DE2445584A1 - Aminosaeureester - Google Patents

Aminosaeureester

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DE2445584A1 DE19742445584 DE2445584A DE2445584A1 DE 2445584 A1 DE2445584 A1 DE 2445584A1 DE 19742445584 DE19742445584 DE 19742445584 DE 2445584 A DE2445584 A DE 2445584A DE 2445584 A1 DE2445584 A1 DE 2445584A1
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Description

Patentanwälte.
Dr. Ing. Walter Abitz
Dr. Dieter F. Morf
^ Hans-A. Brauns* 24 stp
München öö/Pisnzeriaüerstr. 23. '
15 287 Y
MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey, V.St.A.
Amino säureester
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue und wertvolle Klasse von Verbindungen sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hypertonie. Im "besonderen betrifft die Erfindung Derivate von a-Methyl- -3,4-dihydroxyphenylalanin.
Es wurde bereits darauf hingewiesen, daß sich verschiedene Alaninverbindungen für die Behandlung von Hypertonie eignen (vgl. die USA-Patentschrift 2 868 818). Ferner ist bekannt, daß Hypertonie bevorzugt mit L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin behandelt wird, da die D-Form in therapeutischer Hinsicht inert und lediglich die L-Form therapeutisch aktiv ist. Durch Abtrennung der D-Form werden somit die Toxizität herabgesetzt und die Wirksamkeit gesteigert (vgl. die USA-Patentschrift 3 344 023 und die britische Patentschrift 936 074). Das L-Isomere von a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin wird üblicherweise als "L-ct-Methyldopa" oder "Methyldopa" bezeichnet. Außerdem ist bekannt, daß sich die Alkylester von L- oder DL-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin für die Notbehandlung
• 509813/1163
von Hypertonie durch parenterale Verabreichung eignen (vgl. die USA-Patentschrift 3 230 143). Es wurde nunmehr gefunden, daß andere Ester und Derivate von DL- oder L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin mit speziellen Strukturen ebenfalls eine für die Hypertoniebehandlung geeignete Wirksamkeit besitzen und somit Alternativverbindungen für eine solche Behandlung darstellen. Ferner wurde festgestellt, daß einige der neuen Verbindungen eine wesentlich höhere Wirksamkeit als die bekannten Verbindungen aufweisen und somit geringere Dosierungen als letztere erfordern.
Es ist somit die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue und wertvolle Klasse von Verbindungen mit Wirksamkeit zur Behandlung von Hypertonie zur Verfügung zu stellen. Die Erfindung bezweckt ferner die Schaffung einer eine höhere Wirksamkeit aufwei- v senden Gruppe von Verbindungen für die Hypertoniebehandlung. Außerdem soll durch die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen zur Verfügung gestellt werden. Schließlich besteht die erfindungsgemäße Aufgabe darin, neue und wertvolle Arzneimittel" für die Behandlung von Hypertonie zu schaffen. Die nachfolgende Erfindungsbeschreibung erlaubt eine Präzisierung der Aufgabenstellung.
Die vorgenannte Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
CH. 0 R1 l 3 H ι 1
-C C-O-4-CHp)-—C-4-CHp)-—·R,
ι I
Ah2 R2
in der
η O, 1, 2 oder 3,
m Of 1, 2 oder 3»
A1 und A2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkanoylrest,
R1 und Rp unabhängig voneinander jeweils ein Wasser stoff atom oder ein
— 2 —
509813/1163
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und IK ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
A) monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoff atomen und 1 oder 2 Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5- bis 6-gliedrig ist, und
B) den Resten -X-R/, wobei X -0-, -S- oder -NH- ist und R-bis zu 21 Kohlenstoff atome enthält und (1) einen Kohlenwasserstoff rest oder (2) einen Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring bedeutet,
sind,
sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser V erbindungen.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform haben η und m jeweils den Wert 0 oder 1 und bedeuten A^ und A2 jeweils1 ein Wasserstoffatom, R^ und Rg jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R-, entweder den heterocyclischen Ring
o=c xc=o
welcher durch niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Rest -X-R^, wobei X- -0- oder, -NH- und R, einen Acylrest einer 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkansäure bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner Ester des L-Isomeren einer Aminosäure, die im wesentlichen frei vom D-Isomeren sind und die nachstehende allgemeine Formel aufweisen
- 3 509813/1163
in der η, m, R1, R2 und R, jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Ester. Hinsichtlich des L-Isomeren sei festgestellt, daß das asymmetrische Kohlenstoffatom das die Amino- und die Methylgruppe im Säureanteil des Moleküls tragende Kohlenstoffatom ist. Wenn von der "!-Konfiguration11 die Rede ist, bezieht sich dies auf den Säureanteil des Moleküls. "!-Konfiguration" bezieht sich auf die Stereokonfiguration und nicht auf die optische Drehung, obwohl in diesem Falle die L-Stereokonfiguration die 1- oder Lävo-Porm des optischen Isomeren darstellt. Es wird jedoch auch betont, daß in einigen Fällen, d.h. wenn R1 und Rp verschiedene Reste darstellen, das Kohlenstoffatom, an welches diese Reste gebunden sind, ebenfalls asymmetrisch ist und somit entweder in der L- oder in der D-Konfiguration auftreten kann. Wie nachstehend erläutert wird, sind beide Isomeren dieses Molekülanteils der Verbindung aktiv. Wie weiterhin dargelegt wird, wurden diese Stereoisomeren voneinander getrennt; ihre Stereokonfiguration wurde jedoch nicht bestimmt,sodaß sie lediglich als das "α-Isomere" bzw. "ß-Isomere" bezeichnet werden. Auf jeden Fall ist sowohl das aals auch das ß-Isomere unabhängig von der jeweiligen Stereokonfiguration aktiv.
Die Erfindung ermöglicht außerdem die Behandlung von Hypertonie bei hypertonischen Warmblütern, wobei man dem Empfänger eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der nachstehenden Formel
ri ι1
H2-C C-O-4-CH2^r~C~(-CH2)^r-R
in der η, m, A1, A2, R1, R2 und R. jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung verabfolgt.
Bei der Hypertoniebehandlung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in Dosen von etwa 0,005 bis etwa 300 mg/kg
. 509813/1163
Körpergewicht des Warmblüters, vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 100 mg/kg, insbesondere von etwa 0,1 bis etwa 25 mg/kg, verabreicht. Die Dosierung muß dabei in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der betreffenden Verbindung, der gewünschten Reaktion bezüglich der Blutdruckabnahme und auch vom Körpergewicht des Empfängers gewählt werden. Was die vorstehend angegebenen Mengenbereiche betrifft, sollen die aktiveren Verbindungen eher in den geringeren Dosierungen, die weniger wirksamen Verbindungen in den höheren Dosierungen verabreicht werden.
Die Erfindung ermöglicht außerdem die Behandlung von Hypertonie bei hypertonischen Warmblütern, wobei man dem Empfänger eine therapeutisch wirksame Menge eines Esters des (im wesentlichen vom D-Isomeren freien) L-Isomeren einer Aminosäure, welcher die nachstehende allgemeine Formel aufweist
in der n, m, R1, R2 und R, jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes dieses Esters verabreicht.
Wenn man das L-Isomere einer erfindungsgemäßen Verbindung im wesentlichen in Abwesenheit des D-Isomeren verabreicht, beträgt die erforderliche Dosis des L-Isomeren etwa die Hälfte jener des Racemats, da das D-Isomere therapeutisch inaktiv ist. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch bis zu einem gewissen Grad unterschiedlich; das Racemat einer der weniger wirksamen Verbindungen der Erfindung kann somit ein Mehrfaches der Dosis einer wirksameren Verbindung erfordern. Im allgemeinen werden die Verbindungen innerhalb der vorgenannten Dosierungsbereiche verabfolgt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Arzneimittel aus einem inerten, pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittel und einer Ver bindung der nachstehenden allgemeinen Formel
— 5 —
509813/1163
A1-O
in der η, m, A^, A2, R^, R2 und R-, jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz dieser Verbindung.
Eine Einzeldosierungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthält die aktive Verbindung bzw. den Wirkstoff im allgemeinen in Anteilen von etwa 1 bis etwa 2000 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 1000 mg, insbesondere von etwa 10 bis etwa 500 mg. Die Einzeldosierungsform kann als einzige, langsam wirkende Dosis oder .in Form mehrerer kleiner Dosen im Verlaufe des Tages, im allgemeinen von 2 bis 8 gesonderten Dosen, verabfolgt werden.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel aus einem inerten, phar- ' makologisch verträglichen Verdünnungsmittel und einem Ester des (im wesentlichen vom D-Isomeren freien) L-Isomeren einer Aminosäure, welcher die nachstehende allgemeine Formel aufweist
I 3 O
Il		 ι1
ΗΟ-γ= ~c—
ι 		I
ΗΟ-Λ I
NH2
^11-CH2-
in der n, m, R-., R2 und R-* jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz dieses Esters.
Wie vorstehend bei der Beschreibung der Behandlungsmethode erläutert wurde, erfordert das im wesentlichen vom D-Isomeren freie L-Isomere geringere Dosierungen als das Racemat. Aufgrund der unterschiedlichen Wirksamkeit der verschiedenen Verbindungen sind die erforderlichen Dosierungen jedoch variabel. In einigen Fällen besitzen bestimmte Verbindungen ein Vielfaches der Wirksamkeit anderer Verbindungen; daher kann der Fall eintreten, daß sogar das
509813/1163
Racemat einer Verbindung eine geringere Dosierung erfordert als das L-Isomere einer zweiten Verbindung. Im allgemeinen liegen die Dosierungen jedoch innerhalb der vorgenannten Bereiche.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
ι1
_(_0Ha>—0
in der
η 0, 1, 2 oder 3,
m 0, 1, 2 oder 3,
A1 und Ap unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Nieder-alkanoylrest,
R^ und Rp "unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R^ ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
Α)· mono cyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoff atomen und 1 oder 2'Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5- bis 6-gliedrig ist, und
B) den Resten -X-R/, wobei X -0-, -S- oder -NH- ist und R^ bis zu 21 Kohlenstoff atome enthält und (1) einen Kohlenwasserstoff rest oder (2) einen Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring bedeutet, sind t
oder der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welches gekennzeichnet ist durch die
(a) Hydrolyse oder Reduktion eines Säurederivats der nachstehenden allgemeinen Formel
-V-
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287 Y
-CH
R5O R6O
in der η, m, R1, R2 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R5, Rß und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine blockierende Gruppe bedeuten (wobei mindestens einer dieser Reste eine blockierende Gruppe ist), oder eines Säureadditionssalzes dieses Derivats oder
(b) Veresterung eines Säurederivats einer der nachstehenden allgemeinen Formeln
l2—?—f NH 0
1 A2-O
3H2 c Y
NH2 oder A2-O
oder
A1-O A2-O
rCH,
CH3 CO,
NHn
Il
in denen Y -COOH, -CO-Halogen oder -Carbonsäuresalz ist und A1 und A2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes dieser Derivate mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
2)n-O R
in der n, m, R1, R2 und bene Bedeutung haben und
jeweils die vorstehend angege-, eine Hydroxylgruppe, Alkalimetall-0-, ein Halogenatom oder eine substituierte -SO-,-Gruppe darstellt, oder
(c) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei R-. einen oder mehrere reduzierbare Reste enthält, oder
— 8 —
509813/1163
(d) Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen ' Formel
CH3 R1
R2
in der n, m, A-i, A2, R-i und Rp jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z -OH, -SH, ein Halogenatom, eine substituierte -SO.,-Gruppe oder -NH2 ist, mit einem Acylierungsmittel, R^-H oder R,-Alkalimetall, wobei R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder
(e) Cyclisierung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
. R1 O
3 ι ι κ
2 C-CO24~CH2>^-^4-CH2>s-liHCCH2(CH2>ir-CO2H
in der n-j 1,2 oder 3 ist und A-j, A2, R-j, R2, η und m jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel,
sowie gegebenenfalls Auftrennung der Stereoisomeren durch (1) fraktionierende Kristallisation eines Stereoisomeren aus der Lösung oder (2) Bildung von Diastereoraeren mit einer optisch aktiven Säure und Auskristallisieren eines der Diastereomeren aus der Lösung.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der n, m, R1, R2 und R, jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Säurederivat der nach-
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stehenden allgemeinen Formel
in der R^, Rg und R^ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine blockierende Gruppe darstellen (wobei mindestens einer dieser Reste eine blockierende Gruppe ist), oder ein Säureadditionssalz dieses Derivats hydrolysiert oder reduziert. Die Hydrolyse oder Reduktion erfolgt in herkömmlicher Weise.
