war exotherm, und aus diesem Grund wurde dem ReaktionsmediuiQ
das 1\L criumainid so langsam zugegeben, dass die Temperatur
zwischen 20 und 250C gehalten wurde. Nach diesem Vorgang wurde
das Reaktionsm^dium 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt.
Danach Mirden 50 ml Äthanol zugegeben, und die Lösung wurde
longsam in 1 Liter einer In-Chlorwasserstoffsäurelösung gegosi.en.
Die Benzolphase wurde abdekantiert, und die wässrige Phase wurde mit 500 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen wurden
gesammelt, mit Wasser g<2>iraschen, getrocknet uad unter vermindertem
Druck konzentriert. Daβ rohe Produkt wurde dann durch
Chromatographie an einer Siliziunoxydsäule (800 g Siliziumoxyd)
ger°inigt, wobei eine Benzol-Cyclohexan-Mischung im Verhältnis
1 : 1 als Eluierungsmittel verwendet wurde.
Man erhielt 75 g «.-(3-Thienyl)- α-cyclohexyl-acetonitril, was
einer Ausbeute von 52 % entspricht.
nJ5° = 1.5390.
In einen 100-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war,
wurden 45 ml Dimethylformamid und 4 g (0,165 Mol) einer
Suspension von Natriumhydrid in öl gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Hilfe eines Bades, das Aceton und
Trockeneis umfaßte, auf -20°C abgekühlt, danach wurde eine Mischung
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BAD ORIGINAL
von 27 g (0,165 Mol) Cyclohexylbromid und 20 g (0,15 Mol)
(3-Thienyl)-acetonitril langsam unter einer StickstoffatmoSphäre
zugegeben.
Die Reaktion war stark exotherm, und das Medium wurde puf einer Temperatur von -200C gehalten. Es wurde 2 Stunden lang Dei -200C
gerührt, wonach man die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur ansteigen ließ, während die Mischung die ganze Zeit über
gerühmt und unter einer St ickstox.f atmo Sphäre gehalten wurde.
Man ließ die Reaktion 12 Stunden lang bei -ι-100C stattfinden,
danach wurde die Mischung in 150 ml einer eisgekühlten InChlorwasserstoff
säurelösung gegossen. Die wässrige Lösung wurc'a
zweimal mit 100 ml Äther extrahiert, die ätherischen PhcSen
wurden gesammelt, mit Wasser gewascher, getrocknet und unttj."
vermindertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde dann destilliert.
Mjn erhielt 16 g &-(3-Thienyl)-#-uyclohexyl-acetonitril, was
einer Ausbeute von 50 % entspricht.
Siedepunkt: 130 - 135°C untb.· 3 mm Hg.
Nach dem gleichen Verfahren., jedoch unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsprodukte, wurde die folgende Verbindung hergestellt:
öl -(3-Thienyl)- ca-benzyl-acetonitril 63 - 64
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- 14 Beispiel 4
Herstellung von Qi--(3-Thienvl)-<xot-dicyclohexyl-acetonitril·
In einen 100-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war,
wurden 8 ml wasserfreies Benzol, 5 g (0,0?5 Mol) ft-(3-Thienyl)-
<x-cyclohexyl-acetonitril und 4 g (0,025 Mol) Cyclohexylbromid gegeben. Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre
wurde dann langsam 1 g (0,026 Mol) Natriumamid in Form einer
Suspension in 12 ml nasser JTreiem Benzol zugegeben, wobei darauf
geachtet wurde, daß die Temperatur nicht auf mehr als 200C
anstieg. Tüs wurde noch 12 Stur.Jen bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach diesem Vorgang wurden 3 ml Äthanol zu dem Reaktionsmedium
gegeben, das dann in 50 ml eLuer eisgekühlten In-Chlorwasserstoffsäurelösung
gegossen v.-irde Di j wässrige Phase wurde mit
50 ml Äther extrahiert, una die organische Phase wurde abdekantiert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Die erhaltene Mischung wurde durch Chromatographie an ei^er
Siliziumoxydsäule (100 g) geieinxgt, wobei eine Benzol-Cyclohexaii-Miscixung
im Verhältnis 1:1 als Eluierungsmittel verwendet wurde.
