DE2439461A1

DE2439461A1 - Alpha-cyanamin-verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben

Info

Publication number: DE2439461A1
Application number: DE19742439461
Authority: DE
Inventors: Shigehito Araki; Yasuo Fujimoto; Yoshitaka Inamoto; Riitiro Iwaki; Hiroshi Murasaki; Hiroshi Nakajima; Kuniichiro Ohno; Yukio Onogawa; Kataumi Sakai; Michiaki Takagi; Akihito Taniguchi; Katsuki Taoka; Yasuo Yamada; Masashi Yoshida
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd; Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd; Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1973-08-16
Filing date: 1974-08-16
Publication date: 1975-02-27
Also published as: GB1452413A; CH592074A5; FR2240729B1; FR2240729A1

Description

Die Erfindung betrifft -^-Cyanamin-l/erbindungen und insbesondere N-oC-Cyanobenzylpiperazinderivate oder N-o(-Cyanobenzyl-Homopiperazinderivate und deren Säureadditionssalze sowie l/erfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel mit einem Gehalt der !/erbindungen.

Es besteht ein grosses Bedürfnis nach therapeutischen und prophylaktischen Arzneimitteln gegen verschiedene Kreislauferkrankungen und insbesondere gegen Störungen des Zerebralkreislaufs und des Koronarkreislaufs.

Unter diesen Mitteln ist insbesondere 2,3,4-Trimethoxybenzylpiperazin-dihydrochlorid bevorzugt. Dieses ist unter dem Namen Vastarel F (allgemeine Bezeichnung: Trimetazidindihydrochlorid) im Handel. Dieses Mittel ist gegen Angina wirksam, es steigert die Blutströmung durch die Koronargefässe und es steigert ferner auch den Myokard-Stoffwechsel. Nachteiligerweise tritt jedoch diese Wirkung nur vorübergehend ein. Die Wirkungsdauer ist relativ kurz. Ausserdem übt dieses Mittel eine dämpfende Wirkung auf das Herz aus.

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Es ist somit Aufgabe dar vorliegenden Erfindung, t-Cyanoamin-Verbindungen zu schaffen, weiche zur Behandlung won ischämischen Herzerkrankungen und insbesondere von Anginapectoris geeignet sind und welche den Blutstrom durch die Koronargef ä'sse steigern und den Sauerstoff im Sinuskoronarius erhöhen und keine nachteiligen Nebenwirkungen haben, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben.

Diese Aufgabe wird erf indungsgemäss durch °C-Cyanoamin-\/erbindungen der folgenden allgemeinen Formel oder durch Säureadditionssalze derselben gelöst:

\ (D

CN

wobei R- ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe, R₂ und R~ Wasserstoffe oder niedere Alkoxygruppen, R- ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe, R₁- ein Wasserstoff atom, eine Gruppe der Formel -COQR,. (R,- = niedrige Alkylgruppe), eine Gruppe der Formel

-CH₂CH=CH

(R~ = niedere Alkoxygruppe; m = 0 bis 3),

eins Gruppe der Formel -Rn-COORg (R_R = niedere Alkylengrup-

pe; Rg = niedere Alkylgruppe), eine Gruppe der Formel

-CH₉CON «ς

(R₁ , R₁₁ = Wasserstoffatoms oder niedere Alkylgruppen oder R₁ und R₁₁ bilden gemeinsam eine Alkylengruppe), oder eins Gruppe der Formel

. CN

bis R- haben die oben angegebene Bedeutung)

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-ύ-

bedeutet, und wobei η 2 oder 3 bedeutet. Diese Verbindungen zeigen eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung. Sie
führen zu einer ausgeprägten Gefässeru/eiterung der Koronargefässe und zu einer starken Verringerung der Belastung des linken Ventrikels. Ferner wurde festgestellt, dass diese
Verbindungen während einer sehr langen Zeitdauer wirken.
Hierdurch wird der Sauerstoff im Sinuscoronarius erhöht.
Ferner haben diese Verbindungen· eine geringers Toxizität
und einen geringeren Einfluss auf das zentrale und periphere Nervensystem.

Sofern bei der Definition der erfindungsgemässen Verbindungen won "niederen" Gruppen die Rede ist, handelt es sich vorzugsweise um Gruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.

Erfindungsgemäss können diese Verbindungen hergestellt werden, indem man aromatische Carbonylverbindungen mit Piperazinverbindungen oder Homopiperazinverbindungen in Gegenwart von Blausäure oder deren Salzen umsetzt. Alternativ können
diese Verbindungen durch Umsetzung von N-(oC-Cyanobenzyl)-Piperazinen oder N-(o(.-Cyanobenzyl)-Homopiperazinen oder von Säureadditionssalzen derselben mit halogenierten Verbindungen hergestellt werden.

Unter den beschriebenen Verbindungen sind diecO-Cyanoamin-Verbindungen der nachstehenden Formeln besonders bevorzugt:

/—\

CN ^—

N-COOR₆

2^: Niedere Alkoxygruppe

^f ^3' ^5^:-^^Θ °ben angegeben.

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R_g: Niedere Alkylgruppe R₁₂ ^! ^i^e oben angegeben

^{: Wie ob8n} angegeben

N-CH₂CH=CH

R₂,

R.

^m: angegeben

-CH-N NH CN ^N '

ie oben angegeben

CH-N N-CH ι \ / ι

CN

12

CN angegeben

^R3 r-\

CH-N N-COOR, CN

, R₃,

-j2^: angegeben

CH-N N-CH₀CON CN

10
11

R₂,

, R₁₀, R₁₁* ^R12^{S Wis otl8n} angegeben

12"

R₂, R₃, R<j2^:

OH-N H-0H_QCH=CH V

^oben angegeben

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R₂-.

(1ο) R,

CH- N NH

CN

Rj, R-v;»

ie c	)ben	'angegeben	2
			-R₁₂
OE-	-N	N-CH-<(
CN	V	V CN ^=

_^R
\\

Hy, Rr,, R.„: Wie oben angegeben

Gornäss nachstehender Reaktionsgleichung können die genannten cV-Cyanoamin-Uerbindungen (l) durch Umsetzung von aromatischen Carbonyluerbindungen (il) mit Piperazinv/arbindungen oder Hornopiperazinuerbindungen (111) oder Säureadditions3alz8n derselbon und Cyanujasserstoff (IV) oder einem Salz desselben hergestellt werden, wobei R bis R₅ die oben angegebene Bedeutung haben:

HN
\

(II)

N-Rr

(III) *

HCN

(IV)

C-N W-R₅ CN (CH₂)η (I)

Das srf indungsgemäss.e Verfahren besteht in einer«^ -Cyano- aminierung von Carbonylyerbindungen. Diese Umsetzung ist als Strecker-Reaktion bekannt. Somit können auch Salze von Cyanwasserstoff säure, welche bei Zusatz von Säuren-'leicht Blausäure abgeben, eingesetzt werden. Dies kann geschehen, indem man zusammen mit der Piperazinverbindung oder der Homopip-razinverbindung eine äquimolare Menge Säure zu dem betreffenden Salz gibt. Allgemein-gesprochen besteht das erfindungsgemässe

509809/1169

Verfahren somit in der Umsetzung von drei verschiedenen Ausgangsmaterialien, nämlich von aromatischen Carbonylverbindungen, von Piperazinverbindungen oder Homopiperazinverbindungen und von Cyanuiasserstof f, iuelche in verschiedener Form vorliegen können. In allen Fällen verläuft die Umsetzung quantitativ.

Die Zugabe von Cyanwasserstoff oder einem Salz desselben, der Piperazinverbindung oder der Homopiperazinverbindung oder einem Säureadditionssalz derselben und/oder der Säuren kann in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Ferner können die Ausgangsmaterialien gleichzeitig vermischt werden. Bevorzugt ujird folgendermaßen gearbeitet:

(1) Zunächst uiird die aromatische Carbonylverbindung mit der Piperazinverbindung oder der Homopiperazinverbindung oder einem Säureadditionssalz derselben umgesetzt, gefolgt von der Zugabe von Cyaniuasserstof f oder einem .Salz desselben oder einer Lösung desselben. Alternativ kann man folgendermaßen verfahren:

(2) Zunächst wird die aromatische Carbonylverbindung mit. Cyanwasserstoff oder einem Salz desselben versetzt. In diesem Fall kann die Umsetzung beschleunigt werden, indem man Natriumsulfit oder Natriumbisulf it zusetzt. Nachfolgend wird die Piperazinverbindung oder die Homopiperazinverbindung zu der erhaltenen Mischung gegeben. Dabei werden die angestrebten Produkte in ausgezeichneter Ausbeute erhalten. Wegen der einfachen Verfahrungsführung und der geringeren Kosten der Ausgangsmaterialian arbeitet man bevorzugt mit Salzen der Cyanwasserstoff säure. Bevorzugte Salze sind: Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Kupfercyanid. Aus diesen wird unter Zugabe von Säure leicht Cyanwasserstoff freigesetzt.

Bei diesem Verfahren können beliebige inerte Lösungsmittel eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind polare Lösungs-

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mittel ujia methanol, Äthanol, UJas,'3er, Dimethylformamid, und zujar im Hinblick auf die Löslichkeit und die Reaktivität der Ausgangsstoffβ. Es können auch gemischte Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Reaktion schreitet bei Zimmertemperatur genügend rasch voran. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, den Reaktionsansatz zu kühlen, da es' sich um eine exoterne Reaktion handelt. In einigen Fällen könnte es auch erforderlich sein, die Reaktionsmischung zur Beschleunigung der Umsetzung zu erhitzen.