Die Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
in der n, m, R^, Rp und R^ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Säurederivat der nachstehenden allgemeinen Formel
CH3
0-C γ
NH2
in der Y -COOH, -CO-Halogen oder -Carbonsäuresalz ist, oder ein Säureadditionssalz dieses Derivats mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
in der n, m, R^, R2 und R3 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe, Alkalimetall-O-, ein Halogenatom oder eine substituierte -SOyGruppe darstellt, verestert
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Die Veresterung wird in herkömmlicher Weise vorgenommen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver fahrens liegt der Aminosäureanteil des Moleküls in der L-Stereo konfiguration vor.
Die Formeln "--(CH2)^1" und ""^CHg^11 umfassen auch die verzweigt kettigen Alkylenreste, wie die Gruppen
3 CH
- , -C-
C2H5
-OH- , -C- und -CH-
η und m haben vorzugsweise den Wert O oder 1. ι
Die Formulierung "ein monocyclischer oder bicyclischer ...5- bis 6-gliedrig ist" bedeutet, daß die betreffenden Verbindungen 1 ,oder 2 Ringstickstoffatome mit einem fakultativen Ring schwefelatom sowie 3 bis 12 Ringkohlenstoff atome aufweisen. Die Verbindungen enthalten ferner· einen oder 2 jeweils 5- oder 6-gliedrige(n) Ring(e); die Ringe können beispielsweise durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder andere derartige Gruppen substituiert sein.
Die Formulierung "R. enthält bis zu 21 Kohlenstoff atome ... 1 Heteroatom" zeigt an, daß R. insgesamt 1 bis 21 Kohlenstoffatome aufweist und entweder ein Kohlenwasserstoffrest oder ein Acylrest der
allgemeinen Formel R-C- ist, wobei R einen acyclischen oder monocyclischen Rest mit höchstens einem Heteroatom darstellt. Wie nachstehend in den Beispielen dargelegt wird, kann der Rest R ein Alkylrest, ein heterocyclischer Rest oder ein beliebiger anderer derartiger Rest sein. Die Art des Restes R ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung und kann sehr unterschiedlich sein.
Bei der Bezeichnung "pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz" handelt es sich um eine geläufige Ausdrucksweise, welche die Verbindungen umfaßt, die durch Umsetzung der freien Base mit einer anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Beispiele dafür sind die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
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Die Formulierung "das im wesentlichen vom D-Isomeren freie L-Isomere einer Aminosäure" bedeutet, daß das D-Isomere in Anteilen von nicht mehr als etwa 10 <fo vorliegt. Es ist jedoch von Vorteil, wenn die Mischung nahezu überhaupt kein D-Isomeres enthält. Wenn in den nachfolgenden Beispielen vom L-Isomeren die Rede ist, liegt die betreffende Verbindung nahezu zu 100 $ (d.h. deutlich oberhalb 99 1») in der L-Konfiguration vor.
Unter einer "blockierenden Gruppe" ist eine beliebige Gruppe zu verstehen, welche die Amino- oder Hydroxylgruppen während der Reaktion schützt. Beispiele für geeignete blockierende Gruppen für das Stickstoffatom sind die Carbobenzyloxy-, p-Methoxycarbobenzyloxy- und Trifluoracetylgruppe und HCl. Geeignete blockierende Gruppen für die Hydroxylgruppe sind die Diphenylketalgruppe für beide Hydroxylgruppen sowie die Acetyl- und Carbobenzyloxygruppe für die einzelnen Hydroxylgruppen, sowie andere derartige Reste« Der Substituent in der "substituierten -SO^-Gruppe" kann nahezu jeder beliebige Rest sein, da diese Reste bei der Veresterung leicht abgespalten werden und die Art des Restes keine maßgebli^ ehe Bedeutung hat.
Unter "reduzierbaren Resten" sind beliebige Reste zu verstehen, welche durch das Wasserstoffatom ersetzt oder teilweise oder vollständig durch Wasserstoff gesättigt werden können. Beispiele für derartige Reste sind -CH=CH-, -C=C-, -Halogen, -NO2 und -CN.
"Acylierungsmittel" bedeutet ein aktiviertes Carbonsäurederivat, wie ein Carbonsäureanhydrid (einschließlich gemischter Anhydride) oder eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
Ii
Ro—C-Xp
in der Rg ein organischer Rest ist und X2 eine leicht abspaltbare Gruppe, z.B. ein Halogenatom oder eine Phenoxy- oder p-Nitrophenoxygruppe, darstellt.
Wenn nach dem erfindungsgemäßen Verfahren racemische Mischungen erzeugt werden, ist es zuweilen vorteilhaft, diese in ihr L- und
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D-Isomeres aufzutrennen. Die Isomeren können in jeder Stufe der Synthese voneinander getrennt werden. In den meisten Fällen ist es zweckmäßig, die Trennung vor der Herstellung des Endprodukts vorzunehmen. In anderen Fällen (z.B. wenn R-, und Rp verschiedene Reste darstellen und der Säureanteil in der L-Konfiguration vorliegt), erhält man als Endprodukt ein Gemisch von Diastereomeren, welche man direkt durch Kristallisation oder durch Bildung einfacher Derivate unter Kristallisation voneinander trennen kann. Es ist jedoch bei weitem günstiger, vom gewünschten Isomeren (d.h. dem L-Isomeren) auszugehen, wenn man das einzelne Isomere herstellen will. Man kann ferner ein Diastereomeres der erfindungsgemäß erzeugten racemischen Mischungen herstellen, um eine Trennung zu erreichen* In solchen Fällen kann eine optisch aktive Säure verwendet werden, beispielsweise Wein-, 10-Camphersulfon-, Äpfel-, Pyroglutamin- oder Menthoxyessigsäure. Die Auswahl der jeweiligen Säure kann nach Bedarf erfolgen und bereitet dem Fachmann' keinerlei Schwierigkeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimitteln eingesetzt werden, die vorzugsweise als Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, 'sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, oder orale Lösungen oder Suspensionen,verabfolgt werden. Zur Herstellung fester Präparate, wie von Tabletten, vermischt man den Hauptwirkstoff mit herkömmlichen Tablettierungshilfsstoffen, wie Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat., Gummen bzw. Polysacchariden, und teilweise ähnlichen Materialien als pharmazeutische Verdünnungsmittel, oder Träger, Die als Tabletten oder Pillen vorliegenden neuen Präparate können derart in geschichteter Form hergestellt oder in anderer Weise abgemischt werden, daß man eine Dosierungsform erhält, welche den Vorteil einer verlängerten oder verzögerten Wirkung oder einer vorbestimmten stufenweisen Wirkung des eingeschlossenen Medikaments gewährleisten. Die Tablette oder Pille kann beispielsweise einen inneren und einen äußeren Dosierungsbestandteil aufweisen, wobei der letztere als Hülle über dem ersteren vorliegt. Die beiden Bestandteile können durch eine magensaftresistente, dünndarm-
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/ν
lösliche Schicht (enteric layer) voneinander getrennt sein, welche der Auflösung im Magen widersteht und es ermöglicht, daß der innere Bestandteil unversehrt in das Duodenum gelangt oder mit verzögerter Wirkung freigesetzt wird. Für derartige magensaftresistente, dünndarmlösliche Schichten oder Überzüge eignen sich die verschiedensten Materialien, ζ ..B. mehrere polymere Säuren oder Mischungen von polymeren Säuren mit z.B. Schellack, Schellack und Cetylalkohol oder Celluloseacetat. Ein besonders vorteilhafter magensaftresistenter, dünndarmlöslicher Überzug beinhaltet ein Styrol/Maleinsäure-Copolymeres gemeinsam mit bekannten Materialien, welche die magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Eigenschaften des Überzugs begünstigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Suppositorien oder mit einem Penetrans, wie Dimethylsulfoxid, verabfolgt werden.
Die flüssigen Zubereitungsformen,in. welche man die neuen Verbindungen der Erfindung zur Verabreichung einbauen kann, sind geeignet aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen, wie Baumwolle t saatöl,.Sesamöl, Kokosöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Medien. Beispiele für geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wäßrige Suspensionen sind synthetische und natürliche Gummen bzw. Polysaccharide, wie Traganth, Gummi arabicum, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylce.llulo se, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine. Für die parentdrale Verabfolgung werden sterile Suspensionen oder Lösungen benötigt. Für Injektionszwecke sind femerisotonische Präparate, welche geeignete Konservierungsmittel enthalten, sehr gut geeignet.
Unter einer "Einzeldosierungsform" sind hier physikalisch gesonderte Einheiten zu verstehen, welche sich als Einheitsdosierung für Warmblüter eignen. Jede Einheit enthält dabei eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, die so berechnet wird, daß sie in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Medium die gewünschte therapeutische Wirkung entfaltet. Die Zubereitungsnormen für die neuen erfindungs gemäß en Einzeldosierungsformen werden durch (a) die individuellen Merkmale des Wirkstoffs und den jeweiligen zu erzielenden therapeutischen Ef-
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fekts und (b) die Grenzen, welche bei der Abmischung eines solchen .Wirkstoffs für den therapeutischen Einsatz bei Warmblütern, wie in der vorliegenden Beschreibung im einzelnen erläutert, zu beachten sind, bestimmt bzw. hängen unmittelbar von diesen Gegebenheiten ab. Beispiele für geeignete orale Einzeldosierungsformen gemäß der Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Granulate, Oblaten, Oblatenkapseln (Cachets) ,Teelöffeleinheitsn,Tropfglaseinheiten, Ampullen, Pläschchen, gesonderte ehrfache von beliebigen der vorgenannten Dosierungsformen sowie andere Formen, wie sie hier beschrieben sind.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist. "Verminderter Druck" bedeutet in den Beispielen 15 bis 25 mm Hg bei 25 bis 35°C (sofern nicht anders angegeben). Wenn bei der Abtrennung eines Lösungsmittels unter vermindertem Druck gearbeitet wird, stellt das erhaltene Produkt häufig ein Solvat darj das Beispiel bezieht sich daher ' auf die Bildung eines "konzentrierten" Produkts, obwohl das gesamte Lösungsmittel mit Ausnahme des an das Produkt gebundenen Teils entfernt wurde.
Beispiel 1 Λ
A) Herstellung von L-3-(3,4-Diphenylmethylendioxyphenyl)-2- -methylalanin-hydro chlo rid
Ein Gemisch von 19,3 g (0,0777 Mol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2- -methylalanin-hydro Chlorid /^L-a-Methyldopa-hydrochlorid/ und 37 g (0,156 Mol) Dichlordiphenylmethan wird unter langsamem Rühren in ein vorerhitztes Ölbad von 1900C eingetaucht. Nachdem die Umsetzung eingesetzt hat, was sich durch eine kräftige Gasentwicklung äußert, rührt man das Eeaktionsgemisch rasch" 6 Minuten bei 190 C, nimmt es dann aus dem heißen Ölbad und läßt es hierauf auf 25 bis 300C abkühlen. Das aus 12 Synthesegängen erhaltene Rohprodukt wird vereinigt und mit 3 Liter Diäthyläther auf ge schlämmt. Dann filtriert man, wäscht mit weiteren 2 Liter Diäthyläther und trocknet bei 300C und einem Druck von 50 mm. Danach wird das Produkt umkristallisiert, indem man es in Äthanol löst'und durch Zugabe von Äthyl-
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acetat wieder ausfällt. Man erhält dabei 255 g (66,4 $) L-3-(3,4~ -Diphenylmethylendioxyphenyl) -2-raethylalanin-hydrochlorid vom Fp. 267 bis 2680C (Zersetzung).