Man erhielt 2,7 g ^-(3-Thienyl)- ««-dicyclohexyl-acetonitril,
was einer Ausbeute von 37 % entspricht.
Schmelzpunkt: 11O0C.
In einen 100-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war, wurden 25 ml Dimethylformamid, 0,575 g (0,025 Mol) einer
Öl-Suspension von Natriumhydrid, 5 g (0,025 Mol) α-(3-Thienyl)- α-cyclohexyl-acetcnitril und 4 g (0,025 Mol)
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- 15 -
Cyclohexylbromid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 8
Stunden unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre auf
700C erhitzt. Danach wurden 3 ml Äthanol zugegeben, und die
Mischung ™urde in 50 ml einer eisgekühlten In-Chlorwasserstoffsäurelösung
gegossen. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Äther extrahiert, und die organische Phase wurde abdeksuvfciert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Mischung wurde durch Chromatographie
an eirer Siliziurnoxydsäule (100 g) gereinigt, wobei eine Benzol-Cyclohexan-Mischung
im Verhältnis 1:1 als EluieruKfsmittel verwendet
wurde.
Man erhielt 0,4 g cl-(3-Thienyl)- &<x-dicyclohexyl-acetonitril,
was einer Ausbeute von etwa 5 % entspricht.
Schmelzpunkt: 1100C.
Herstellung von «-(3-Thienyl)- fl-fl-dicvelohexyi-acetonitril
In einen 100-ml-Kolben, der ™ie in Beispiel: 1 ausgestattet war,
wurden 20 ml wasserfreies Benzol, 12,3 g (0,1 Mol) (3-Thienyl)-acetonitril
und 32,6 g (0,2 Mol) Cyclohexylbromid gegeben. Zu dieser Mischung wurde langsam eine Suspension von 7,8 g (0,2
Mol) Natriumamid in 20 ml wasserfreiem Benzol gegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Tenmervtur 200C nicht überstieg.
Die Reaktionsmischung wurde dann unter Rühren 12 Stunden lang · bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten.
Danach wurden 3 ml Äthanol zugegeben, ui.d die Mischung wurde in 50 ml einer eisgekühlten 1n-Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen.
Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Mischung wurde durch Chromatographie an einer Siliziumoxydsäule
(750 g Siliziumoxyd) gereinigt, wobei eine Benzol-Cyclohexan-Mischung im Verhältnis 1:1 als Eluierungsmittel verwendet
wurde.
5 0 9 8 10/1 U 8
2UU42 - 16 -
Man erhielt 7,2 g <£-(3-Thienyl)- aot-dicyclohexyl-acetonitril,
was einer Ausbeute von 25 % entspricht.
Schmelzpunkt: 11O0C.
Herstell lung von cd-(^-Thienyl)- c^c^-cyclopentamethylen-giceto-·
nitril
In einen 100-ml-KoI1;.^n, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war,
wurden 50 ml Dimethylformamid and eine öl-Suspension von
2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid gegeben. Die Reaktionsmiscbung
wurde auf -10 C abgekühlt, und iann wurde eine Mischung von
6,1 g (0,05 Mol) (3-ThienyT)-acetonitril und 12 g (0,054 Mol)
1,5-Dibrompentan tropfenweise zugegeben. Der Vorgang nahm
1 Stunde in Anspruch, und während dieser Zeit wurle darauf geachtet,
daß die Temperatur der Mischung nicht hö'ier als -100C
war.
Danach l?.?ß man das Reaktionsmedlum sich wieder auf Zimmertemperatur
erwärmen, und es wurde 12 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung langsam in 60 ml einer eisgekühlten 1n-Chlorwar^erstoffsäurelöpung
gegotsen.
Die Mischung wurde zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die
ätherischen Phasen wurden gesammelt, getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert. Das erhaltene Öl wurde dann destilliert.
Man erhielt 3,1 g oc -(3-Thienyl) -ococ - cyclop ent am ethyl enacetonitril,
was einer Ausbeute von 35 % entspricht.