Bevorzugte Säureadditionssalze der Piperazinverbindungen oder Hornopiperazinverbindungen sind Salze mit mineralsäuren wie Hydrochloride oder Hydrobromide. Falls freie Cyanwasserstoff säure direkt eingesetzt wird, so kann die Umsetzung unter Zugabe einer den Cyanujasserstoff enthaltenden Lösung durchgeführt werden oder unter Einleitung von Cyanwasserstoff in eine die anderen materialien enthaltende Lösung.

Alternativ können die srfindungsgemässen Verbindungen gemäss folgender Umsetzung hergestellt werden:

R₅X

(V) (VI)

R* C 7~ G— N N-R_c + IiX

\ M I V

Dabei haben R^ bis R₅ die oben angegebene Bedeutung und X bedeutet ein Halogenatom.

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IrI dies8fti Fall werden somit N-(*C-Cyanobenzyl)-Piperazine oder N-(oL-Cyanobenzyl)-Hoinopiperazine der Formel (V) mit halogeniert8n Verbindungen der Formel (Vl) umgesetzt, uiobei die angestrebteno^-Cyanoamin-Produkte erhalten werden. Bei dieser Reaktion können herkömmliche Lösungsmittel mit Ausnahme won primären und sekundären Aminen eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind inerte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Alkylbenzol und Halogenbenzol. Ferner kann man Pyridin einsetzen, welches auch als Dehydrohalogenierungsmittel wirkt. Darüber hinaus eigenen sich Äther wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; alicyclische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan; Ketone wie Azeton; Alkohole wie Isopropanol, Propanol und Äthanol. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Eine Reaktionsbeschleunigung ist möglich, wenn man die Reaktionsmischung erhitzt. Bev/orzugt wird die Umsetzung in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt, zum Beispiel in Gegenwart von Carbonaten oder Bifcarbonaten der Alkalimetalle oder der Erdalkalimetalle oder organischer Basen wie Triethylamin, N,N-Dimethylamin und Pyridin. Dabei erzielt man die angestrebten Produkte in ausgezeichneten Ausbeuten. Gewöhnlich ist die Reaktionsgeschwindigkeit gross. lYlan kann die halogenierten Verbindungen direkt mit den Piperazinverbindungen oder Homopiperazinverbindungen umsetzen. Wan kann aber'auch die halogenierten Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel auflösen und dann mit der Piperazinverbindung oder der Homopiperazinverbindung umsetzen. In jedem Fall findet die Reaktion statt, wenn man die Base oder die Basen zusetzt. Die Umsetzung schreitet raaeh voran. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer hängen in gewissem Maße von der Art der halogenierten Verbindungen ab. Bei Normaltemperatur oder bei erhöhter Temperatur bedarf es etwa 2 bis 5 Stunden bis zur Vervollständigung der Reaktion. Bei diesem Verfahren können Verbindungen eingesetzt werden, welche mittels Substitutionsreaktion aus den entsprechenden Alkoholen erhalten wurden wie Dialkylcarbonat und Cinnamylp-toluolsulfonat. Dabei erhält man N-^-Cyanobenzyl-N'-

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iilkaxy-carbonyl-piporazin-l/erbindungen oder N-oC-Cyanobenzyl-N '-alkoxy-carbonyl-hornopiperazin-Uerbindungen soiuis N-o(_- Cyanobenzyl-N'-cinnamyl-piparazin-Verbindungenoder N-⁰C-Cyanobenzyl-N^T-cinnamyl-homopiperazin-Verbindungen.'

Im folgenden werden die pharmakologischen Wirkungen v/erschiedener Vertreter der erfindungsgamässan Verbindungsklasse im Vergleich mit Vastarel F (Trimetazidin-dihydrochlorid) untersucht. Dia folgenden Verbindungen wurden getestet:

A CH₇O —

-CH-N

r~\

CN

N-OOOO₀Hc

N-CH₂COOC

C CH₇O

/ V

ΓΛ

CH-N N-CH₀CON

CN

Ή01

ΟΗ,Ο

'Tf\

CH-N CN \

N-CH₂CH=CH-/ J. HCl

E CH_xO

CN

—N N-OH₂OH=CH

N NH-HCl CN ^Λν /

509809/1169

Vastarel F OH^O—T y-ÖE^E NH ·2H01 (Vergleich)

Alle Versuche wurden mit männlichen und weiblichen erwachsenen Hunden mit einem Gewicht· von etwa 1o kg (Mischrasse) durchgeführt, an welchen eine Thorakotomie ausgeführt wurde. Die Verbindungen A, D, E und F werden in o,2^iger CIYIC-Lösung suspendiert. Die Verbindung B wird in Salzsäure (pH G) aufgelöst und die Verbindung C und aktives Placebo werden in physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst. Den Tieren wurde die Testverbindung oder das aktive Placebo intravenös in den Oberschenkel des Vorderbeins verabreicht.

Danach wurde der arterielle Blutdruck mittels eines Druckwandlers (Nippon Koden IYlPU-ο,5) gemessen.' Dieser Druckwandler wurde mit einer Kanüle verbunden, welche von einer freigelegten Carotisarterie in die Aorta eingeführt wurde. Die Blutströmung in der Aorta wurde mittels eines elektromagnetischen Strömungsmessers (Nippon-Koden IYlF—S) am Beginn der Aorta gemessen. Die Ausströmung aus dem Sinuskoronarius und der Sauerstoff im Sinuskoronarius wurden mittels eines elektromagnetischen Strömungsmessgeräts (Nippon Koden 1Y1F-5) bzw. einer Pr^-Macroelektrode (Beckmann Moder 16o-C) unter· Verwendung der ITIorawitz-Kanülentechnik bestimmt. Der Herzschlag wurde mittels eines Kardiotachometer (Nippon Koden RT-2), das mit dem systolischen Blutdruck der Aorta synchronisiert wurde, gemessen. Die Leistung des linken Ventrikels wurde aus nachstehender Gleichung berechnet:

Leistung das mittlerer arterial- Blutströmungslinken Ventrikels = ler Blutdruck (mmHG) x· rate in der χ 13, (Kg/min.) Aorta (l/min.)

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(1) llJirkung auf den mittleren arteriellen Blutdruck (siehe Tabelle 1).

Die Verbindungen A, C, D und E zeigen blutdrucksenkende Wirkungen proportional der Dosis. Diese Wirkungen halten mährend einer langen Zeit an. Die Verbindung B übt eine vorübergehende blutdrucksenkende Wirkung unmittelbar nach Verabreichung aus. Danach wird der Blutdruck erhöht und dann nach etuia 1o Minuten nach Verabreichung kehrt der Blutdruck wieder zu-m Ausgangsuiert zurück. Bei Verabreichung der Verbindung F beobachtet man eine Erhöhung des Blutdrucks unmittelbar nach Verabreichung. Dann s'tellt sich jedoch eine blutdrucksenkende Wirkung ein, u/elche mährend einer langen Zeit anhält. Das herkömmliche Mittel Vastarel F zeigt eine blutdrucksenkende Wirkung proportional der Dosis, welche nur kurzzeitig anhält.

(2) Wirkung auf die Blutströmung in der Aorta (siehe Tabelle 2).

Die Verbindung A führt zu einer Steigerung der Aorta-Blutströmung um 2 bis &% während des Beobachtungszeitraums. Die Verbindungen B, C, D, E und F bewirken eine Steigerung der Blutströmung unmittelbar nach Verabreichung gefolgt von einer Senkung der Blutströmung. Vastarel F senkt die Blutströmung unmittelbar nach Verabreichung merklich, worauf eine Steigerung der Aortablutströmung beobachtet wird.

(3) Wirkung auf die Ausströmung aus dem Sinus coronarius (siehe Tabelle 3).

Die Verbindungen A, B, C, D und E üben eine bemerkenswert steigernde Wirkung auf die Ausströmung aus dem Sinus eoronarius aus. Diese Wirkung ist proportional der Dosis und hält lange an. Die Verbindung F führt unmittelbar nach Verabreichung zu einer Steigerung der Ausströmung aus dem Sinus öoronarius.

509809/1169

Diese Wirkung hält jedoch nur relativ kurzzeitig im Vergleich zu den vorgenannten Verbindungen an. Demgegenüber bewirkt Vastarel F schon nach einer Minute nach Verabreichung eine Senkung der Ausströmung aus dem Sinus coronarius und nach etu/a 5 Minuten kommt es zu einer äusserst geringen Steigerung.

(4) Wirkung auf den Sauerstoff im Sinuscoronarius (siehe Tabelle 4).

Die Verbindungen A, B, D, D und E bewirken eine beachtliche Steigerung des Sauerstoffs im Sinuscoronarius. Diese hält mährend einer langen Zeit an. Die Verbindung F bewirkt eine Steigerung des Sauerstoffs um etwa 2o/S. Diese Wirkung hält jedoch nur vorübergehend im Vergleich zu den oben angegebenen Verbindungen an. Demgegenüber bewirkt Vastarel F nur eine minimale Steigerung des Sauerstoffs um 3 bis 5% während etwa 5 bis 2o Minuten nach Verabreichung.

(5) Wirkung auf den Herzschlag (siehe Tabelle 5).