CHN
C23H21NO4HCIj ber.: 67,07 5,39 3,40 gef.: 66,91 5,29 3,34
B) Herstellung von L-N-Carbobenzyloxy-3-(3t4-diphenylmethylen dioxyphenyl)-2-methylalanin
Man rührt eine Mischung von 175 g (0,425 Mol) L-3-(3,4-Diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin-hydrochlorid, 1750 ml Aceton und I75O ml V/asser unter Stickstoff bei einer Temperatur unterhalb 1O0C, wobei man den Ρττ-Wert durch langsame Zugabe von 10prozentiger Natronlauge auf 12,0 einstellt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch tropfenweise innerhalb von 5 bis 7 Minuten bei 20 bis 300C mit 93 g (0,545 Mol) Carbobenzyloxychlorid, wobei man gleichzeitig lOprozentige Natronlauge zusetzt, um einen p„-Wert^ von 12,0 bis 12,2 aufrechtzuerhalten. Nach der vollständigen Zugabe des Carbobenzyloxychlorids rührt man den Ansatz 3 Stunden bei 25 bis 300C. Anschließend dampft man die Hauptmenge des Acetons bei 25 bis 350C unter vermindertem Druck ab, wodurch das Natriumsalz des gewünschten N-Carbobenzyloxyderivats zur Ausfällung gelangt. Das Natriumsalz wird jn 1,5 Liter Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit 200 ml 5prozentiger Natronlauge und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet anschließend über Magnesiumsulfat. Nach Zugabe von 17,5 g entfärbender Aktivkohle und Filtration durch eine Magnesiumsulfatschicht werden die Lösungsmittel bei 25 bis 350C unter vermindertem Druck abgedampft. Man schlämmt den Rückstand zweimal mit jeweils 1 Liter einer Mischung von 20 Volumprozent Äthyläther und 80 Volumprozent Hexan auf und filtriert. Das erhaltene Natriumsalz des gewünschten N-Carbobenzyloxyderivats wird in 1,5 Liter Äthylacetat gelöst. Man kühlt die Lösung auf 10°C ab und stellt sie mit 6 η Salzsäure auf einen p„-Wert von 2 ein. Der Äthylacetatextrakt wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Filtrat bei 25 bis 350C unter vermindertem Druck ein. Das N-Carbobenzyloxyderivat wird bei 25 bis 30 C
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Λ*
und einem Druck von 0,2 bis 0,3 mm Hg weiter getrocknet. Dabei erhält man 169 g (78 %) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanin.
C) Herst ellung von Sue cinimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-^-
-(3 > 4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat Man rührt eine Lösung von 13,5 g (0,0265 Mol) L-N-Carbobenzyloxy- -3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanin, 2,7g (0,027 Mol) Triäthylamin und 5,19 g (0,029 Mol) N-Brommethylbernsteinsäureimid in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid 16 Stunden bei 25 bis 30 C. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser und extrahiert das Produkt in 200 ml einer Mischung aus gleichen Volumteilen Chloroform und Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit 50 ml verdünnter (5prozentiger) Natriumcarbonat lösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann filtriert man und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird umkristallisiert, indem man ihn in Äthanol löst und das Produkt durch Zugabe von Hexan zur Ausfällung bringt. Man erhält dabei 12,1 g (73,6 ^) Succinimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3~( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-
o '
-methylalaninat vom Pp. 143 bis 145 C.
C 66 H 20 N 51
69, 83 5, 14 4, 52
69, 5, 4,
gef.i
D) Herstellung von Succinimidomethyl-L-3-(3,4-d!hydroxyphenyl)- ~2-methylalaninat-hyd
Eine Suspension von 6,6 g (0,0106 Mol) Succinimidomethyl-L-N- -carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)—2-methylalaninat in 180 ml absolutem Äthanol und 9 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure wird mit 3,3 g eines mit 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,1 kp/ cm2 (30 psi) so lange hydriert, bis die Wasserstoffauf nähme aufhört. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Benzol und anschließend 50 ml Äthylacetat extrahiert. Danach schüttelt
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man den unlöslichen Feststoff mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat sowie 10 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung. Dann filtriert man und trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nachdem letzteres abfiltriert wurde, dampft man unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird neuerlich in 25 rnl absolutem Äthanol aufgelöst. Man versetzt die Lösung mit 5 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 2,5 g (62,7 f>) Succinimidomethyl-L-S-O^-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-hydrat, welches sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte*);Lö~ sungsmittel: 30 Volumprozent Methanol/70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist; es wird ein R„-Wert von 0,5 festgestellt.
C H-N C15H18N2O6.HCl.H2O,- ber. 47,81 5,62 7,44
gef.t 48,09 5,74 7,42 *) Kieselgel mit Fluoreszenzindikator
B ei s JJ 1 Je11 I 2
50 g (0,4 Mol) N-Vinylbernsteinsäureimid werden in 1 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man fügt 5,2 g.(0,02 Mol) Zinn(IV)~chlo~ rid hinzu und rührt die Mischung,wobei man sie innerhalb von 6 Stunden bei 20 bis 30 C mit Chlorwasserstoff sättigt. Nach 24 Stunden sättigt man das Gemisch neuerlich während 90 Minuten mit Chlorwasserstoff. Nach Ablauf der 48 Stunden dekantiert man die Lösung und wäscht den gummiartigen Rückstand zehnmal mit jeweils 100 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten Extrakte werden mit 10 g Kieselgur aufgeschlämmt. Man filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 400 ml ein. Das N-(1-Chloräthyl)-bernsteinsäureimid wird hierauf abfiltriert und bei 20 bis 300C unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei erhält man 38,4 g (59 $) eines weißen Feststoffs vom Fp. 83,5 bis 84,50C.
B) Herstellung von a-Succinimidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy^-
-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat Man rührt ein Gemisch von 30,66 g (0,06 Mol) L-N-Carbobenzyloxy- -3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 9,7 g (0,06 Mol) N-(1-Chloräthyl)-bernsteinsäureimid, 6,07 g (0,06 Mol)
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Λ.
Triäthylamin und 75 ml wasserfreiem Dimethylformamid 19 Stunden •"bei 950C. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 750 ml Wasser ein und extrahiert das Produkt in drei 500 ml-Anteile Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit jeweils 300 ml 5prozentiger Natronlauge und hierauf dreimal mit jeweils 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration behandelt man die Lösung mit 5 g Aktivkohle, filtriert und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 37,9 g (99 ?°) a-Succinimidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3»4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in Form eines Gemisches der diastereomeren Isomeren (α- und ß-Isomeres).
C) Herstellung von q-Succinimidoäthyl-L-3-( 3»4-dihydroxyphenyl) - -2-me thylalaninat-hydro chlo rid
Eine Suspension von 20,18 g (0,032 Mol) a-Succinimidoäthyl-L-N- ~carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalaninat in 275 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem- Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 8,5 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Kätalysators bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 2,8 kp/cm (40' psi) 23 Stunden hydriert. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat bei 30 bis 400C unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 250 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat gelöst und sodann 10 Minuten mit 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und etwa 30 g wasserfreiem Natriumcarbonat gerührt. Dann filtriert man und trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man filtriert, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein und löst den Rückstand in 130 ml wasserfreiem Chloroform. Die Lösung wird am Eisbad gekühlt und innerhalb von 15 Minuten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Feststoff wird isoliert, durch dreimaliges Suspendieren in jeweils 100 ml wasserfreiem Äther gewaschen und hierauf in 300 ml Äthylacetat unter Stickstoff in. einem zugestöpselten Kolben bei Raumtemperatur über Nacht auf geschlämmt. Das a-Succinimidoäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid wird dann isoliert, 2 Stunden in 300 ml Hexan gerührt und in einem - - 19 -
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Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Dabei erhält man 8,32 g (62 fo) des Hydrochlorids in Form einer Mischung des α- und ß-Isomerenj die Dünnschichtchroma-fcographie (fluoreszierende Kieselgelplattej Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/ 50 Volumprozent Benzol) ergibt einen Rf-Wert von 0,7.
C HN
C16H20N2O6.HCl.1/2 CH3CO2C2H5; ber.: 51,86 6,05 6,7
gef.: 51,98 5,87 6,65
Beispiel ■ 3
A) Trennung der a~Succinimidoäthyl-L~N-carbobenzyloxy-3.-( 3» 4-dihydro xyphenylmethylendioyyphenyl)-2-methylalaninat-Isomeren
Das Gemisch der diastereomeren Isomeren von Beispiel 2 (150,5 g) wird in einer kochenden Mischung von 1200 ml Benzol und 100 ml absolutem Methanol gelöst. Man filtriert die Lösung und engt das Filtrat bis auf etwa 700 ml ein. Anschließend wird die Lösung mit 100 ml absolutem Methanol versetzt und bis zur Trübung mit 1 Liter Hexan verdünnt. Durch Animpf en und Reiben wird dann die Kristallisation angeregt. Man kühlt das Gemisch etwa 16 Stunden bei 5°C und isoliert dann das rohe kristalline α-Isomere, wasch·): es durch Suspendieren in 200 ml einer Mischung aus gleichen Volurateilen Benzol und Hexan und trocknet es bei 700C. Man erhält 68,1 g' Produkt vom Fp. 185,5 bis 1910C. Eine Analysenprobe schmilzt nach zwei weiteren Umkri st alii sat ionen bei 199,5 bis 201,5°C
CHN
C37H34N2O8; ber.: 70,02 5,40 4,41 gef.: 70,22 5,52 4,29
Die bei der Herstellung des α-Isomeren anfallenden Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten werden vereinigt. Man dampft unter vermindertem Druck bei 600C zur Trockene ein, wobei man 79,3 g des ß-Isomeren in Form eines sehr viskosen Öls erhält.
B) Herstellung von q-Succinimidoäthyl-L-3-(3»4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydrochlorid-dihydrat (ß-Isomeres)
Eine Lösung von 10 g (0,016 Mol) cc-Succinimidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat (ß-Iso-
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meres) in 140 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 4,2 g eines 10 % Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 2,8 kp/cm (40 psi) 20 Stunden bzw. bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Dann wird der Katalysator unter Stickstoff abfiltriert und das Filtrat mit 2 ml 9»4 η äthanolischer Salzsäure angesäuert. Man dampft unter vermindertem Druck bei 30 bis 4O0C zur Trockene em, löst den amorphen, festen Rückstand in 50 ml warmem 95prozentigem Äthanol (5 f° V/assergehalt), filtriert die Lösung und verdünnt das Filtrat bis zur beginnenden Trübung mit wasserfreiem Äther (68 ml). Dann regt man die Kristallisation durch Animpfen und Reiben an. Das Produkt wird isoliert und in 300 ml wasserfreiem-Äther gerührt, um jegliches Diphenylmethan zu entfernen. Nach einer Stunde wird der Feststoff isoliert und bei 7O0C über Nacht getrocknet; dabei erhält man 3,7 g einer Substanz vom Fp. 123 bis 126 C (Zersetzung). Die Umkristallisation aus 20 ml 95prozentigem Äthanol liefert 3»36 g (51 fo) K-Succinimidoäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid-dihydrat (ß-Isomeres) vom Fp. (Dihydrat) 129 bis 131°C (Zersetzung) (über Nacht bei 700C getrocknet); das Produkt erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatteϊ Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol) als homogen (R^. = 0,7).
C H N
C16H20N2O5.HCl.2H2O; ber.: 47,00 6,16 6,85
gef.: 46,85 6,12 6,76 - 47,09 6,16 6,61 /a/240 = + 33 ^46O (C = 1,5;CH3OH).
Bei s ρ i el 4
A) HgZ^-^j·.11^ 7 0R ,K-Suceinimidoäthyl-L-3-( 3 ?r4-dihydroxyphenyl) - -2-methylalaninat-hydrochlorid (q-Ieomeres)
Eine Lösung von 10 g (0,016 Mol) a-Succinimidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat (α-Isomeres) in 140 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 4,2 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei
— 21 —
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Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 2,8 kp/cm (40 psi)
27,5 Stunden bzw. bis zur Beendigung der Wasser stoff auf nähme hydriert. Man fügt 2 ml einer 9,4 η Äthanollösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff hinzu und filtriert den Katalysator durch eine
Kieselgurschicht ab. Dann dampft man unter vermindertem Druck ein und extrahiert den Rückstand, indem man ihn mit 200 ml Diäthyläther, zweimal mit jeweils 200 ml Benzol und schließlich zweimal mit jeweils 200 ml Diäthyläther schüttelt. Das nach diesen Extraktionsvorgängen zurückbleibende Material ist das gewünschte a-Succinimidoäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat -hydro Chlorid (α-Isomeres) in Form des Diäthyläther-Solvats. (Rf = 0,7
bei Dünnschichtchromatographie aneiner fluoreszierenden Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol), welches mit 12 ^ Diphenylmethan verunreinigt ist.
24 = -18,75° (C = 1,68; CH3OH).
B e i s ρ i e 1 5
A) Herst el l.ung Vj^n __2-Tri.fluo^r
,"".(, 3,} 4-d i phenylme thylendioxyphenyl.)^-2-methylalaninat
Man rührt eine Lösung von 5,09 g (0,01 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-
-3~(3»4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 1,0Ί g
(0,01 Mol) Triethylamin und 1,76 g (0,01 Mol) N-(2-Chloräthyl)-
-2,2,2-trifluoracetamid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid
20 Stunden unter Stickstoff bei 1100C. Man gießt das abgekühlte Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser und extrahiert das Produkt in drei 500 ml-Anteile Äthylacetat. Die vereinigten Extrakte werden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zu
einem Öl ein, löst dieses in 100 ml Äthylacetat, extrahiert zweimal mit jeweils 50 ml 5prozentiger Natronlauge, wäscht mit 50 ml Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Dann filtriert man und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck zu einem Öl (4,92 g) ein. Durch Chromatographie des Öls an 200 g Kieselgel unter EIution mit einer 5prozentigen Lösung von Methanol in Chloroform erhält man 4,11 g (63,4 f°) 2-Trifluoracetamidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalaninat in Form eines Öls, das sich bei der DünnschichtChromatographie (fluores-
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zierende Kieselgelplatte, entwickelt mit 5 Volumprozent Methanol/ .95 Volumprozent'Chloroform) als homogen erweist. (R^ = 0,8).