Siedepunkt: 140 - 1420C unter 3 mm Hg.
0 9 810/1148
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- 17 Beispiel 8
Herstellung von ct-(3-Thienyl)- otoc-cyclotetrainethylen-acetonitril
In einta 250-ml-Kolben, der wie in Beispiel 1 ausgestattet war,
wurden 4,5 g (0,2 Mol) Natriumhydrid und 70 ml (0,2 Mol) Dimethylformamid gegeben. Das Reakticnsmedium wurde auf -150C
abgekühlt, und dann wurde eine Mischung von 12,3 g (0,1 M;,l)
(?-Th.ienyl)-pcetonitril und 22,4 g (0,11 Mol) 1,4-Dibrombutan
tropfenweise zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur nicht auf mehr als -100C anstieg. Dieser Vorgang
dauerte etwa 4·? Minuten. Danach ließ man die Temperatur langsam auf Zimmertemperatur ansteigen, und es wurde 12 Stunden lang
gerührt. DcrLüoh wurde die Lösung langsam in 100 ml einer eisgekühlten
In-Chlorwasserstoffsäurelösung gegossen. Die Mischung
wurde dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen wurden gesammelt., getrocknet und dann unter vermindertem
Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde dann durch Destillation gereinigt.
Man erhielt 11 g cc-(3-Thienyl)- «oi-cyclotetramethyle*!-
acetonitril, was einer Ausbeute von 56 % entspricht.
Siedepunkt: 1220C unter 3 mm Hg.
509810/1 U8
Claims (7)
1. Verfahren zur herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen
Formel:
-C-CN
worin R^ eine Alkyl-, Alkylcn-, gegebenenfalls substituierte
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe, R2 ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, /J.kyle^-,
gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-,
Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder R1 und Rp zusammen
und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopolyinethylengruppe beö>ate:i,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Reaktionsmedium, ^ as Mn
Lösungsmittel und eine Verbindung der allgemeinen Formel:
II
worin R, ein Alkalimetallatom oder eine AlKyI-, Alkylen-,
gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe und R^ ein Wasserstoffoder
Alkalimetallatom bedeuten, wobei jedoch, wenn R· Wasserstoff ist, R, ein Alkalimetallatom bedeutet,
umfaßt, bei einer Temperatur von etwa -200C bis +800C mit
der geeigneten Menge eines Halogenids der allgemeinen Formel:
509810/1 U8
- 19 R5X III
worin X ein Fluor-, Chlor-, Brom- ocler Jodatom und R5
eine Alkyl-. Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-·, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Arälkylgruppe
oder die Gruppe -CH2-(CH2)nX, worin η für eine ganze
Zahl von 1 oder mehr steht und X die gleichen Bedeutungen wie oben hat, bedeutet,
behandelt vird,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Losai frsmittel Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol,
Diroethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphotriamid verwendet
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1-2, dadurch gekennzeichnet, dep
die Behandlungstemperatur etvj. -20 bis +3O0C beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß
das Alkalimetall Natrium verwendet ist..
5. Verfahren nach Anspruch 1 -.Λ» dadurch gekennzeichnet,daß
die Verbindung der Formel II in situ gegebenenfalls in Anwe senheit des Halo£2nids der Formel III hergestellt worden
6. Thiophenderivate der allgemeinen Formel:
C-CN
R1
509810/1U8
BAD ORIGINAL
244U42I
"■" 20 " '
worin R^ eine Alkyl-, Alkylen-, gegebenenfalls substituierte
Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe, R« ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,
Alkylen-, gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder R. und R«
zusammen und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, od das
sie gebunden sind, eine Cyclopolymethylengruppe bedeuten.
7. Thiophenderivate nach Anspruch 6,dadurch gekennzeichnet,
dass sie der allgemeinen Formel:
la
worin R1 eine Cyclohexyl- oder Benzylgruppe und R2 ein
Wasserstoffatom oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet,
wobei, wenn R^ eine Benzylgruppe ist, P.p Wasserstoff
bedeutet, entsprechen.
509810/11LZ
BAD ORIGINAL
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