Die Verbindungen A, B, D, D und E zeigen eine geringe negative chronotrope Wirkung. Demgegenüber zeigen die Verbindung F sowie Vastarel F eine geringe negative chronotrope Wirkung, begleitet von einer Steigerung des Herzschlags unmittelbar nach Verabreichung.

Aus diesen Ergebnissen und insbesondere aus den Tabellen 3 und 4 kann man schliessen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Blutausströmung aus dem Sinus coronarius und den Sauerstoff im Sinuscoronarius merklich steigern. Die dabei erzielten Wirkungen sind wesentlich stärker und halten wesentlich länger an, als die entsprechenden Wirkungen von Vastarel F. Darüber hinaus führen diese Verbindungen zu einer Verringerung der Arbeitsleistung des linken Ventrikels, berechnet gemäss obiger Formel. Darüber hinaus wirken sich die

509809/1169

genannten Verbindungen in geringem Maße dämpfend auf das Herz aus. Die akute Toxizität (LD₅ , oral; Mäuse) der Verbindung A beträgt 22oo mg/kg. Andererseits beträgt die akute Toxizität bei Vastaral F 96o mg/kg (LDr ). Daher eignen sich die erfindungsgamässen Verbindungen zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen und insbesondere von Angina pectoris, ohne dass Nebenwirkungen eintreten.

509809/1169

Tabelle 1.; wirkung auf den mittleren arteriellen Blutdruck

O (O CX) O

Verbin dungen	A	Dosis (mgAg)	Anzahl der Tiere	.Anfängliche Basalujerte (mnHg)	sofort	Änderungen 1 5	-2.6 -5.2 -16.9	der- Basala'erte (%) 10 20 30	-3.8 -5.2 -17.0	-4.5 ■ -3.Ö -14.9	I 40(min.)
•Warb,- -	B	2.0 6.0 20.0	6 5	104 98 124	-4.0 -4.2 -14.5	-1.5 -3.4 -16.9	+0.4 - +0.1 +2.5	-4.2 -6.0 -16.0	-0.1 0 -1.0	0 0 -0.5	—
■Verb.	C	0.2 0.6 3.0	4 5 4	108 101 104	-5.0 -14.4 -16.2	+4.8 +6.2 +7.0	0 -1.6 -18.8	+0.1 -0.3 +0.4	o· -3.6 -27.2	0 -2.5 -28.0	0 0 0 "
.'Verb.	D	2.0 6.0 20.0	5 5 6	102 104 98	-4.2 -12.1 -29.0	+0.8 -3.9 -17.1	-3.0 -10.3 -14.4	0 -0.7 -22.2	-0.5 -6.0 -8.3	0 -3.0 -5-1	0 -1.3 -26.1
"V-erb. .-	E	2.0 6.0 20.0	5 4	112 110 112	-13.6 -36.1 -45.0	+1.6 -9.7 -19.7	-3.3 -6.0 -15.9	-1.5 -10.0 -13.5	-1.0 -8.2 -19.9	-0.3 -3.8 -16.2	0 -1.0 -3.1
Verb.	F	2.0 6.0 20.0	4 4	117 110 106	-7.4 -22.6 -29.9	' -1.5 -3.8 -8.3	.-4.9 -9.3	-2.1 -10.9 -21.2	-2.1 -10.0	-0.4 -5.2	0 -2.8 -11.4
l/erb.. .	F	2.0 6.0	5 5	100 97	+2.3 +16.0	-1.3 +15.8	-2.0 -1.5 -2.0	-3.3 -12.5	0 0 -1.C	0 0 --2.C.	0 -2.8
Vastarel	.0.2 0.6 2.0	4 5 4	94 96 102-	-3.0 -6.0 -55.0	-1.0 -2.0 -35.0	-1.5 -1.0 -1.0	-

tabelle 2: Wirkung auf die Aorta-Blutströrnung

Verbin
dungen

A

Dosis
(mg /Kr)

Anzahl
der
Tiere

Anfängliche
Basalujer_te
C£?/min)

sofort

Änderunger
1 5

+3.7
+3.7
+10.2

ι der B
10

asalwerte (%)
'20. 30

+1.0
+0.2
+1.0

40(min.)

B

2.0
6.0
20.0

5
δ

1.2
0.7
0.8

+0.5
+4.3
+6.1

+4.3
+5.8
+7.3

+0.3
+2.3
-1.2

+2..3
+0.1
+8.0

+1.0
-0.2
+3.3

0
-0,7
0

—

cn
CD

Verb.

σ

0.2
0.6
2.0

4'
4

0.7
0.6
0.7

+2.5
+4.8
+6.2

+1.2
+1.6
+4.3

+0.7
+1.1
+4.8

-0.1
0
-2.1

• 0
-1.1
-1.8

-0.1
-2.0
-11.9

0
0
0

3 8 0 9/

V_erb.

D

2.0
6.0
20.0

5
5
6

0.8
0.7
0.8

+1.1
+8.5
+15.8

+2.3
+3.4
+6.2

-0.8
-2.7
-3.8

-1.5
0
+1.3

-0.3
-1.0
-7.1

0
0
-1.8

0
-1.1
-8.3

1 169

Verb.·

E

2.0
6.0
20.0

5 ·
- 5
4

0.6
0.6
0.6

+8.3
+12.0
+27-4

+3.3
+3.3
+16.3

+0.8
0
-4.8

0
+0.7
-4.0

0
+0.5
-3.4

0
-1.5
-9.5

0
0
-0.3

Verb. ■

F

2.0
S.O
20.0

4
4

0.8
0.8
0.7

+9.9
+11.7
+16.3

+3.6
+5.8
+7.6

-4.1
-2.2

0
-3.7
-12.4

0
-2.8
-10.5

0
0

0
-0.3
-7.6

Verb.

2.0
6.0

5
5

0.6
0.7

+9.2
+20.5

+0.7
+12.1

0
o ·
+11.0

-1.2
-2.0

0
-1.2

0
0
+5.0

0
0

Vastarel

0.2
0.6
2.0

4
4

0.8
0.7
0.7

0
+1.5
-78.0

0
+0.5
0

' 0
-1.0
+23.0

0
-1.0
+5,0

-

Tabelle 3: Wirkung auf die Ausströmung aus dem Sinu/iüronarius

Verbin
dungen

A

ι '' ™' ■'■
Dosis
(mg Ag)

Anzahl
der
Tiere.-

Anfängliche
Basaliuerte-
(ΐηχ/min)

sofort

Änderungen
1 5

+5.4
+17.0
+48.3

der Basalmerte (%)
10 20 30

+4.0
+8.5
+30.0

+3.5
+8.0
+11.8

40(inin.)

Verb.

B

2.0
6.0
20.0

6
5

36.4
38.0
51.6

+10.9
+12.0
+18.5

+7.6
+16.6
+34.3

+0.7
-■ +0.9
+8.2

+4.7
+18.0
+47.1

-0.3
-0.2
+3.2

0
0
.+1-5.

509ί

Verb.

C

0.2
0.6
2.0

4
4

56.0
64.0
75.0

+18.0
+39.5
+55.1

+4.9
+30.7-
+47.4

+4.9
+28.6
+92.1

0
-0.7
+5.9

+2.1
+18.2
+56.2

+1.6
+14.3
+36.2

0
0
0

309/1

Verb.

D

2.0
6.0
20.0

5
5
6

71.0
69.0
78.0

+17.8
+58.2
+101.9

+4.7
+50.7
+103.2

-3.1
-0.2
+9.1

+3.2
+19.4
+80.8

0
-0.2
+8.0

0
0
+5.7

+1.1
+7.6
+30.0

σ>
co

Verb.

E

2.0
6.0
20.0

5
5
4

56.0
93.0
47.0

+6.2
+23.0
+66.2

+1.6
+9.1
+49.3

-0.8
+4.2
+14.7

-1.0
-0.4
+8.4

-0.3
+2.3
+15.4

0
+1.5
+12.1

0
0
+3.0

Verb.

F

2.0
5.0
20.0

4
5
4

65.0
73.0 .
72.0

+7.8
+51.3
+90.3

+2.5
+24.3
+64.3

-1.7
+7-4

-1.0
+3.3
+15.8

-3.1
-8.2

-1.0
-5.3

0
+1.1
+9.8

Verb.

j?

2.0
6.0

5
5

48.0
47.O

+12.4
+74.5

+2.9
+68.6

0
+0.5
+3.0

-4.4
+0.1

0
0
+4.0

0
0
0

-0.2
-2.1

Vastarel

0.2
0.6
2.0

4
5
4

30.0
68.0
68.0

+4.0
+6.0
-13.0

+1.0
+2.5
-3.0

0
0
+9.0

0
0

Tabelle 4: Wirkungen auf :ien Sauers eof f Ln Sinus sron^rius

Verbin
dungen

A

Dosis
(msAs:

Anzahl
der
) Tiere

Anfängliche
Basalujerte
(mmHg)

sofort

Änderungen der ί
. 1 5 10

+13.8
+27.Ο
+39.0

+12.5
+30.0
+91.7

3asalvuer
20

te (5C)
30

40(inin.)

Verb.

B

2.0
6.0
2O₅O

5
6
5

19.1
■ 12.4
+19.9

+11.2
+18.0
+31.6

+15.2
+27.5
+47.2

+1.0
+8.9
+26.7

-2.0
+ 3.2
+8.0

+12.0
+19.6
+72.5

+12.0
+13.5
+56.9.