B) Herstellung von 2-Trifluoracetamidoäthyl-L-3-( 3» 4-dihydroxy phenyl) -2-me thylalaninat -hydro chlo rid
Eine Lösung von 2 g (0,0031 Mol) 2-Trifluoracetamidoäthyl-L-N- -carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalaninat in 125 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 1 g eines 10 fo Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 2,52 kp/cm (36 psi) 5 Stunden und 40 Minuten bzw. bis zur Beendigung der Wasser stoff auf nähme hydriert. Dann filtriert man den Katalysator unter Stickstoff durch eine Kieselgur-Pilterschicht ab und dampft das Filtrat bei 20 bis 30 C unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand neuerlich in 25 ml absolutem Äthanol und führt ihn durch Zugabe von 2 ml 7,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure in das Hydrochlorid über. Der beim Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird zweimal umgefällt, indem man ihn in Äthanol löst und genügend Diäthyläther zugibt, um das Produkt zur Abscheidung zu bringen. Man erhält dabei 800 mg (66 ,.6 fo) 2-Trifluo race t amidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid in Form des Äthanol-Solvats, welches sich bei der Dünnschicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Chloroform) als homogen erweist (Rf = 0,8).
CHN
C2H5OHj ber.: 44,40 5,59 6,47 gef.: 44,55 5,29 6,72
Bei spiel 6
A) Herstellung von 2-Nicotinamidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy=3-Z
-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat Man rührt eine Lösung von 5,84 g (0,015 Mol) L-N-Carbobenzyloxy- -3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 1,52 g (0,015 Mol) Triäthylamin und 2,77 g (0,015 Mol) N-(2-Chloräthyl)- -nicotinamid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid 20 Stunden unter Stickstoff bei 950C. Man gießt das abgekühlte Reaktionsge-
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if
misch in 200 ml Eiswasser und extrahiert das Produkt in drei 175 ml -Anteile Äthylacetat. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Dabei erhält man 6,28 g (85 fo) 2-Nicotinamidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat, welches sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 20 Volumprozent Methanol und 80 Volumprozent Benzol) als homogen erweist (Rf = 0,45).
B) Herstellung von 2-Nicotinamidoäthyl-L-3-|( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-dihydrobromid
Ein Gemisch von 1 g (2 rriMol) 2-Nicotinamidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat und 10 ml einer 30- bis 32prozentigen Lösung von wasserfreiem Bromwasserstoff in Essigsäure wird 30 Minuten bzw. bis zur Beendigung der Gasentwicklung bei 20 bis 25 C stehen gelassen. Die homogene Lösung wird dann unter vermindertem Druck bei 20 bis 25 C eingedampft. Der Rückstand wird 3 Tage mit 50 rnl Diäthyläther gerührt. Der nahezu weiße Peststoff wird isoliert, mit 5 ml wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und unter Hochvakuum (0,1 bis 0,3 mm Hg) bei 20 bis 25°C getrocknet. Dabei erhält man 800 mg (77 f°) 2-Nicotinamidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-dihydrobromid (B. =0,5 bei der Dünnscbichtchromatographie an einer fluoreszierenden Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Lösung aus gleichen Volumteilen n-Butanol, Essigsäure, Iprozentigem wäßrigem Natriumbisulfit, Benzol und Aceton).
CHN
C10H21N3O5.2HBr.2H2O; ber.: 38,79 4,88 7,54
gef.i 38,79 4,56 7,37
Beispiel 7
A) Herstellung von a-Chloräthylpivalat
400 mg Zinkchlorid werden bei einem Druck von 0,2 bis 0,5 mm geschmolzen und dann unter Stickstoff auf 25 bis 3O0C abgekühlt. Das geschmolzene Zinkchlorid wird dann mit 48 g (0,4 Mol) Pivaloyl-
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chlorid und anschließend rait 19,2 g (0,44 Mol) Acetaldehyd versetzt. Während der Acetaldehydzugabe, welche so rasch wie möglich erfolgt, rührt und kühlt man das Reaktionsgemisch, um zu verhindern, daß Acetaldehyd infolge des exothermen Reaktionsablaufs verloren geht. Anschließend kocht man eine Stunde unter Rückfluß und destilliert den Ansatz; dabei erhält man 36 g (55 f°) a-Chloräthylpivalat vom Kp.32 bis 34°C/4 mm.
B) Herstellung von a-Pivaloyloxyäthyl~L-N-carbobenzyloxy-3~ -( 3, 4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 9 g (0,018 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanih in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren mit 1,8 g (0,018 Mol) Triäthylamin und anschließend 2,96 g (0,018 Mol) a-Chloräthylpivalat versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 90 bis 95°C und gießt es dann in 350 ml Wasser. Dann extrahiert man das Produkt dreimal mit jeweils 100 ml Äthyläther. Die Ätherextrakte werden vereinigt ,mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge und 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann filtriert man und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 7,9 g (68,9 1°) rohes oc-Pivaloyloxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) - 2 -me thyl al aninat.
C) Herstellung von a-Pivaloyloxyäthyl~L~3-(3t4-dihydroxyphenyl)- - 2 -me thy IaI aninat-hydrochlο>jci d
Eine Lösung von 7,8 g a-Pivaloyloxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3- -(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 140 ml absolutem Äthanol und 11 ml 8 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure wird in Gegenwart von 3,7 g eines 10 <fo Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei 20 bis 25°C und einem Anfangsdruck von 2,45 kp/cm2 (35 psi) 19 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnähme hydriert. Anschließend filtriert man den ■Katalysator ab und dampft das Äthanol bei vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird über Nacht mit 80 ml Benzol gerührt. Dann dekantiert man das Benzol ab, ersetzt es durch 80 ml Hexan, rührt und dekantiert das Hexan ab. Man löst den Rückstand in 300 ml
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Äthylacetat, rührt die Lösung kurz mit einem Gemisch von 5 g festem Natriumcarbonat und 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und trocknet sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann filtriert man, fügt 3 ml 9,6 η äthanolische wasserfreie Salzsäure hinzu und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Durch weiteres Trocknen bei 65°C/0,2 mm erhält man 2,16 g (47,2 fo) des a-Pivaloyloxyäthylester-hydrochlorids.
CHN
C17H25NO6.HCl; ber.: 54,32 6,97 3,73
gef.: 54,47 7,36 3,39
B e i s ρ i e 1 8
A) Herstellung von L-N~Carbobenzyloxy-3-(3,4~dihydroxyphenyl)--2- -methylalanin
Man versetzt eine bei O0C unter Stickstoff gehaltene Lösung von 3 g (0,0126 Mol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat in 20 ml 2 η Natronlauge unter Rühren mit einer Lösung von 3 ml Carbobenzyloxychlorid in 10 ml Diäthyläther. Man rührt den Ansatz 1 Stunde bei O0C und danach 1 Stunde bei 250C. Dann wird das Reaktionsgernisch mit 50 ml Diäthyläther extraMert. Der wäßrige Anteil wird mit 6 η Salzsäure auf einen p„-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Man extrahiert das Rohprodukt in 100 ml Äthylacetat und wäscht den Extrakt dreimal mit jeweils 25 ml Wasser. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,5 g (34,5 f>) L-N-Carbobenzyloxy~3--(3,4~dihydroxyphenyl)~2-methylalanin in Form eines viskosen Öls.
ΰ) Herstellung von Pivaloyloxymethyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- ^-methylalaninat-hydro chlorid
Ein Gemisch von 2,1 g (6,1 mMol) L-N-Carbobenzyloxy-3~(3,4-dihydroxyphenyl )-2~niethylalanin, 0,93 g (6,2 mMol) Chlormethylpivalat, 0,63 g (6,3 mMol) Kaliumbicarbonat und 0,15 g Kaliumiodid in 60 ml Aceton und 4 ml V/asser wird 18 Stunden unter Rühren in einer StickstoffatomoSphäre unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man den Ansatz unter vermindertem Druck ein, fügt 50 ml Wasser hinzu und extrahiert das N-Carbobenzyloxyderivat des ge-
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wünschten Esters mit drei 50 ml-Anteilen Diäthyläther. Der Ätherextrakt wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man löst den öligen Rückstand in 100 ml absolutem Äthanol und 4 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure und hydriert innerhalb von 24 Stunden in Gegenwart von 1 g eines 10 % Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,73 kp/ cm (39 psi). Danach filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Man. löst den Rückstand in 5 ml Wasser, stellt die Lösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf einen Ρττ-Wert von 8 ein und extrahiert das unlösliche Produkt in 25 ml Äthylacetat. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, versetzt das Filtrat mit 1 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft die. Lösung unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 0,5 g (22,6 ^) des Hydrochlorids von Pivaloyloxymethyl-L-3-(3 > 4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat (Rr. = 0,86 bei der Dünnschicht Chromatographie an einer fluoreszierenden Kieselgelplatte, entwickelt mit einem Gemisch aus n-Butanol/Essigsäure/Wasser bei einem Volumverhältnis von 5 ϊ 2 : 3)·
C . H N
C1 ^H23NO6.HCl; ber.: "53,11 6,69 3,87 '
gef.: 53,76 6,64 3,69
B e i s ρ i e 1 9 A) Herstellung von 1,2-Äthylen-bis-Ti-N-caJrbobenzyloxy-3-(i3r4-
-d ihydro xyphenyl)-2-me thylalaninat ■ ·
Eine Lösung von 7,8 g (0,023 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 1,88 g (0,01 Mol) 1,2-Dibromäthan und 2,1 g (0,021 Mol) Triäthylamin in 20 ml Dimethylformamid wird 10 Stunden auf 85 bis 900C erhitzt und dann in 200 ml V/asser eingegossen. Der blockierte Bis-ester wird mit drei 100 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Man-wäscht mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck bei 30 bis 400C erhält man 5,3 g (74 %) 1,2-Äthylen-bis-L-N-carbobenzylöxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alaninat. ■;
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5098 13/1163
a?
B) Herstellung von 1 t2-Äthylen-bis-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-dihydrochlorid
Eine Lösung von 5 g (6,98 mMol) 1,2-Äthylen-bis-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat in 120 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent Methanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird bei einem Anfangsdruck von 2,45 kp/cm (35 psi) in Gegenwart von 2 g eines 10 <fo Pd enüialienden Palladium-Aktivkohle-Katalysators so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Danach filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man löst den Rückstand in einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, rührt die Lösung mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonat lösung und 5 g festem Natriumcarbonat, fügt wasserfreies Magnesiumsulfat hinzu, filtriert die Mischung und säuert das Piltrat mit 1 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure an. Dann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 20 bis 30 G abgedampft. Dabei erhält man 1,2-Äthylen-bis-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat- -dihydrochlorid in Form des Äthylacetat-Solvats.
CHN
C22H28N2O8.2HCl.2C4H8O2? ber.: 51,65 6,65 4,07
• gef.: 50,91 6,69 4,27
Beispiel 10
A) Herstellung; von 1, 3-Pr^o■pylen~bis-L-N-carbobenzyloxy-3-(3^4- -dihydroxyphenyl )-2-methylalaninat
Eine Lösung von 7,8 g (0,023 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat, 2,1 g (0,02 Mol) Triäthylamin und 2,02 g (0,01 Mol) 1,3-Dibrompropan in 20 ml Dimethylformamid wird 15 Stunden unter Stickstoff auf 950C erhitzt und anschließend in 200 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt mit drei 100 ml-Anteilen Äthylacetat. Dann wäscht man mit 50 ml verdünnter (5prozentiger)Natriumbicarbonatlösung, 50 ml Wasser und schließlich 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 5,4 g (73,8 <fo) 1,3-Propylen-bis-L-N- -carbobenzyloxy~3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat.
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B) Herstellung von 1,3-Propylen-bis-L-3-(3»4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-dihydrochlorid
Eine Lösung von 5,4 g (7,39 mMol) 1^-Propylen-bis-L-N-carbobenzyloxy^-O^-dihydroxyphenyl^-methylalaninat in 100 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird bei einem Anfangsdruck von 2,45 kp/cm (35 psi) in Gegenwart von 2,5 g eines TO $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei 25 C so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 10 Volumprozent Methanol und 90 Volumprozent Äthylacetat gelöst. Man rührt die Lösung mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 5 g festem Natriumcarbonat, fügt 5 g wasserfreies Magnesiumsulfat hinzu, filtriert die Mischung und säuert das Piltrat mit 1 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure an. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 50 bis 60 ml eingeengt. Man dekantiert den Überstand vom unlöslichen gummiartigen Produkt. Man rührt die gummiartige Substanz mit 25 ml Äthylacetat und filtriert. Nach Trocknung erhält man 1,74 g (33 $) 1,3-Propylen-bis-L-3-(3,4-d!hydroxyphenyl)-2-methylalaninat-dihydrochlorid in Form des Äthylacetat-Solvats (BLp = 0,56 bei der Dünnschichtchromatographie an einer fluoreszierenden Kieselgelplatte, entwickelt mit einem Lösungsmittelgemisch aus gleichen Volumteilen n-Butanol, Aceton, Essigsäure, Wasser und Benzol).
Beispiel 11
A)" Herstellung von 1~Chlor-1--succinimidopropan In eine Mischung von 10 g (0,072 Γ/Ιοί) N-Propenylbernsteinsäureimid und 1,04 g Zinn(IV)-chlorid wird 6 Stunden wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Man läßt die Lösung dann 10 Tage bei Raumtemperatur stehen und sättigt sie dabei nach 3 bzw. 4 Tagen jeweils nochmals mit Chlorwasserstoffgas. Nach der Lösungsmittelentfernung bei 30 bis 4O0C unter vermindertem Druck erhält man 1-Chlor-i- -succinimidopropan in Form eines gelben Öls.
B) Herstellung von q-Succinimidopropyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3.4- -diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat
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Eine Lösung von 10,2 g (0,02 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-3-methylalanin, 2,1 g (0,021 Mol) Triäthylamin und 3,51 g (0,02 Mol) 1-ChIor-1-suocinimidopropan in 20 ml Dimethylformamid wird 10 Stunden auf 900C erhitzt und anschließend in 200 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt mit drei 100 ml-Anteilen Diäthyläther. Anschließend wäscht . man mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter NatriuinchloridlÖsung. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 8,6 g (68 fo) a-Succiniraidopropyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat, das bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit Chloroform) einen Rr.~Wert von 0,2 ergibt.
C) Herstellung von a-Succinimidopropyl-L-3-(3t4-d!hydroxyphenyl)- ' -2-methylalaninat-hydroChlorid
Eine Lösung von 8,6 g (0,014 Mol) a-Succinimidopropyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 120 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 4 g eines 10 $> Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,8 kp/cm (40 psi) 18 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30 bis 40°C ab. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat gelöst. Man rührt die Lösung 2 Minuten mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und überschüssigem festem Natriumcarbonat, fügt 10 g wasserfreies Magnesiumsulfat hinzu, filtriert die Mischung und säuert das Filtrat mit 2 ml 9,6 η äthanolischer Salzsäure an. Dann dampft man die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein, fügt 100 ml Äthylacetat hinzu, dampft die erhaltene Mischung neuerlich unter vermindertem Druck zur Trockene ein, setzt nochmals 100 ml
ο
Äthylacetat zu, rührt 1 Stunde bei 25 C und filtriert das Produkt ab und trocknet es unter vermindertem Druck. Dabei erhält man 3 g (51 fo) a-Succinimidopropyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylala-
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ninat-hydroChlorid in Form des Äthanol-Solvats, das bei der Dünn-. schicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwikkelt mit einer Mischung aus 30 Volumprozent Methanol und 70 Volumprozent Benzol) einen Rf-Wert von 0,63 ergibt.
C H ' N "
C17H22N2O6-HCLC2H5OHj ber.: 52,71 6,75 6,47
gef.: 53,62 6,51 6,32
Beispiel 12
A) Herstellung von N-Chlormethylglutariinid
8,35 g (0,07 Mol) Thionylchlorid werden allmählich in eine Lösung von 9 g (0,063 Mol) N-Hydroxymethylglutarimid in 50 ml Benzol bei 4O0C eingetragen. Nachdem die Zugabe beendet ist, rührt man die Lösung 90 Minuten unter Rückflußbedingungen und anschließend v/eitere 90 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird das Benzol bei 30 ' bis 400C unter vermindertem Druck abgedampft. Bei der Destillation des Rückstands erhält man 5,4 g (53 f°) N-Chlormethylglutarimid vom Kp. 97 bis 100°C/0,1 mm.
B) Herstellung von Glutarimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4- -diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 10,2 g (0,02 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin und 3,23 g (0,02 Mol) N-Chlormethylglutarimid in 20 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden bei 7O0C und 5 Stunden bei 20 bis 300C gerührt und danach in 200 ml Wasser eingegossen. Das Produkt wird mit drei 100 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Man wäscht dann mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann filtriert man und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 12,1 g (95 $) GIutarimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat, das bei der Dünnschicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit Chloroform) einen R~-Wert von 0,14 ergibt.
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C) Herstellung von Glutarimidomethvl-L-3--(3,4--aihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydrochlorid
Eine Lösung von 12 g (0„Q189 Mol) Glutarimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 130 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 5 g eines 10 <$> Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei 20 bis 250C und einem Anfangsdruck von 2,8 kp/cm (40 psi) 18 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Danach filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 200 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent absolutem Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat und rührt die Lösung 2 Minuten mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und überschüssigem festem Natriumcarbonat. Dann fügt man 10 g wasserfreies Magnesiumsulfat hinzu und filtriert es nach einigen Minuten wieder ab. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Man wäscht den Rückstand mit 25 ml Hexan und anschließend 25 ml Äthylacetat. Nach Trocknung unter vermindertem Druck behandelt man den Rückstand neuerlich wie zuvor mit Natriumcarbonat, um die letzten Spuren von ct-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin zu entfernen. Dann führt man ihn mittels 3 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure in das Hydrochlorid über. Man erhält 3 g (36 %) Glutarimidomethyl~L-3-(3»4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrocJh.lorid in Form des Äthylacetat-Solvats, das sich bei der Dünnschicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einem Gemisch aus 30 Volumprozent Methanol und 70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist (R^ = 0,56).
GHN
C16H20N2O6.HCl.3/4C4H8O2; ber.: 51,99 6,20 6,38
gef.i 52,15 6,45 6,53
Beispiel 13
A) Herstellung von 2"^i-Ni-Carbobenzyloxy--3-( 3,^-diphenylmethylend io xy phenyl) -2-methylalanylo.xymethyl/^-i 1 1 2-benzi so thiazo 1- -3(2H)-on-1,1-dioxid
Eine Lösung von 7^65 g (0,015 Mol) L-N™Carbobenzyloxy~3-(3,4~diphenylmethylendioxyplienyl)-2~methylalanin, 1,5 g (0s015 Mol) Tri-
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äthylamin und 3 g (0,015 Mol) N-Chlormethylsaccharin in 15 ml Dimethylformamid wird 17 Stunden auf 75 "bis 8O0C erhitzt und anschließend in 150 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt mit drei 100 ml-Anteilen Äthylacetat und wäscht hierauf mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 9,3 g (100 <fo) 2-/~L- -N-Carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanyloxymethyl7-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid, das bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit Chloroform) einen R~-Wert von 0,32 ergibt.
B) Herstellung von 2-^/L-3-( 3 > 4-Dihydroxyphenyl) -2-mettiylalanyloxy-
methyl7-1,2-benzisothiazol-3( 2H) -on-1,1-dioxid-hydrochlorid Eine Lösung von 3 g (0,0043 Mol) 2-/L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl ) -2-methylalanyloxymethyl/-1,2-benzi*sothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid in 100 ml absolutem Äthanol und 5 ml 8 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure wird in Gegenwart von 1,5 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei 20 bis 25 C und einem Anfangsdruck von 2,45 kp/cm (35 Psi) 20 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das FiI-trat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man rührt den Rückstand 1 Stunde mit 50 ml Äthylacetat und dekantiert das Äthylacetat hierauf ab. Der Rückstand wird in 200 ml einer Mischung aus 20 Volumprozent Äthanol und 80 Volumprozent Äthylacetat gelöst. Man rührt die Lösung mit 10 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und überschüssigem festem Natriumcarbonat, fügt 10 g wasserfreies Magnesiumsulfat hinzu, filtriert dieses nach einigen Minuten wieder ab und säuert das Filtrat mit 1 ml 9,6 n. äthanolischer wasserfreier Salzsäure an. Beim Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 0,2 g (10 $) 2-/L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-raethylalanyloxymethyl7~1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid-hydro-■ chlorid in Form des Äthylacetat-Solvats, das bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einem Lösungsmittelgemisch aus gleichen Volumteilen Benzol, Wasser,
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Essigsäure, n-Butanol -und Aceton) einen Rf-Wert von 0,74 ergibt.
C H N-C18H18N2O7S.HCl.1/4 C4H8O2; ber.i 49,08 4,55 6,03
- gef.r 49,27 4,76 5,65
Beispiel 14
A) Herstellung von 1-Methyl-2-/t-N~carbobenzyloxy-3-(3t4-di-hydroxyphenyl)-2-methylalanyloxymethyl7--imidazol
Eine Lösung von 7,8 g (0,0226 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanin, 4,2 g (0,042 Mol) Triäthylamin und 3,34 g (0,0256 Mol) i-Methyl-2-chlormethylimidazol in 20 ml Dimethylformamid wird 10 Stunden auf 70 bis 750C erhitzt und anschließend in 200 ml V/asser eingegossen. Man extrahiert das Produkt mit drei 100 ml-Anteilen Äthylacetat und wäscht dann mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Beim Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man 2,2 g (22 <fo) 1-Methyl-2-//L-N-carbobenzyloxy-3-(3!,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanyloxymethyl/-imidazol, das sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwikkelt mit einer Mischung aus 15 Volumprozent Methanol und 85 Volumprozent Chloroform) als homogen erweist (R^ = 0,66).
B) Herstellung von L-1-Methyl-2-Z2-(3»4-dihydroxybenzyl)-alanyloxymethyl/^-imidazol-dihydrochlorid-dihydrat
Eine Lösung von 2,1 g (4,78 mMol) 1-Methyl-2-/L-N-carbobenzyloxy- -3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanyloxymethyl7-imidazol in 100 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 1 g eines 10 <fo Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators 4 Stunden bei einem Anfangsdruck von 2,45 kp/cm (35 psi) hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf 50 ml ein. Dann fügt man 2 ml 9,6 η äthanolische wasserfreie Salzsäure hinzu und dampft die restlichen Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 200 ml einer Mischung aus 20 Volumprozent Äthanol und 80 Volumprozent Äthylacetat, 10 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und überschüssigem festem Natriumcarbonat gerührt. Man fügt dann 10 g wasserfreies Magnesiumsulfat hinzu und filtriert dies nach eini-
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gen Minuten wieder ab. Das Piltrat wird mit 1 ml 9,6 η äthanoli-.scher wasserfreier Salzsäure angesäuert. Beim Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 0,2 g (8,5 fo) L-1 -Methyl-2-/2-( 3,4-dihydroxybenzyl) -alanyloxymethylZ-imidazol- -dihydrochlorid-dihydrat in Form des Äthylacetat-Solvats, das bei der DünnschichtChromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus gleichen Volumteilen n-Butanol, Essigsäure, Wasser, Benzol und Aceton) einen Rr.-Wert von 0,3 ergibt .
CHN
C18H19N3O4.2 HCl.2 H2O.1/2 C4HgO2J ber.: 44,55 6,34 9,17
gef.i 44,62 6,84 8,95
Beispiel 15
A) Herstellung von i-Methyl-3-chlormethylhydantoin
30 ml Thionylchlorid werden innerhalb von 20 Minuten allmählich in eine gut gerührte Mischung von 25 g (0,173 Mol) 1-Methyl-3- -hydroxymethylhydantoin und 160 ml Benzol unter Rückflußbedingungen eingetragen. Nachdem man den Ansatz 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt hat, dampft man unter vermindertem Druck zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit 70 ml Benzol und dampft die Lösung neuerlich zur Trockene ein. Man wiederholt diesen Prozeß nochmals mit 70 ml Benzol und extrahiert den Rückstand mit drei 100 ml-Anteilen Tetrachlorkohlenstoff. Beim Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 50,7 g (55,7 i°) i-Methyl-3-chlormethylhydantoin.