;

5098

Verb. -

G

0,2
0.6
2.0

4
4

17.7
17.8
19.6

+25.5
+68.4
+80.7

+11.3
+46.4
+70.9'

+2.8
+22.3
+86.7

+2.0
+19.8
+70.4

-0.5
-0.9
+3.0

. 0
0
+0.8

0
0
0

09/1

Verb.·

D

2.0
5.0
20.0

5
5
6

19.5
18.8
20.6

+12.1
+36.9
+79.1·

+5.4
+29.2
+96.2

+0.5
+5.8
+21 ..2

-1.0
+1.0
+8.4

+1.1
+15.0
-+63.7

+14.3
+60.9

0
+12.0
+51.5

cn

Verb.·

E

2.0
5.0
20.0

r-
5
4

19.0
16.2
18.5

+6.7
+23.8
+60,3

+2.7
+14.0
+43.8

+1.1
+8.0"
+20.4

+0.5
+8.5
+16.6

-0.5
-1.0
+3.2

0
0
+2.0

0
0
+0.2

Verb..

j?

.2.0
6.0
20.0

4
4·

17.6
16.9
I9.5

+8.3 '
+29.7
+46.2

+4.1
+27.0
+39.2

+3*9

-1.4
+1.0

0
+4.2
+20.8

0
+2.5
+20.2

0
+0.8
+19.8

Verb.

F

2.0
6.0

4
3

21.5
20.7

+1Q.9
+20.1

+1.4
+20.3

——!■mi II.——I
0
+1.0
+2.0

0
0
+5.0

-0.8
-4.1

0
-1.2

0
-0.3

Vastarel

0.2
0.6
2.0

4
5
4

18.5
22.3
22.0

»Μ ,ι ■ > I I ■. II »I ■■
+3.0
+9.0
+3.0

+1.0
+5.5
+1.5

0
0
+3.0

0
0-
0

Tabelle 5: Wirkungen auf den Herzschlag

	Verbin dungen	A	Dosis (mg/Kg)	Anzahl der Tiere	Anfängliche Basaluierte (beats/min)	sofort	Änderungen 1 5	-0.6 -2.3 0	der Basaluierte 10 20	0 +1.0 -6.0	30	40(min.)
	Verb. .	B	2.0 6.0 20.0	5 6 5	184 • 186 176	-5.2 -5.0 -7.0	-4.7 -3.9 +1.5	0 -0.8 -1.5	-0_β4 -0.9 -1.8	0 0 0	•0 +1.0 -6.7
O co OO	Verb.	σ	0.2 0.6 2.0	4 5 4	168 161 ' 160	-2.4 -13.1 -25.3	-0.9 +0.6 - -ZA	+0.3 +1.3 +1.6	0 -0.2 -0.7	ο ■ - -1.0 -1.4	0 -0.5 0	0 0 0
09/11	Verb. '	D	2.0 δ.Ο 20.0	5 5 6	166 160 151	-2.8 -5.3 -25.6	+1.1 +5.1 +0.8	0 -0.9 -3.5	-0.2 -0.3 -1.0	0 -1.0 -2.8	0 0 -2.8	0 ■ 0 -2.0
co	. Verb.	E	2.0 6.0 20.0	5 5 4	160 166 144	-0.6 -1.5 -14.5	+1.0 +1.5 -3.1	-2.6 -3.7 -7.8	0 -1.6 -3.9	0 -?I9	0 -0.5 -1.3	0 0 -0.5
	V_erb. ,	F	2.0 6.0 20.0	4 5 4	156 154 141	-2.9 -9.1 -16.8 .	-0.2 -0.9 -1.0	-1.5 -2.2	-1.3 -1.4 -9.1		0 —0.8	0 -0.6 -6.6
	Verb.	P	2.0 6.0	5 5	125 122	+1.4 -7.2	+2.6 +3.7	-1.5 +0.5 -2.0	-2.3 -3.6	0 -1.0 -1.5	-0.7 -2.0	0 -1.4
	Vostarel	0.2 0.5 2.0	4 5 4	176 150 1SO -	+1.5 +1.5 +5.5	0 +0.5 -2,0	-1.0 0 -1.5	0 0 -1.5

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispialen näher erläutert.

Beispiel 1

8,3 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 4o ml Methanol aufgelöst und 2,5 g Natriumcyanid in 1o ml UJasser werden hinzugegeben. 17 g Piperazinhydrochlorid in -3o ml Wasser werden zu der erhaltenen Mischung gegeben und die Mischung lüird bei 2o bis 21 C während 3 Stunden gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle (2 g Nebenprodukt) uierden abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem öligen Rückstand gibt man 2o ml Wasser und die Mischung wird unter Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und damit Benzol extrahiert. Der Extrakt utird über Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die abgetrennten Kristalle werden gesammelt und filtriert und aus einer IKlischung von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 12,6 g N-(dl-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)piperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 2oo C erhält.

Elementaranalyse: Als

	54	C	6	H	13	N
Berechnet (%):	53	,17	6	,49	13	,54
Gefunden (%):		,86		,49		,95
Beispiel 2

In einen Kolben gibt man 2 g 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd, 9,9 g Piperazin-hexahydrat, o,5 g Natriumcyanid und 5 ml methanol und 6 ml UJasser, wobei man eine homogene Lösung erhält. Zu der erhaltenen Lösung gibt man o,89 ml konzen^ trierte Salzsäure. Die Mischung wird wahrend 2,5 Stunden

509809/1169

-2ο-

bei 25 bis 26 C gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit lo^iger Salzsäure rückextrahiert. Diese salzsaure Lösung, welche auf diese Weise erhalten wird, wird mit Natriumhydroxydlösung unter Kühlung auf pH 7 eingestellt, mit Benzol gewaschen und mit Benzol bei pH 1o bis pH 11 extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2,49 g N-(oL-Cyano-2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin in Form einer öligen Substanz. Dieses Produkt wird in Äthanol aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung gibt man eine äquimolare Menge Pikrinsäure. Die Mischung wird während 1o Minuten auf 6o C erhitzt und dann langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt. Dabei werden Kristalle abgeschieden, welche abfiltriert werden. Bei der Umkristallisation aus Äthanol erhält man gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2o6 bis 21o°C (Zersetzung).

Elementaranalyse: Als C_{1 C}H_O1 N„0„ .C_CH,N„O·,

CHN

Berechnet {%): 48,46 4,65 16,15 Gefunden (%): 48,31 . 4,29 16,11

Beispiel 3

15,75 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und 15,ο g N-äthoxycarbonylpiperazin werden in 60 ml Methanol aufgelöst und 3,88 g konzentrierte Salzsäure werden hinzugegeben. Darauf gibt man 4,65 g Natriumcyanid in 3o ml Wasser tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur während etwa 3o Minuten hinzu. Nach dieser Zugabe wird die erhaltene Mischung erhitzt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Die Mischung wird während 2 Stunden bei 5o°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden

509809/1169

die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Ligroin umkristallisiert. [Klan erhält 3o g N-(°C-Cyano-3,4-dimethoxy· benzyl)-N ' -äthoxycarbonylpiperazin mit einem Schmelzpunkt v/on 1o1,o bis 1o3,5°C.

Elementaranalyse:	Als C₁^	7^H23	^N3°4	1	'2	N
	C		H	1	2	,60
Berechn et (%):	61 ,25	6	,96			,64
Gefunden (%):	61 ,46	7	,46
Beispiel 4

2,48 g 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd und 2,5 g N-Äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid werden in 1o ml !methanol aufgelöst und o,62 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser werden hinzugegeben und dann luird die Mischung unter Rühren auf 49 bis 5o°C gehalten, und zu/ar mährend zwei Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert (unter, vermindertem Druck) und der erhaltene Rückstand uiird in 1o ml Benzol aufgelöst. Die Benzollösung uiird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann uiird das Benzol abdestilliert. lYlan erhält 4,3 g N-(dL-Cyano-2,3,4-trimethoxybenzyl)-N '-äthoxycarbonylpiperazin in Form einer Öligen Substanz.

Die ölige Substanz wird in Benzol aufgelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas wird bis zur Sättigung eingeleitet. Dann werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und aus Tätrahydrofuran umkristallisiert. ITlan erhält auf diese Weise N-(o(-Cyano-2,3,4-trim8th0xybenzyl)-N'-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 137,5 bis 139,0⁰C.

Elementaranalyse: Als-C₁ο^ος^τΟς·HCl

Berechnet (%) :	54	C ,07	6	H ,55	Io	N ,51
Gefunden (%):	54	,o5	6	,74	Io	,57

509809/116 9

Beispiel 5

2 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd werden in 5 ml methanol aufgelöst und 6 g Homopiperazin, o,59 g Natriumcyanid und 6 ml Wasser werden hinzugegeben. Dann wird in die erhaltene Mischung konzentrierte Salzsäure (1,25 g) gegeben. Die mischung wird bei Zimmertemperatur mährend einer Stunde gerührt und das Ende der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie festgestellt. Die Reaktionsmischung wird unter \/ermindertem Druck eingeengt und durch Zugabe von Natriumhydroxyd unter Eiskühlung alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit 1o% Salzsäure rückextrahiert und der Salzsäureextrakt wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann wiederum mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 22 g N-(oO-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-homopiperazin in Form einer öligen Substanz erhielt. Das Öl wurde in Azeton aufgelöst "und eine äquimolare Menge Oxalsäure in Azeton wurde hinzugegeben. Dabei wurden Kristalle ausgeschieden. Diese wurden aus einer Mischung von Methanol und Wasser umkristallisiert, Dabei erhielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C (Zersetzung).