B) Herstellung von 1-Methyl-3-/5'-N-carbobenzyloxy-3-(3t4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanyloxymethyl7-hydantoin
Eine Lösung von 10,2 g (0,02 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 2,1 g (0,021 Mol) Triäthylamin und 3,25 g (0,02 Mol) i-Methyl-3-chlormethylhydantoin in 23 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden auf 700C erhitzt und anschließend in 230 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt mit drei 100 ml-Ant eilen Äthylacetat und wäscht anschließend mit 50 ml verdünnter (5prozentiger) Natronlauge, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über
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wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Bei der Lösungsmittelabdampfung unter vermindertem Druck erhält man 11,7 g (92 ?<>) 1-Methyl-3-Z£-N-carbobenzyloxy--3-( 3 1 4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2- ~methylalanylox;yTmethy !/-hydantoin.
0) Herstellung von L-i-Methyl^-Z^-Ot^-dihydroxybenzy^-alanoyl oxymethyl^-hydantoin-hydrochlorid-hydrat
Eine Lösung von 4 g (6,3 mMol) 1-Methyl-3-//li-N-carbo'benzyloxy-3- -(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) ^-methylalanyloxymethylZ-hydantoin in 140 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 2 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,52 kp/cm (36psi) 20Std.hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man wäscht den Rückstand mit 100 ml Hexan, löst die in Hexan unlöslichen Anteile in 150 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Methanol und 90 Volumprozent Äthylacetat. Die Lösung wird mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonat lösung und überschüssigem Natriumcarbonat gerührt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach filtriert man und säuert das Piltrat mit 2 ml 9»6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure an. Hierauf wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man rührt den Rückstand 3 Stunden mit 80 ml Äthylacetat und filtriert. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 0,5 g (18 fo) l-1-Methyl-3-/2-(3,4-dihydroxybenzyl)-alanyloxymethyl/'-hydantoin-hydrochlorid-hydrat in Form des Äthylacetat-Sol-
Ö H N
G15H19N3O5.HCl.H2O.1/2 C4H8O2I ber.: 46,84 6,01 9,64
gef.x 46,28 6,09 9,06
■ B1 eM I1 ,s ja,! e 1 _ JjS A) Herstellung von 2-Phenoxjräthyl-L^ 3.4-di-
Eine Lösimg von 4a5 g (0s0088 Mol) L-l-Carbobenzyloxy-3-(3?4-diphenylmethylendioxyplienyD-a-methylalaninj 0,9 g (0,009 Mol) Tri äthylamin und 1,81 g (Os009 Mol) 2-Bromäthylphenyläther in 15 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden auf 70 bis 750C erhitzt, abge-
S09813/1163
kühlt und in 150 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt mit drei 100 ml-Anteil'en Diäthyläther. Anschließend wäscht man mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann filtriert man und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dabei erhält man 4,8 g (86,5 f°) 2-Phenoxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2- -methylalaninat, das sich bei der DünnschichtChromatographie (fluoreszierende Eiesegelplatte, entwickelt mit Chloroform) als homogen erweist (R^ =0,91).
B) Herstellung von 2-Phenoxyäthyl-L-3~(3♦4-dihydroxybenzyl)- -alaninat-hydrochlorid-hemihydrat
Eine Lösung von 4,7 g (7,5 mMol) 2-Phenoxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalaninat in 120 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 1,7 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladiura-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 1,4 kp/cm (20 psi) 20 Stunden hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und chromatographiert den Rückstand an einer Säule von 75 g Kieselgel. Bei Elution mit 400 ml eines Gemisches aus 5 Volumprozent Methanol und 95 Volumprozent Benzol erhält man 1,42 g (58 %) einer Esterbase vom Fp. 35 bis 420C, die sich bei der Dünnschicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 30 Volumprozent Methanol und 70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist (R^ = 0,52). Die Base wird in das Hydro chlorid übergeführt, indem man sie in 25 ml einer Mischung aus gleichen Volumte'ilen Chloroform und Methanol löst und die Lösung mit 2 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure ansäuert. Bei der Lösungsmittelabdampfung unter vermindertem Druck erhält man 2-Phenoxyäthyl-L-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-alaninat-hydrochlorid- -hemihydrat.
CHN
.HCl.1/2 H2O; ber.: 57,37^ 6,15 3,72 gef.: 57,17^ 6,16 3,41
- 37 5 0 9 813/1163
Beispiel 17
A) Herstellung von 2-Succinimidoäthyl-L~N-carbobenzyloxy-3- -(314-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 4,5 g (8,8 mMol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanin, 0,9 g (9 iriMol) Triäthylamin und 1,85 g (9,3 mMol) N-(2-Bromäthyl)-bernsteinsäureiraid in 15 ml Dimethylformamid wird 19 Stunden auf 95°C erhitzt, abgekühlt und in 150 ml V/asser eingegossen. Man extrahiert das Produkt mit drei 100 ml-Anteilen Diäthyläther und wäscht anschlie-^ ßend mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Bei der Lösungsmittelabdampfung unter vermindertem Druck erhält man 4,8 g (86 fo) 2-Suc- ' cinimidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat, das sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit Chloroform) als homogen erweist (R^ = 0,27).
B) Herstellung von 2-Succinimidoäthyl~L~3-(314-dihydroxyphenyl)- -2-me thylalaninat-hydro chlo rid-hemihydrat
Eine Suspension von 2,5 g (3,94 mMol) 2-Succinimidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 75 ml Methanol, 75 ml Äthanol und 3 ml 7,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure wird in Gegenwart von 1,2 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 1,4 kp/cm2 (20 psi) 20 Stunden hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und rührt den Rückstand mit 25 ml Benzol und anschließend 25 ml Äthylacetat."Das unlösliche Material wird mit 100 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 5 ml gesättigter Natriumcarbonatiδsung und 5 g festem Natriumcarbonat behandelt. Man trocknet den organischen Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Dann fügt man 1 ml 9,6 η äthanolische wasserfreie Salzsäure hinzu. Nach dem Abdampfen sämtlicher Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 0,5 g (33 1°) 2-Succinimidoäthyl-L-3- -(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-hemihydrät,
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I5287Y
das sich bei der Dünnschicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 30 Volumprozent Methanol und 70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist (Rf = 0,4).
C HN
C16H20N2O6.HCl.1/2 H2Oj ber.: 50,33 5,54 7,34
gef.s 50,89 5,65 7,22
Beispiel 18
A) Herstellung von 1,2-Äthylen-bi5-//L-N-carbobenzyloxy-3-(3T4- -diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat/
Eine Lösung von 10,18 g (0,02 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 2,12 g (0,021 Mol) Triäthylamin und 0,99 g (0,01 Mol) 1,2-Dichloräthan in 35 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 28 Stunden bei 105 bis 1100C gerührt und anschließend in 400 ml Eiswasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt in 800 ml Äthyläther und wäscht anschließend mit 100 ml 5prozentiger Natronlauge und 100 ml Wasser. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 800 g Kieselgel chromatographiert, wobei man 2,25 g (21,5 i°) 1,2- ' -Äthylen-bis-/L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninaJ7 mit Chloroform eluiert.
B) Herstellung von L ,L-2-/2-( 314-Diphenylmethylendioxybenzyl)-alanylox%7-äthyl-2*-( 3 ♦ 4-dihydroxybenzyl) -alaninat-bishydrogenoxalat
Eine Lösung von 2,25 g (2,2 mMol) 1 , 2-Äthylen-bis-/ϊι-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat7 in 100 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 1,2 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,1 kp/cm (30 psi) 28 Stunden bzw. bis zur Beendigung der Wasser stoff auf nähme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man rührt den Rückstand 15 Minuten mit 100 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 2 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 3 g festem Natriumcarbonat» Danach filtriert man und trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man filtriert neuerlich und dampft unter vermin-
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dertem Druck ein. Der Rückstand wird.über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung aus 30 Volumprozent Methanol und 70 Volumprozent Benzol eluiert. Dabei erhält man 220 mg Produkt.-Dieses wird mittels 500 mg Oxalsäure in 10 ml Äthanol in das Oxalat übergeführt, wobei man die Ausfällung mit einer ausreichenden Diäthyläthermenge vornimmt.. Nach einer weiteren Ausfällung aus 10 ml Äthanol durch Zugabe von genügend Diäthyläther erhält man 246 mg (14 #) L,L-2-/2-(3,4-Diphenylmethylendioxybenzyl)-alanyloxy_7-äthyl-2-( 3,4-dihydroxybenzyl) -alaninat-bishydrogenoxalat.
CHN
C35H36N2O8.2 C2H2O4J ber.: 59,08 5,08 3,53
gef.: 59,15 ' 5,18 3,55
Beispiel 19
A) Herstellung von 2-Phthalimidoäthyl~L-N-carbobenzyloxy-3- -(314-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 10,18 g (0,02 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-di-. phenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat, 2,12 g (0,021 Mol) Triäthylamin und 5,08 g (0,02 Mol) N-(2-Bromäthyl)-phthalimid in 30 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bei 105 bis 1100C über Nacht gerührt und anschließend in 600 ml Eiswasser 'eingegossen. Man extrahiert das Produkt in drei 100 ml-Anteile Äthyläther und wäscht anschließend mit 50 ml Wasser. Der Ätherexträkt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine gummiartige, feste Substanz erhält. Durch Chromatographie über Kieselgel und Elution mit Chloroform erhält man 10,88 g (80 io) 2-Phthalimidoäthyl-L~N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2~methylalaninat, das bei der DünnschichtChromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit Chloroform) einen R^-Wert von 0,53 ergibt.
B) Herstellung von 2-Phthalimidoäthyl-L-3-(3t4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydrochlorid
Eine Lösung von 10,88 g (0,0159 Mol) 2-Phthalimidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 125 ml Äthylaeetat wird in Gegenwart von 6 g eines 10 $ Pd enthal-
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152871 244558/,
»Μ
tenden Palladium-Aktivkohle-Katalysator's bei einem Anfangsdruak von 2,17 kp/cm (31 psi) 5 Stunden "bzw. bis zum Aufhören der Wasserstoff aufnahme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Man löst den Rückstand in 150 ml absolutem Äthanol, das 4 ml 5,15 η äthanolische wasserfreie Salzsäure enthält, und hydriert in Gegenwart von 4,3 g eines Palladium-Aktivkohle-Katalysators 5 Tage bei einem Druck von 1,9 bis 2,7 kp/cm (27 bis 38 psi). Während dieses Zeitraums fügt man weitere 4,3 g 10 i<> Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysator hinzu. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Man wäscht den Rückstand mit 100 ml Petroläther und löst ihn in Äthanol. Das Produkt wird dreimal durch Zugabe einer ausreichenden Diäthyläthermenge aus Äthanol ausgefällt. Anschließend trocknet man das Produkt unter vermindertem Druck, wobei man 2,8 g (41,8 fo) 2-Phthalimidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid vom Pp. 138 bis 14O0C (Zersetzung) erhält; die Verbindung erweist sich bei der DünnschichtChromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 50 Volumprozent Methanol und 50 Volumprozent Benzol) als homogen (R~ = 0,61).
• C H N Cl
C20H20N2O6.HCl; ber.: 57,07 5,03 6,65 8,42
gef.: 56,31 5,62 6,48 8,75
Beispiel 20 A) Herstellung von 2~Acetoxyäthyl-L~N-carbobenzyloxy-3-(3«4-di phenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 10 g (0,0196 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 2,39 g' (0,0235 Mol) Triäthylamin und 2,4 g (0,0196 Mol) 2-Chloräthylacetat in 30 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 20 Stunden bei 1100C gerührt und anschließend in 500 ml Eiswasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt in vier 200 ml-Anteile Diäthyläther, welche man vereinigt und mit 200 ml Wasser,· 200 ml 5prozentiger Natronlauge und 200 ml Wasser wäscht. Anschließend trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft die Lösungs-
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mittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird an 700 g Kieselgel chromatographiert. Die Elution mit einer Mischung aus 5 Volumprozent Methanol und 95 Volumprozent Chloroform ergibt 5,6 g (48 fo) 2-Acetoxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalaninat.
B) Herstellung von 2-Acetoxyäthyl-L-3-(3.4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat
Eine Lösung von 5,6 g (0,0094 Mol) 2-Acetoxyäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)~2-mettiylalaninat in 100 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 2,8 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,59 kp/cm (37 psi) 24 Stunden bzw. bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Dann wäscht man den Rückstand mit 100 ml Petroläther und löst ihn in 124 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat. Dann fügt man 6,2 g Natriumcarbonat-und 4 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung hinzu und rührt 20\-Minuten. Anschließend wird die Mischung filtriert. Man trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Mischung aus 20 Volumprozent Methanol und 80 Volumprozent Benzol eluiert. Das Produkt wird umkristallisiert, indem man es in Äthylacetat löst und die Lösung mit einer zur Ausfällung genügenden Cyclohexanmenge versetzt. Dabei erhält man 1,01 g (36 $) 2-Acetoxyäthyl-L-3-(3,4- -dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat vom Fp. 114 bis 118°C (Zersetzung) .
CHN
C14H19NO6J ber.: 56,55 6,44 4,71
gef.: 56,64 6,63 4,33
Beispiel 21 A) Herstellung von 2-Benzamidoäthyl-L-N~carbobenzyloxy-3~
-(314-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat Eine Lösung von 10 g (0,0196 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-di-
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phenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 2,11 g (0,021 MoI) Triethylamin und 3,64 g (0,0196 Mol) N-(2-Chloräthyl)-benzamid in 20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 20 Stunden bei 11O0C gerührt und anschließend in 400 ml Eiswasser eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 100 ml Wasser gewaschen und in 200 ml Diäthyläther gelöst. Man wäscht die Ätherlösung mit 50 ml 5prozen.tiger Natronlauge und 50 ml Wasser und trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Trockenmittel wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei erhält man 11,21 g (87 #) 2-Benzamidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalaninat, welches bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 5 Volumprozent Methanol und 95 Volumprozent Chloroform) einen Ro-Wert von 0,7 ergibt.
B) Herstellung von 2-Benzamidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat^oxalat-hemihydrat
Eine Lösung von .11,21 g (0,017 Mol) 2-Benzamidoäthyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 100 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 5,5 g eines 10 $> Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,1 kp/cm2 (30 psi) 7 Stunden hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Man rührt den Rückstand über Nacht mit 100 ml Petroläther. Die unlöslichen Anteile werden in 250 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat gelöst. Man schüttelt die Lösung 10 Minuten mit 12 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 12 g Natriumcarbonat. Anschließend filtriert man und trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Man filtriert nochmals und dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein. . Der Rückstand wird mit einer Lösung von 1,3g Oxalsäure in 25 ml absolutem Äthanol versetzt; das Oxalat wird durch Zugabe von genügend Diäthyläther zur Ausfällung gebracht. Man fällt noch zweimal um, indem man das Produkt in Äthanol löst und jeweils eine zur Produktausfällung genügende Diäthyläthermenge zusetzt. Man erhält dabei 1,6 g (23 i») 2-Benzamidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphe-
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nyl)-2-methylalaninat-οxalat-hemihydrate das sich bei der Dünnschicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 50 Volumprozent Methanol und 50 Volumprozent Chloroform) als homogen erweist (R ~ = 0,44).
CHN
C19H22N2O5.1/2 C2H2O4-Iy^ H2O; ber.: 58,24 5,86 6,79
gef.: 58,39 5,73 6,37
Beispiel 22
A) Herstellung von Naphthalimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3- -(3.4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 10,2 g (0,02 Mol) L-N-Carbobenzyloxy~3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin und 4,9 g (0,02 Mol) N-ChIormethylnaphthalimid in 50 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 900C gerührt und anschließend in 500 ml Eiswasser eingegossen. Man extrahiert das Produkt in 200 ml Äthylacetat und wäscht anschließend mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Nach der Lösungsmittelabdampfung unter vermindertem Druck erhält man 13,1 g (91 f°) Naphthalimidomethyl-L-N-carbobenzyloxy- -3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat.
B) Herstellung von Naphthalimidomeithyl-L-3-( 3 > 4-dihydroxyphenyl) --2-me thylalaninat-hydro chlo rid
Eine Lösung von 13g (0,0181 Mol) Naphthalimiddmethyl-L-N-carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 150 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 5 g eines 10 io Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei 25 C und einem Anfangsdruck von 2,8 kp/cm (40 psi) 24 Stunden bzw. bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 200 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent absolutem Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat und rührt die Lösung 10 Minuten mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 5 g festem Natriumcarbonat. Anschließend wird das
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Vi"
Gemisch filtriert und das Piltrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert nochmals und dampft das Piltrat unter vermindert.em Druck ein. Man wäscht den Rückstand mit 100 ml Hexan, um das Diphenylmethan zu entfernen, und löst ihn in 25 ml absolutem Äthanol. Die Lösung wird mit 5 ml 8 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure angesäuert. Durch Zugabe von Diäthyläther wird das HydroChlorid von Naphthalimidomethyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat zur Ausfällung gebracht.
Beispiel 23
A) Herstellung von racemischem N-Carbobenzyloxy-3-(3t4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanin
Eine Lösung von 8 g (0,0378 Mol) racemischem'DL-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin in 60 ml 2 η Natronlauge wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit einer Lösung von 9 ml Carbobenzyloxychlorid in 25 ml Diäthyläther versetzt. Man rührt 1 Stunde bei O0C und anschließend 1 Stunde bei 25 C und extrahiert das Reaktionsgemisch sodann mit 50 ml Diäthyläther. Der wäßrige Anteil wird mit 6 η Salzsäure auf einen pj^-Wert von 3 eingestellt und das Rohprodukt in 100 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht dreimal mit jeweils 35 ml Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und filtriert. Nach der Lösungsmittelabdampfung unter vermindertem Druck erhält man 4,5 g (34 ^) des racemischen N-Car-
bobenzyloxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanins in Form eines viskosen Öls.
B) Herstellung von racemischem Pivaloyloxymethyl-3-(3»4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydro chlo rid
Eine Lösung-von 4,2 g (0,012 Mol) racemischem N-Carbobenzyloxy-3- -(3,4-d!hydroxyphenyl)-2-methylalanin, 1,3 g (0,013 Mol) Triäthylamin und 1,26 g (0,013 Mol) Chlormethylpivalat in 20 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden bei 900C gerührt und anschließend in 200 ml Wasser eingegossen. Man extrahiert das Pro'dukt in 100 ml Äthylacetat und wäscht anschließend mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser. Dann trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Piltrat bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man das N-Carbobenzyloxyderivat
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des gewünschten Esters. Diese Verbindung löst man in 100 ml absolutem Äthanol, welches 10 ml 9,6 η äthanolische wasserfreie Salzsäure enthält, und hydriert 24 Stunden in Gegenwart von 3 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,45 kp/cm (35 psi). Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 25 ml Wasser, stellt die Lösung mit. gesättigter Natriumcarbonatlösung auf einen p„-Wert von 8 ein und extrahiert das unlösliche Produkt mit 100 ml Äthylacetat. Man trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert, versetzt das Filtrat mit 5 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man 1,5 g (22,6 fo) des Hydrochlorids von racemischem Pivaloyloxymethyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat, das sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einem Gemisch aus n-Butanol/Essigsäure/ Wasser bei einem Volumverhältnis von 5:2:3) als homogenerweist (Rf = 0,86).
Beispiel 24
Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-L-3-(3> 4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-liydro chlorid
Eine Aufschlämmung von 88,3 g (0,3 Mol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)- -2-methylalanin-hydrochlorid-äthanol-Solvat, erhalten durch.Einengen einer Äthanollösung des Hydrochlorids unter vermindertem Druck) und 146,4 g (1,42 Mol) N-Acetyläthanolamin wird unter Stickstoff auf 104 bis 1080C erhitzt. Anschließend fügt man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 84,8 g (0,713 Mol) Thionylchlorid hinzu. Das Reaktionsgemisch schäumt während der Zugabe heftig. Nach beendeter Zugabe rührt man den Ansatz 18 Stunden bei 104 bis 1080C. Dann gibt man während 7 Minuten weiteres Thionylchlorid (42,4 gj 0,357 Mol) zu. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch weitere 3,5 Stunden bei 104 bis 1080C, kühlt es dann auf 3O0C ab und dampft es unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl ein. Man schlämmt das Öl mit 100 ml Chloroform auf und dampft das ChIoroform dann unter vermindertem Druck ab. Diese Arbeitsweise wiederholt man noch dreimal, wäscht anschließend das Öl mit 100 ml Ben-
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zol, welches man hierauf dekantiert. Man löst den Rückstand in •700 ml Isopropanol und versetzt die Lösung mit 6 Liter Diäthyläther. Der sich bildende Niederschlag wird mit 500 ml Diäthyläther gewaschen und mit 6 Liter einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, I50 ml gesättigter Natriumcarbonatiösung und 100 g Natriumcarbonat geschüttelt. Man trocknet den organischen Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man die freie Base des Acetamidoäthylesters. Diese setzt man mit 15 g Fumarsäure in 300 ml Isopropanol um, wobei man das Fumarat durch Zugabe von genügend. Diäthyläther zur Ausfaliting bringt. Das Fumarat wird dann aus Isopropanol unter Zugabe einer ausreichenden Diäthyläthermenge umgefällt und anschließend neuerlich wie zuvor in die freie Base übergeführt, indem man es mit 200 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 20 g festem Natriumcarbonat schüttelt. Die freie Base wird in das Hydro Chlorid übergeführt, indem man sie in 100 ml absolutem Äthanol löst, 10 ml 9,6 η Salzsäure zugibt und mittels 1 Liter Diäthyläther fällt. Nach drei wie zuvor durchgeführten Umfällungen aus Äthanol/Diäthyläther erhält man 15,1 g (Ί5 f°) des Hydrochloride von 2-Acetamidoäthyl-L-3-(3»4-dihydroxyphenyl)-2-niethylalaninat. Die Verbindung ergibt bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Misehung aus 50 Volumprozent Methanol und 50 Volumprozent Benzol) einen R^-Wert von 0,57·
C H N
C14H20N2O5-HCl; ber.: 50,52 6,36 8,41
gef.: 50,49 6,69 8,49
Beispiel 25 '*
Herstellung von 3-Acetamidopropyl-Ii-3-( 314-d!hydroxyphenyl) -2- -methylalaninat-hydrogenoxalat-hydrat
Man versetzt 250 g L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat- -sesquihydrat bei 25°C mit 275 ml Thionylchlorid und erhitzt die Mischung am Dampfbad* Nach 2stündigem Erhitzen wird das dickflüssige Reaktionsgemisch mit 7,5 ml Dimethylformamid (gelöst in 25 ml
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Benzol) verdünnt und am Dampfbad gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Man fügt 100 ml Benzol hinzu, filtriert den rohen Schwefligsäureester ab, wäscht mit 100 ml Benzol, 100 ml Chloroform und 100 ml Äther und trocknet unter vermindertem Druck. Dabei erhält man 280 g des Schwefligsäureester—Zwischenprodukts vom Pp. 1990C (Zersetzung).
Ein Gemisch von 13,7 g des rohen Schwefligsäureester— Zwischenprodukts; 24,98 g (0,212 Mol) N-Acetylpropanolamin und 2 g wasserfreiem Dimethylformamid wird 20 Stunden am Dampfbad gerührt und anschließend abgekühlt. Dann wäscht man das Reaktionsgeraisch sechsmal mit jeweils 200 ml Diäthyläther und viermal mit jeweils 200 ml Methylendichlorid und trocknet unter vermindertem Druck. Die verbleibende halbfeste Substanz wird mit 200 ml einer Mischung aus 20 Volumprozent Äthanol und 80 Volumprozent Äthylacetat, 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 20 g festem Natriumcarbonat gerührt. Man trocknet den organischen Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und trägt das Filtrat in eine Lösung von 3,2 g Oxalsäure in 50 ml Äthanol ein. Nach der Lösungsmittelabtrennung unter vermindertem Druck fällt man das Produkt nach Auflösung in 50 ml Äthanol durch Zugabe von 500 ml Diäthyläther aus. Das Produkt wird dann umgefällt, indem man es in 50 ml Äthanol löst und die Lösung mit 500 ml Äthylacetat versetzt. Man erhält 3-Acetamidopropyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrogenoxalat-hydrat, das bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 25 Volumprozent Methanol und 75 Volumprozent Chloroform) einen Rr.-Wert von 0,45 ergibt.
CHN
C15H22N2O5.C2H2O4.H2O; ber.: 48,80 6,26 6,69
gef.: 48,73 6,85 6,68
Beispiel 26
Herstellung von 2-Methylthioäthyl-L-3-(3»4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-hydrogenoxalat
25O g L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-sesquihydrat werden bei 250C mit 275 ml Thionylchlorid versetzt und die Mi-
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schung wird am Dampfbad erhitzt. Nach zweistündigem Erhitzen verdünnt man das dickflüssige Reaktionsgemisch mit 7»5 ml Dimethylformamid in 25 ml Benzol und rührt es am Dampfbad, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann fügt man 100 ml Benzol hinzu, filtriert den rohen Schwefligsäureester ab und wäscht ihn mit 100 ml Benzol, 100 ml Chloroform und 100 ml Äther. Nach Trocknung unter vermindertem Druck erhält man 280 g des Schwefligsäureester-Zwischenprodukts vom Fp. 1990C (Zersetzung).