Elementaranalyse: Als C₁₅H₂₁N₃O₂-C₂H₄O₄^H₂O

Berechnet Gefunden

Beispiel 6

Zu einer Mischung von 12,8 g N-ftthoxycarbonylpiperazin, 13 ml Wasser und 7,1 ml 35?Sige Salzsäure gibt man tropfenweise 1o g 4-Methoxybenzaldehyd in 4o ml Methanol bei 5 bis 1o°C' während einer Zeit'dauer von 5 Minuten, worauf man 3,96 g

509809/1169

	C	6	H	1	N
5o	,86	7	,78		o,47
5o	,51	,o5	9,85

m ■ ■

Natriumcyanid in 1o ml UJasser tropfenweise unter Rühren bei der gleichen Temperatur mährend etwa 3o Minuten hinzugibt. Die erhaltene mischung wird noch während 2 Stunden bel4o°C gerührt und das Reaktionsende wird durch Dünnschichtchromatographie bestimmt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der erhaltene Rückstand wird in Benzol aufgelöst, mit verdünnter S_ai_2säura und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird abgedampft, wobei man 1 9 , 5g N-(e(.-Cyano-4-IKlethoxybenzyl)-N ' -äthoxycarbonylpiperazin in Form einer öligen Substanz erhält. Das Ql wird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Azeton umkristallisiert. Dabei erhält man i\l-(o(-Cyano-4-rnethoxybenzyl)-N' -äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt υοη 17α C.

Elementaranalyse:	Als	^C1	6^H21^N3°3	.HCl	N ,37 .87
Berechnet (%) : Gefunden (%):	C 56, 56,	55 6o	H 6,53 6,86	12 12
Beispiel 7			■ ·

1 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylketon, 1 g N-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid, o,25 g Natriumcyanid, 2 ml Äthanol und 6 ml Wasser werden durchgemischt und die Mischung wird bei 82 C während 6 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen gibt man 5 ml UJasser zu der Reaktionsmischung und die Lösung wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit 1o%iger Salzsäure rückextrahiert und der Extrakt wird mit Benzol gewaschen und dann durch Zugabe von Natriumhydroxyd-LÖsung unter Eiskühlung alkalisch gemacht. Dann wird nochmals mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen des Extrakts über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält o,32 g N-(oL-A'thyl-^-cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-äthoxycarbonylpiperazin in Form einer öligen Substanz.

509809/1169

Das Öl uiird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und mit η-Hexan gewaschen. Dabei erhält man Kristalle mit einem Schmalzpunkt von 1o7 bis 112⁰C. Ferner u/erden die Kristalle aus einer lYlischung von Tetrahydrofuran und methanol umkristallisiert. Man erhält N-(oi-äthyl-oC-cyano-3,4dimethoxybenzyl)-l\l '-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 11o bis 113⁰C.

Elementaranalyse: Als

	57	C	6	H	1	N
Berechnet {%):	56	,3o	6	,79	1	o,56
Gefunden {%):	,88	,43	o,o9

Beispiel 8

2,56 g Cinnamylpiperazin werden in 3 ml Methanol aufgelöst und 1,32 g 35$ige Salzsäure werden tropfenweise hinzugegeben. Zu der erhaltenen Mischung gibt man 2,1 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 7 ml Methanol und dann o,62 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser tropfenweise unter Rühren während einer Zeitdauer von 15 Minuten. Nach dieser Zugabe wird die lYlischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und dann bei 5o C während 3o Minuten, um die Umsetzung zu beenden. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Benzol abgedampft, wobei man 4,8 g rohres N-(oC-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-cinnamylpiperazin erhält. Dieses Produkt wird aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 4,3 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 123 C erhält. Die Kristalle werden in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Abfiltrieren abgetrennt und dann aus Methanol umkristal-

509809/1 169

lisiert. IYlan erhält farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt won 2o3 bis 2o4,6°C (Zersetzung).

Elementaranalyse: Als C₂₃H₂^N₃O₂

Berechnet	73	,TB	7,	21	11	,13
Gefunden	73	,31	7,	35	11	,33

Beispiel 9

2 g 3,4-Dimethpxyphenyläthylketon, 2,o8 g I\l-Cinnamylpiperazin, o,51 g Natriumcyanid, 2 ml Äthanol und 2 ml Wasser werden durchmischt und o,38 g 35^ige Salzsäure werden hinzugegeben, worauf die erhaltene Mischung bsi 75 bis 80 C mährend 8 Stunden gerührt uiird. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und mit Uiasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit lo^iger Salzsäure rückextrahiert. Die abgetrennten Kristalle werden mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Salzsäure gewaschen, mit Natriumcarbonat neutralisiert, getrocknet und das Chloroform wird abgedampft, wobei man 1g N-(<£-Äthyl-o(-cyano-3,4,-dimethoxybanzyl)-N'-cinnamylpiperazin in Form einer öligen Substanz erhält. Das Öl uiird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit trockenem Chloruiasserstoffgas gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa 27o°C (Zersetzung) erhält.

Elementaranalyse: Als C₂₅H₃₁N₃O

	67	C	H	N
Berechnet (%):	68	,87	7,24	9,5o
Gefunden {%):	,41	7,51	9,59

509809/1 169

Beispiel 1o

12,4 g N-Äthoxycarbonylmethylpiperazin werden in 13 ml Wasser aufgelöst und 2,6 g 35%iqe Salzsäure werden unter Eiskühlung hinzugegeben. 1o g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 4o ml Methanol werden tropfenweise zu der erhaltenen Mischung bei 5 bis'io'C während 1o Minuten gegeben. Zu dieser Mischung gibt man tropfenweise 3,5 g Natriumcyanid in 1o ml Wasser bei der gleichen Temperatur während 1o Minuten und diese Mischung wird dann auf 3o bis 4o°C während 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält 2o g rohes N-(°(-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-äthoxycarbonylmethylpiperazin. Dieses wird aus η-Hexan umkristallisiert. Man erhält 1B g schuppenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 C.

Elementaranalyse:	Als	^C1	8^H25	N	3°4	1	N	1o
	C			H		1	2,	23
Berechnet {%):	62,	23	7	>	25		2,
Gefunden {%):	62,	73	7	>	47
Beispiel 11

log N-Pyrrolidinocarbonylmethylpiperazin werden zu 13 ml Wasser gegeben und 1,85 g 35?Sige Salzsäure werden tropfenweise unter Eiskühlung hinzugegeben. 9,3 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 4o ml Methanol werden zu der Mischung gegeben und dann werden 2,5 g Natriumcyanid in ήο ml Wasser unter Rühren bei Zimmertemperatur während 1o Minuten eingeführt. Die mischung wird noch während 2 Stunden bei 35 bis 4o C gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Dann wird die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über

509809/1 169

	C	7	H	1	3	N
56	,27	7	,32	1	3	,12
56	,56	,57		,3ο

Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und man erhält 16 g N-(°C-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-pyrrolidinocarbonylmethylpiperazin in Form einer öligen Substanz. Das Öl uiird in Benzol aufgelöst und trockenes ' · Chlorwasserstoffgas wird bis zur Sättigung eingeleitet. Die abgetrennten Kristalle werden sodann durch Filtration abgetrennt und aus Isopropanol umkr.istallisiert. (Klan erhält 14 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 C.

Elementaranalyse: Als ^c _2o ^H28^N 4^D3 ·^Η[:1·^Η2^Ο

Berechnet
Gefunden

Beispiel 12

2 g 3,4-Dimethyloxyphenyläthylketon, 1,91 g N-(Diäthylaminocarbonylmethyl)-piperazin, o,51 g Natriumcyanid, 2 ml Äthanol und 2 ml Wasser werden durchmischt und o,9 ml 35/Sige Salzsäure werden hinzugegeben. Dann wird di-e erhaltene Mischung unter Rühren während 6,5 Stunden bei etwa 7o C am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand gibt man 1 ο ml Wasser. Die Mischung wird mit 2o ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit 1o%iger S_ai_zsäure rückextrahiert und die Salzsäure- ■ schicht wird auf pH 7 eingestellt und dann wiederum mit Benzol extrahiert. Der Bsnzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft und man erhält 1,2 g N-(/-Äthyl-<*-cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-diäthylaminocarbonylmethylpiperazin von einer öligen Substanz. Das ÖL wird in Benzol aufgelöst und die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält Kristalle mit

509809/1169

einem Schmelzpunkt von 247 C (Zersetzuug). Elementaranalyse: Als C₉₉H^,N.0„.HC!

Berechnet Gefunden

Beispiele 13 bis 25

Das l/erfahren gemäss Beispielen 1 bis 12 iuird unter den nachstehend zusammengestellten Bedingungen wiederholt. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen zusammengestellt,

	C	H	1	N	76
60	,14	7,97	1	2,	31
59	,78	7,79	2,

509809/1169

Rsaktionsbeciingungen und Ausbeuten

cn ο co oo ο

Beispiel Nr.	Verbindungen	Reaktionsbedinqunqen	Reaktions temperatur (⁰C)	?eaktions- dauer . (h)	Aus beute W
13	Ν-(α- q7sno-2,3,4- trimethoxybenzyl)- h.o mop ip e r a ζ in	Methode	Zimmer temperatur	1	63·
14	H-(a-cyano-4- ■ chlofbenzyl)-N'- äthoxycarbonyl- piperazin	Exp.5	40	3	> 80
15	N-(oc-ifletnyl-a-cyano- 3,4-dlme t noxyb enzy1)- Ii¹- äthoxycarbonyl- piperaζin	Exp.6	82	6	41
■ 16	K-(α-Cyano-3,4- dimethox3^rbenzyl)- K'-Mthoxycarbonyl- homop ip era ζ i'n ·	Exp.7	Zimmer temperatur bis · 4o	2	72
17	N-(a-Cyano-2,3,4- ' trimethoxybenzyl)- N' - ätlioxycarbonyl- horjiopip era ζ in i '	Exp.6	Zimmer- / temperatur 'bis 4o	3.5	■96
Exp.6

Ca) CO

CJT CD «Ο OO O

18	N-(oc-Cyano-2,3,4- trimethoxybenzyl) -N' - cinnamylpiperazin	Exp.8	Zimmer temperatur bis. 5o	3	93.3 _t
19	H-(oc~Gyano-3,4-di- methoxyb enzyl) -N' - (4-methoxycinnanyl)- piperazine	Exp.8	40	2.5	80.9
20	N-(a-cyano-3,4-di- m ethoxyb enzy1) -N' - (2,3,4-trimethoxy- cinnamyl)piperazin*	Exp.8	Zimmer temperatur	4.0	68.5
21 ·	N-(a-Cyano-3,4-di- methoxybenzyl)-N'- c innaraylhoinopip era zin	Exp.8	25 - 50	1.5	89.1
?2	N-(a-cyano-2,3,4- trimethoxybenzyl)-N'- cinnamylhoiaopiperazin	Exp.8	30 - 35	1.5	95.0
25	N-(a-Cyano-3,4-di- methoxybenzyl)-N*- diäthylaminocarbonyl- inethylpiperazin	Exp.11.	Zimmer tempera t ui	3	71.8
24	N-(o:-Cyano-3,4-di- methoxybenzyl)-N' - pyrrolidinocarbonyl- netliylhomopiperazin	Exp.11	Zimmer-· temperatur	3	60.5
25	l?-(c<-Cyono-3,4-di- r. 11 hoxTt c-a zyl) -ΪΤ' -. σ r> i η oc: rb cn:·-"¹ μ e ΐ hy.1 - pip3razin'	Exp.11	Zimrnar- tcnvpc-r-otur	' 3	62.0 I

CD ■ΓΟΟ

Physikalische Eigenschaften

ot ο co

Beispie' Nr.	Verbindungen	Elementaranalyse Berechnet (gefunden)	C	H	N	Schmelz- pugkt	- ■	NMR (-Gin CDClO >CH-CN ° ■	2200	ι <
13	N-(a-C.yano-2,3,4- trimethoxybenzyl)- horaopip era zin	Formel	-	-	13.76	260-265 (Picrat )·		4.91	2210	O
	chlor benzyl)-N'- äthoxycorbonyl- piperazin''	°16^H23^N3°3	(52!28)	5.56 (5.61)	12.21 (12.27)	166 (Hydro- chlorid);	5.20	2210	O O η
15	IT-(oc-ffl ethyl-α- cyano-3,4-dimethoxy- benzyl)-ut-äthoxy- carbonylpiperazin	Cl-HCl	56.27 (55-73)	6.51 (6.42)	10.94 (10.41)	•	keine	2210 I
16	N- (cx-C yano-3,4- dimethoxybenzyl)- N¹ -äthoxycar.bonyl- homopiperazin	HCl .	—	.—	12.10 (11.36)	5-15	< 2200 \
	N-(a-Eyano-2,3,4- •brinetroxyt) enzyl)- N·*¹ - ä t hoxy es rb onyl- howopipera zin				11.13 (10.57.)	4.89

cr> co

18	■ N-( a-Q73no-2,3,4- trimethoxybenzyl)- N' -cinnamylpiperazin	^C24^H2<f3°3 HCl	64.92 (64.84)	6.31 (6.87)	■9.47 ( 9.34>	169-174 (Hydro- chlorid)	4.99	2210
19	N-(a-cyano-3,4-di- , methoxybenzy1)-N'-(4- mathoxycinnsEiyl) - piperazin	°24^H29^K3^3 HCl	64.92 (65.03)	6.81 (6.9D	9.47 ( 9-52)	203-206 (Hydro- chlorid)	-	2210
20	N-(a-cyano-3,4-di- methoxyb enzyl) -N' - . (2¹,3^s,4'-trimethoxy- cinnamyl)pi]: erazin	C₂₆H₃₃N₃O₅ ^6^Η3^Ν3°7 (Picratv) >	-	-	12.06 (13.31)	Ca: 115- 120 (picrat)	—	2210
21	N-(a-Qyano-3,4-di- methoxybenzyl)-N·- cinnaaylhomc- piperosin	^C24^H29^F5^G2	73.62 (74.10)	7Λ7 (7.93)	10.73 (10.55)	100-103	5.17	223O
22	N-(a-Cyano-?,3,4-tri- üethoxybenzj^rl) -N · - c irma syl homo- piperezin	C₂₅H₃₁N₅O₃ HCl	65.50 (65.18)	6.99 (7.33)	9.17 ( 9.01)	-	4.92	2220
• 23	N-(a-cyano-3,4-di- methoxybenzj'l) -W' - digthylaminocarbonyl- metliylpiperszin	C₂₀H₅₀N₄O₅	■ 64.14 (64.3D	8.08 (8.40)	14.96 (15.12)	130-131	5.17	2200
24	N-(a-cyano-3,4-di- methoxyb enzyl)-N'- pyrrolidinocarbonyl- ' methylhomopiperazin	C₂₁H₅₀N₄O₅	-	-	14.50 (13.99)		5.16	2210
25	!T-(o:-Cyano-3,4-di- r.etl:o;-::/bcns;/l)-n' - amino c 3.rb or.;/ In Gt iiy 1 - pipcrr sin	^r 6^H22^N4°5	60.36 (60.23)	6.97 (6.Si)	17.60 (17.5<s, •	155-187	-	2210

Beispiel 26

In einen 3oo ml-Dreihalskolben gibt man 4,9 g Natriumcyanid und 1o ml Wasser, wobei man eine homogene Lösung erhält. Zu der erhaltenen Lösung gibt jnan 16,6 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 4o ml Methanol, worauf man eine Lösung von 9,7 g Piperazin-hexahydrat und 7,95 g Piperazin-dihydrochlorid in 3o ml Wasser hinzugibt. Die Reaktionsmischung, aus der sich beim Erhitzen ein kristalliner Niederschlag abscheidet, wird während etwa einer Stunde bei 6o C gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung werden die Kristalle abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. !Klan erhält 22,8 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218,5⁰C. Die Umkristallisation aus Chloroform-Methanol liefert N,N'-Bis-( <i-cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin in Form eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218 C,

Elementaranalyse: Als C₉₇H_9nN-O₇ .

	C	6	H	1	2	N
66	,o3	6	,47	1	1	,84
65	,74	,36		,71

Berechnet Gefunden (%):

Beispiel 27

In einen 1oo ml-Kolben gibt man 1,59 g Piperazin-dihydrochlorid und 3 ml Wasser. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 3,92 g 2,3,4-Trimethoxybenzaldehyd in 15 ml Methanol. Eine Lösung von o,98 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser wird tropfenweise während etwa 1 ο 'Minuten unter Eiskühlung zu der Mischung gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung, aus der sich beim Erhitzen ein kristalliner Niederschlag abscheidet, während 2,5 Stunden unter Aufrechterhaltung einer externen Temperatur von 4o bis 5o°C geöührt. Nach" dem Abkühlen der Mischung werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt,

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mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. !Klan erhält 4,3 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 247⁰C. Die Umkristallisation aus Chloroform-Methanol liefert N,N^f-Bis-(oC-cyano-2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin als kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 245 •bis 247⁰C.

Elementaranalyse: Als

	62	C	6	H	1	1	N
Berechnet (%):	62	,89	6	,5o	1	1	,28
Gefunden (%):	,58	,41		,32

Beispiel 28

In einen Kolben gibt man o,59 g Hotnopiperazin und 3 ml Wasser. Zur erhaltenen Lösung gibt man 1,31.g konzentrierte Salzsäure unter Eiskühlung und danach 2 g 3,4,-Dimethoxybenzaldehyd in 5 ml Methanol. Beim Erhitzen der Reaktionsmischung fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Die Mischung wird während einer Stunde bei 4o bis 45 C gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Wasser' gewaschen und mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese W_Bise 2,3 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 14o bis 142°C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man N , N ' -Bis-(o(-cyano-3,4,-dimethoxybenzyl)-homopiperazin in Form farbloser säulenförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 14o bis 143 C.

Elementaranalyse: Als C_9r-H„ N.O.

Berechnet Gefunden

	C	6	H	1	2	N
66	,56	6	,71	1	2	,44
66	,71	,79		,37

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Beispiel 29

Zu ο,5 g Homopiperazin gibt man 1,1 g konzentrierte Salzsäure "unter Kühlung und dann 2,ο g 2,3,4-Trimethoxybenzaldshyd in 1o ml Methanol. Eine Lösung von o,5 g Natriumcyanid in 5 ml Wasser u»ird tropfenuieise mährend etwa 5 Minuten zu der Mischung gegeben. Dann wird die Reaktionsmischung, aus der kurz nach dem Erwärmen ein kristalliner Niederschlag ausgeschieden wird, während einer Stunde auf 3o bis 35⁰C unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit lasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 17o bis 175°C. Das Umkristallisieren aus Methanol liefert 2,3 g N,N'-Bis-(o^-cyano-2 ,3,4-trimethoxybenzyl)-homopiperazin in Form eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 176⁰C.

Elementaranalyse:	Als	C	27^H34^N4°6	1	N
	C		H	1	0,97
Berechnet (%):	63,	51	6,71		o,78
Gefunden (%):	63,	64	6,79

Beispiel 3o

13 g N-(pC-Cyano-3,4,-dimethoxybenzyl)-piperazin werden in 5o ml Isopropanol aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung gibt man 7 g Kaliumcarbonat. Zu" dieser Mischung gibt man tropfenweise 6 g Äthylchlorforraiat, aufgelöst in 1o ml Isopropanol, und zwar während einer Zeitdauer von etwa .3ο Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren der Mischung. Nach dem Eintropfen wird das Eisbad weggenommen und die Mischung wird während 1o Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, Die Lösung wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, (ilan erhält 13 g N-(oC--Cyano-3,4 dimethoxybenzyl)-N·-äthoxycarbonylpiperazin.

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Elementaranalyse: Als

	61	C	6	H	12	N
Berechnet {%):	61	,25	7	,96	12	,60
Gefunden (%):	,32	,35	,74

Dieses Produkt wird in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorwösserstoffgas gesättigt, wobei Kristalle ausgeschieden u/erden. Diese werden durch Filtration abgetrennt. Die Umkristallisation aus Tetrahydrofuran liefert Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 134⁰C.

Beispiel 31

14,5 g N-((A-Cyano-2, 3,4-trimethoxybenzyl) -piperazin werden in 5o ml uiasserfreiem Diäthyläther aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung gibt man 4 g Pyridin. Zu dieser Mischung gibt man tropfenweise 6 g Äthylchlorformiat in 1o ml wasserfreiem Diäthyläther während einer Zeitdauer uon etwa 3o Minuten unter Eiskühlung, wobei die interne Temperatur auf 1o bis 15 C gehalten wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann abfiltriert, um die unlöslichen Bestandteile abzutrennen. Das Filtrat wird abgedampft. Dabei erhält man N-(j^-Cyano-2,3,4-trimethoxybenzyl)-N'-äthoxycarbonylpiperazin in Form einer öligen Substanz. Dieses Produkt wird in Toluol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigt, wobei sich Kristalle ausscheiden. Diese werden durch Filtration abgetrennt. Das Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/lilethanol liefert 14 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt won 137,5 bis 139,o°C.

Elementaranalyse: Als C₁₈H₂₅N₃O₅-HCl

CHN

Berechnet {%): 54,o7 6,55 1o,51 Gefunden {%): 54,o5 6,74 1o,57

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Beispiel 32

In einen 1oo ml-Dreihalskolben gibt man 11,5 g l\l-(c(.—-Cyano-4-methoxybenzyl)-piperazin und 4o ml Methanol, wobei man eine homogene Lösung erhält. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise 5,96 g Äthylchlorformiat während einer Zeitdauer von etwa 7o [Ylinuten unter Rühren, ujobei die Temperatur auf etwa 2o C gehalten wird. Nach dem Eintropfen wird die interne Temperatur auf 4o bis 45 C erhöht und die Mischung uiird während 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und 5oo ml UJasser werden hinzugegeben.'Die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht (unter Kühlung) und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit verdünnter Salzsäure und UJasser gewaschen und .über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, .wobei man 9,7 g N-(oC-Cyano-4-methoxybenzyl)-N'-äthoxycarbonyl-piperazin in Form einer öligen Substanz erhält. Dieses. Produkt wird in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorujasserstoffgas gesättigt, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Azeton erhält man N-(cX.-Cyano-4-methoxybenzyl )-N'-äthoxycarbonylpiperazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 17o°C

Elementaranalyse: Als C.. ,-HU* N,0-..HCl

	56	C .	H	1	N
Berechnet (%):	56	,55	6,53	1	2,37
Gefunden {%):	,60	6,86	2,87

Beispiel 33

Zu 11,7 g 'N-(cA.-Cyano-4-chlorbei*izyl)-piperazin gibt man 7o ml Benzol und dann 6,9 g wasserfreies Natriumcarbonat.

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Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise 5,4 g Äthylchlorformiat in 3o ml Benzol unter Kühlung. Nach dem Eintropfen wird die !Mischung mährend 2 Stunden bei 4o bis 45 C gerührt. Nach dem Kühlen u/ird in die Mischung Wasser eingegossen, um die anorganischen Bestandteile aufzulösen. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit Illasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und dann u/ird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 1o,7 g N-(<-Cyano-4-chlorbenzyl)-N'-äthoxycarbonyl-piperazin in Form einer öligen Substanz. Dieses Produkt wird in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung uiird mit trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigt. Dabei werden Kristalle abgeschieden. Diese werden abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Azeton erhält man N-(o(-Cyano-4-chlorbenzyl)-N '-äthoxycarbonyl-piperazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166 C.

Elementaranalyse: Als

Berechnet {%): Gefunden {%):

Beispiel 34

Zu 3,6 g N-(°Q-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl )-piperazin gibt man 8 ml Benzol und dann 1,47 g Natriumcarbonat. Zu der erhaltenen Mischung gibt man 2,53 g Cinnamylchlorid während etwa einer Stunde, wobei die Mischung unter Rühren am Rückfluss gehalten wird. Nach dem Eintropfen wird die Mischung noch während 2 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach dem Kühlen wird die Mischung abfiltriert und das Filtrat wird mit U/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. ZU dem Rückstand gibt man Ligroin und das ganze wird stehengelassen, worauf die Kristalle abfiltriert werden. Das Produkt wird

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	C	5	H	1	N	21
52	,34	5	,56	1	2,	27
52	,28	,61	2,

aus Ligroin umkristallisiert, wobei man 3,4 g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119 C bis 123 C erhält. Diese. Kristalle werden in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man N-(<?(-Cyana-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-cinnamyl-piperazin-dihydrochlorid in Form von nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 2o3 bis 2o4,6°C (Zersetzung). >

Elementaranalyse: Als C₉-H₉₇N_xO₉

	C	H	N
Berechnet (%):	73,18	7,21	11 ,13
Gefunden {%):	73,31	7,35	11,33

Beispiel 35

Zu 13 g N-(<^-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin gibt man 7o ml Benzol und dann 4 g Pyridin. Die erhaltene Lösung wird mit 6,3 g Äthylchlorazetat während etwa 1o Minuten unter Eiskühlung versetzt, wobei die Mischung gerührt wird. Nach dem Eintropfen wird die Mischung auf 3o bis 4o C unter Rühren während einer Stunde erhitzt und dann noch während einer Stunde am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen werden 1o ml Wasser in die Mischung gegossen und die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit η-Hexan versetzt und stehengelassen, wobei Kristalle ausgeschieden werden. Diese werden abfiltriert. Beim Umkristallisieren aus η-Hexan erhält man 8,5 g N-(cC-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N' äthoxycarbonyl-methylpiperazin in Form von schuppigen

Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95^QC.

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Elementaranalyse: Als ^c<|e^H25^N3°4

	C	H	N
Berechnet {%):	62,23	7,25	12,1o
Gefunden (%):	62,73	7,47	12,23

Beispiel 36

Zu 17,7 g N-(o(-Cyano-3,4-dimethpxybenzyl)-piperazin gibt man 6o ml Benzol und dann 5,3 g Pyridin. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenu/eise 7,9 g Pyrrolidylcarbonylmethylchlorid in 2o ml Benzol, und zwar mährend einer Zeitdauer v/on etwa 1o Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur. Nach dem Eintropfen luird die Temperatur langsam erhöht und die Hflischung iuird in der bei den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise tueiterverarbeitet. Die abgetrennte Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und man erhält 15 g N-(c<-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N ' -pyrrolidinocarbonylmethyl-piperazin in Form einer öligen Substanz. Dieses Produkt wird in Benzol aufgelöst und die erhaltene Lösung luird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Die Umkristallisation liefert I\l-(oC-Cyano-3,4-dimethoxybenzyl)-N'-pyrrolidinocarbonylmethyl-piperazin-hydrochlorid-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 C.

Elementaranalyse: Als &2o^28^N4^3

	56	C	H	1	3	N
Berechnet {%):	56	,27	7,32	1	3	,12
Gefunden {%):	,56	7,57		,3o

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Beispiele 37 bis 5o

Das Verfahren gemäss den vorstehenden Beispielen wird unter den nachstehend zusammengestellten Bedingungen wiederholt. Dabei werden die^nachstehenden Ergebnisse erzielt.

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REAKTIQNSBEDINGUNGEN UND AUSBEUTEN

or α «ο to

Beispiel Nr.	Verbindungen	Reaktionsbedingungen	Reaktions- Teniperatur	isaktions- dauer (h)	Aus beute (35)
37	N- (α-, lite thyl -α-cyano- 3,4-diinethoxybenzyl) - N' - äthoxycarbonyl- piperazin	Methode	Zimmer-' tenpBratur bis 45	2.0	4-8.0
38	Ν-(α—Äthyl-α-cyano- 3»4-dimetb.oxybenzyl)- N' - gbhoxycarbonyl- piperazin	33	Zimmer- tenperatur- bis 45	2.0	25
39	N-(a--Cyano-3,4- dime thoxj'-b enzyl)- N' -.gfchoxycarbonyl- homopiperazin ·	33	Zimmer temperatur bis 8o	3.0	4O
40	N-(a-cyano-2,3,4— triiaethoxybenzyl)- N'-äthoxycarbonyl- homopiperazin	33	Zimmer temperatur- bis 8o ·	3.0	4-0
4-1	N-(a-cyano-2,3,4- trimethoxybenzyl)- H' -c inn amylp ip e r a ζ in	33	75 bis Bo	3.0	68.0

(O OO O (O

42	N-(a-Cyano-3,4- dinethoxyb enzyl) - II' -(4' -r.ethoxycinn- anyl)piperazin··	34	70 bis· 80	3 = 0	65.0
^3	N-(a-CyanQ-3io dine thoxyb enzyl)- Ν'-(2',3·,4·- t rine-thoxyc innamyl) - piperazin·	34	70 bis 80	3.0	71.0
44	N-(a-C yano-3,4- diiTxe thoxyb enzyl) - N'-c innamyl- honopiperazin·	34	70 bis 80	3.0	67.5
45	N-(a-cyano-2,3,4- trinethoxybenzyl)- ;ϊ ■'-c innamyl- liomopiperazin	34	70 bis 80	3.0	60.0
46	H-(a-Äthyl-a- cyanp-3,4- dimethoxy)-N'- cinnanylpiperazxn· ·	34""""	70 .bis 80	3-0	43.0
47 .	N-(a~cysoio-3,4- ' dine thoxyb enzyl)-N'- dia thylamiiioc arbonyl- nethylpiperazin ■ ■	36 I	Zimmer temperatur. bis "80	1.5	53.0

4-8	H-Coc-Cyano-J, 4— dinethoxyben=yl)- N·-pyrrolidino- carbonylmethyl- honopiperazin	36	Zimmer temperatur bis 8o	1.5	58.0
4-9	N-(a-cyano-3»4~ dinethoxyb enzyl)- N'-aninocarbonyl- raethyl piperazin<	36	Zimmer temperatur bis 5o	1.5	21.0
50	N-(a-Äthyl-a-cyanc- 3,4-dinethoxybenzyl)- N'-diäthylamino- c arbonylnethyl piperazin-	36	Zimmer temperatur bis 8o	1.5	30'

Physikalische Eigenschaften

	Beispie Nr.	L Verbindungen	Elsmantaranalyse Berechnet (gefunden)	Formel	C	H	N	Schmelz- pugkt	mm (•Gin CDCl,) >CH-CN °	(cm ¹) \>0 - N
	' 37	N-(α- fe-thyl-a-cyano- 3 j 4-dine tiioxyb enzyl) - N' - ä "fchoxyc arbonyl piperazin	^C18^H25^N3°4 HCl	56.27 (55.78)	6.51 (6.42)	10.94 (10.41)	—	keine	2210
509809/1169	33	N-(a-Äthyl-a-cyano- 3,4-dimethoxyb enzyl)- N' -ätlioxyc arbonyl piperazin·.	C₁₉H₂₇N₃O₄ HCl	57.30 (56.88.)	6.79 (6.43)	10.56 (10·. 09)	110-113 (Hydro- chlorid )	'keine	2210
	39	W-(a-Cyano-3,4- dinethoxybenzyl)-N'- ethoxycarbonyl homopiperazin	C₁₈H₂₅N₅O₄	-		12.10 (11.36)	-	5.15	2210
	N- (α- · £78010-2,3* 4- trimethoxybGnzyl)-N'- äth'oxyc arbonyl laonopiperazin.	O₁₉H₂₇N₅O₅		-	11.13 (10.57)		4.89	2200

O CD CD O CO

.41	N-(a-Cyano-2,3,4- trinethoxybenzyl)- N'-cinnamyl piperazin·	°24^H29^N3°3 HCl	64.92 (64.84)	6.81 (6.87)	9.47 (9.34)	169-174 (hydro- chlorid);	•4.99	2210
42	N-(a-c yano-3,4- dinethoxybenzyl)-N'- ( 4' -methoxyc innamyl) - piperazin	C₂Z-H₂₉N₃O₅ HCl	64.92 (65.08)	6.81 (6.91)	9.47 (9.52)	203-206 (tiydro- chloridV	-	2210
43	IT- (a-c yano-3,4- dimethoxybenzyl)-N'- ( 2', 3', 4 · -triiaethoxy- cinnamyl )piperazin>	C₂₆H₃₃N₃O₅ -C₆H₃N₃O₇ (Picrat) '	-	—	• 12.06 (13.31)	ca. 115 - 120 (Picrat)	-	2210
44	N-(a-Cyano-3j4- dimethoxybenzyl)- N'-cinnamyl" homopiperazin	C₂^H₂₉N₃O₂	73.62 (74..IO)	7.47 (7.93)	10.73 (10.55)	100-103	5.17	2230
45	N-(a-Dyano-2,3i4- trimethoxybenzyl)- N'-cinnamyl homopiperazin.	C₂₅H₃₁N₃O₃ HCl	65.50 (65.18)	6.99 (7.33)	9.17 (9.01)		4.92	2220
46	N-(a-Äthyl-a-cyano- 3,4-dimethoxy)-N'- cinnanylpiperazin	C₂₅H₃₁N₃O₂ HCl	67.87 (68.41)	7.24 (7.51)	9.5O ■(9.59)	ca. 27O (Zer- setzung). (Hydro Chlorid)	keine	2210

(O OO O

47	I7-(a-Cyano~3j4- diaethoxybanzyl)-N'- diäthylaminocarbonyl- nethylpiperazin	C₂₀H₃₀N^O₅	64.14 (64.31)	8.08 (8.40)	14.96 (15-12)	130-131	5.17	. , 2200
48	¹⁷""(a-cyano-3_s4- dinethoxybenzyl) -N' - pyrrolidinoc arbonyl- aethylhoiaopiperazin	^G21^H30^N4°3	—	-	14.50 (13.99)	-	5.16	2210
49 ·	N-(a-Cyano-3»4- dimethoxybenzyl)-N'- aminocarbonylmethyl piperazin·	°16^H22^N4°3	60.36 (60.23)	6.97 (6.81)	17.60 (17-59)	185-187-	-	2210
50	N-(a-]$thyl-a-cyano- 3,9-^dinetlioxy- ' benzyl)-N'-diathyl- aninocarbonylmethyl piporazin	C 22^34^^ 3 IICl	60.14 (59.78)	7.97 (7.79)	12.76 (12.31)	ca. 247" (Zer setzung) (Hydro- Ohio rid) .	keine	2200

Claims

Patentansprüche

. o^-Cyanoamin-Verbindung.en der folgenden allgemeinen Formel oder deren Säureadditionssalze

> - B₅ (OH₂)_n

wobei R- ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe, F?2 und R₃ sin Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe und R. ein U/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und Rg sin U/asserstoffatom, eine Gruppe der Formel -CQORg (Rg = niedere Alkylgruppe), oder eine Gruppe der Formel

-CH₂CH=CH

(R₇ = niedere Alkoxygruppe, m = 0 bis 3) oder eine Gruppe der Formel -Rg-COORg (R_g = in der

Alkylengruppe; Rg = niedere Alkylgruppe) oder eine Gruppe

der Formel

-CH₂C0N< ^IU ·" (R;,_; R^ = Wasserstoff-

<" ^l0 . R₁₁ .

atome oder niedere Alkylgruppen oder R₁ und R₁₁ bilden gemeinsam eine niedere Alkylengruppe); oder eine Gruppe der Formel

(wobei R₁ bis R. die oben angegebene Bedeutung haben), bedeuten und wobei η 2 oder 3 ist.

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2. Vorfahren zur Herstellung der oC-Cyanoamin-Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass' man eina aromatische Carbonylverbindung der folgenden allgemeinen Formel -R₀ R_T

It

wobei R, bis R, dia in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Piperazinverbindung oder einer Homopiperazinvarbindung der folgenden allgemeinen Formal oder einem Säuraadditionssalz derselben

(0H₂)_n

wobei R₅ und η die oben angegebene Bedeutung haben,-in Gegenwart von Cyanwasserstoff oder einem Salz desselben umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung der cA-Cyanoamin-Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man ■-eine Halogenverbindung der folgenden allgemeinen Formel

R₅-X,

wobei X ein Halogenatom bedeutet und wobei Rj- dia oben angegebene Bedeutung hat, mit einer N-(o(-Cyanobenzyl)~' piperazinverbindung oder einer Ν-(<Λ. -Cyanobanzyl)-hornopiparazinverbindung der folgenden allgemeinen Formal

ader einem Säureadditionssalz derselben R,

umsetzt, wobei R- bis R, und η die oben angegebene Bedeutung haben. ' .

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-5ο-
4. Kreislaufmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt der oC-Cyanoamin-l/erbindung nach Anspruch 1 .
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