Ein Gemisch von 30 g des rohen Schwefligsäureesters, 34,6 g (0,375 Mol) 2-Hydroxyäthylmethylsulfid und 6 g wasserfreiem Dimethylformamid wird 28 Stunden am Dampfbad gerührt und anschließend abgekühlt. Dann wäscht man das Reaktionsgemisch viermal mit jeweils 100 ml Diäthyläther und dreimal mit jeweils 100 ml Methylendichlorid. Das verbleibende Material wird mit 250 ml einer Mischung aus 20 Volumprozent Äthanol und 80 Volumprozent Äthylacetat, 30 ml gesättigter Natriumcarbonat lösung und 60 g festem Natriumcarbonat gerührt und anschließend filtiert. Man wäscht die unlöslichen Anteile dreimal mit jeweils 250 ml einer Mischung aus 20 Volumprozent Äthanol und 80 Volumprozent Äihylacetat aus, vereinet die Lösung mit dem ersten Äthanol/Äthylacetat-Extrakt und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Anschließend filtriert man und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert. Mit einem Gemisch aus 25 Volumprozent Methanol und 75 Volumprozent Chloroform werden insgesamt 2,3 g Produkt eluiert. Man führt die Verbindung in das Oxalat über, indem man sie in eine Lösung von 1,3 g Oxalsäure in 25 ml Äthanol einträgt und das Oxalat mit genügend Diäthyläther zur Ausfällung bringt. Nach drei weiteren Umfällungen, wobei man jeweils Äthanol als Lösungsmittel und Diäthyläther als Fällmittel verwendet, erhält man 300 mg 2-Methylthioäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrogenoxalat, das sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 25 Volumprozent Methanol und 75 Volumprozent Chloroform) als homogen erweist (Rf = 0,83)» die Verbindung schmilzt bei 85 bis 900C (Zersetzung).
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CHF
C13H19NO4S-C2H2O4? ber.: 47,99 5,64 3,73
gef.: 48,00 6,10 4,07
Beispiel 27
A) Herstellung von D,L-3-(3,4-Diphenylmethylendioxyphenyl)-2- -methylalanin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 38,6 g (0,155 Mol) racemischem 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-hydrochlorid und 74 g (0,312 Mol) Dichlordiphenylmethan wird unter langsamem Rühren in ein vorerhitztes Ölbad von 190 C eingetaucht. Nach dem Einsetzen der Umsetzung rührt man das Reaktionsgemisch rasch 6 Minuten "bei I90 C, nimmt es aus dem Ölbad und läßt es auf 25 bis 300C abkühlen. Das aus sechs Synthesegangen erhaltene Rohprodukt wird vereinigt, mit 2 Liter Diäthyläther aufgeschlämmt, abfiltriert, mit weiteren 2 Litern Diäthyläther gewaschen und bei 3O°C/5O mm getrocknet. Dann kristallisiert man das feste Produkt um, indem man es in Äthanol löst und Äthylacetat zugibt, wobei DL-3-(3,4-Diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanin-hydrochlorid ausfällt.
B) Herstellung von D,L-N-Garbobenzyloxy-3-(i3> 4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin - -
Ein Gemisch von 175 g (0,425 Mol) racemischem 3-(3,4-Diphenylmethylendioxyphenyl )-2-methylalanin-hydrochlorid, 1750 ml Aceton und 1750 ml V/asser wird unter Stickstoff bei einer Temperatur unterhalb 100C gerührt, wobei der pH~Wert durch langsame Zugabe von lOprozentiger Natronlauge auf 12,0 eingestellt wird. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch innerhalb von 5 bis 7 Minuten bei 20 bis 300C mit 93 g (0,545 Mol) Carbobenzyloxychlorid, wobei man gleichzeitig lOprozentige Natronlauge zusetzt, um den p^-Wert bei 12,0 bis 12,2 zu halten.-Nach der Zugabe des gesamten Carbobenzyloxychlorids rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 25 bis 30 C. Anschließend dampft man die Hauptmenge des Acetons bei 25 bis 350C unter vermindertem Druck 'ab, um das Natriumsalz des gewünschten N-Carbobenzyloxyderivats auszufällen. Das Natriumsalz wird dann in 1,5 Liter Äthylacetat extrahiert, mit 200 ml 5prozentiger Natronlauge und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von
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17,5 g entfärbender Aktivkohle und Piltration durch eine Magnesiumsulf atschicht dampft man die Lösungsmittel bei 25 bis 350C unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird zweimal mit 1 Liter einer Mischung aus 20 Volumprozent Diäthyläther und 80 Volumprozent Hexan auf geschlämmt und filtriert, wobei man das Natriumsalz des gewünschten N-Carbobenzyloxyderivats erhält. Das Natriumsalz wird in 1,5Liter Äthylacetat gelöst. Man kühlt die Lösung auf 100C ab und stellt sie mit 6 η Salzsäure auf einen pH~Wert von 2 ein. Dann wird die Äthylacetatlösung mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird bei 25 bis 30°C unter vermindertem Druck eingedampft. Man trocknet das N-Carbobenzyloxyderivat weiter bei 25 bis 3O°C/O,2 bis 0,3 mm Hg, wobei man DL-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanin erhält.
C) Herstellung von D,L-Succinimidomethyl-N-carbobenzyloxy-3- -(3 y 4-diphenylmethylendioxyphenyl·)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 13,5 g (0,0265 Mol) D,L-N-Car.bobenzyloxy-3-(3,4-' -diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin, 2,7 g (0,027 Mol) Triäthylamin und 5,19 g (0,029 Mol) N-Brommethylbernsteinsäureimid in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 16 Stunden bei 25 bis 300C gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser ein und extrahiert das Produkt in 200 ml einer Mischung aus 50 Volumprozent Chloroform und 50 Volumprozent Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit 50 ml verdünnter (5prozentiger) Natriumcarbonatlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert, dampft das Piltrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand um, indem man ihn in Äthanol löst und das DyL-Suceinimidomethyl-N- -carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalaninat durch Zugabe von Hexan zur Ausfällung bringt.
D) Herstellung von DtL-Succinimidomethyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydro chlo rid-hydrat
Eine Suspension von 6,6 g (0,0106 Mol) racemischem Succinimidomethyl-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-me-
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Sl
thylalaninat in 180 ml absolutem Äthanol und 9 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure wird in Gegenwart von 3,3 g eines 10 $ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei einem Anfangsdruck von 2,1 kp/cm2 (30 psi) so lange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Benzol und anschließend 50 ml Äthylacetat extrahiert. Man schüttelt den unlöslichen Peststoff mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat sowie 10 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung. Anschließend filtriert man, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man D,L-Succinimidomethyl-3-(3,4- -dihydroxyphenyl)-2~methylalaninat in Form der Base.
E) Herstellung von Succinimidomethyl-L-B-C 3»4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-hydrochlorid-hydrat durch Umkristallisation der diastereomeren Salze
Eine Lösung von 0,47 g (3,1 mMol) (-)-Weinsäure in 10 ml einer Mischung aus 50 Volumprozent absolutem Äthanol und 50 Volumprozent Äthylacetat wird unter Stickstoff bei 20 bis 250C in eine Lösung von 1 g (3,1 mMol) D,L-Succinimidomethyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat in 10 ml absolutem Äthanol eingetragen. Man erwärmt die erhaltene Lösung auf 40 bis 6O0C, versetzt sie bis zur beginnenden Trübung mit Äthylacetat, kühlt sie dann langsam auf 250C ab und läßt sie schließlich 12 Stunden bei 5 bis 100C stehen. Dann filtriert man das unlösliche rohe Tartrat ab und trocknet es bei 20 bis 25°C/0,2 bis 0,5 mm. Dieser Umkristallisationsprozeß wird so oft wiederholt, bis der Schmelzpunkt und die optische Drehung des Tartrats im wesentlichen konstant sind.
Die bei der ersten Kristallisation anfallende Mutterlauge wird bei 40 bis 5O°C/15 bis 20'mm eingedampft. Man schüttelt den Rückstand mit 25 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat sowie 10 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung, filtriert, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft bei 4O°C/15 bis
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20 mm ein. Den erhaltenen gummiartigen Rückstand löst man in 5 ml absolutem Äthanol und trägt die Lösung unter Stickstoff in eine lösung von 0,3 g (+)-Y/einsäure in 10 ml einer Mischung aus 50 Volumprozent absolutem Äthanol und 50 Volumprozent Äthylacetat ein. Dann erwärmt man die erhaltene Lösung auf 40 bis 600C, fügt Äthylacetat bis zur beginnenden Trübung hinzu, kühlt langsam auf 250C ab und läßt den Ansatz schließlich 14 Stunden bei 5 bis 1O0C stehen. Dann filtriert man das unlösliche Tartrat ab. Durch Wiederholung dieses Umkristallisierungsprozesses erhält man den anderen optischen Antipoden von Succinimidomethyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat in Form des Tartrats.
Die optisch aktiven Tartrate werden wie fo^gt in die optisch aktiven Hydrochloride übergeführt. Das Tartrat von Succinimido-L-3- -(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat wird mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat sowie 10 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung geschüttelt. An-" schließend filtriert man, trocknet das Piltrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals, dampft unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 25 ml absolutem Äthanol, versetzt die Lösung mit 5 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man Succinimidomethyl-L-3-(3* 4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat- -hydrochlofid-hydrat,. das sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplattej Lösungsmittel: 30 Volumprozent Methanol/70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist (Rf = 0,5).
Beispiel 28
Antipodenaufspaltung von racemischem Pivaloyloxymethyl-3-(3>4- -dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat durch direkte Umkristallisation Man stellt racemisches Pivaloyloxymethyl-3-(3»4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydrochlorid gemäß Beispiel 23 her.
30 g racemisches Pivaloyloxymethyl-3-( 3» 4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid werden bei 350C in 100 ml 1 η Salzsäure auf ge schlämmt. Man filtriert die ungelösten festen Anteile ab und impft die gesättigte Lösung bei 350C mit Pivaloyloxymethyl-D-3-
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-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydro chlorid-hydrat an. Darm kühlt man die Mischung innerhalb von 30 Minuten auf 2O0C ab und läßt sie 30 Minuten bei 200C stehen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und 20 Stunden bei 20 bis 25°C/O,1 bis 0,5 mm getrocknet. Man erhält Pivaloyloxymethyl-D-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid- -hydrat.
Die in der vorangehenden Verfahrens stufe anfallende Mutterlauge wird auf 35 C erwärmt und bei dieser Temperatur mit Pivaloyloxymethyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydroChlorid angeimpft. Man kühlt die Mischung innerhalb von 30 Minuten auf 200C ab und läßt sie 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, zweimal mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und 20 Stunden bei 20 bis 25°C/0,1 bis 0,5 mm getocknet. Man erhält Pivaloyloxymethyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat -hydro chlo rid-hydrat.
Beispiel 29 A) Herstellung von q-Succinimidoäthyl-L-3-( i 314-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydrochlorid-dihydrat (ß-Isomeres) durch fraktionierende Kristallisation
Man löst 10 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen a-Succinimidoäthyl- -L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydroChlorids (Gemisch des α- und ß-Isomeren) in 50 ml warmem 9 5 pro ζ ent i gem Äthanol (Wassergehalt 5 $), verdünnt die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit wasserfreiem Äther und bringt die Kristallisation durch Animpfen und Reiben in Gang. Dann kühlt man den Ansatz 12 Stunden bei 5 bis 10°C. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und bei 700C getrocknet.Durch weitere gleiche Umkri st alii sat ionen aus 95Vol$ Äthanol/5 Vol.$ Wasser unter Verwendung von Diäthyläther als Fällmittel erhält man ein Produkt vom Fp. 123 bis 1260C (Zersetzung) . Eine letzte Umkristaliisation aus 95prozentigem Äthanol liefert ct-Succinimidoäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydro chlorid-dihydrat (ß-Isomeres), welches als Dihydrat bei 129 bis 1310C unter Zersetzung schmilzt (über Nacht bei 70 C getrocknet); die Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchro-
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matographie (fluoreszierende Kieselgelplattej Lösungsmittel: 50 Volumprozent Meth.anol/50 Volumprozent Benzol) als homogen (Rf = 0,7).
B) Herstellung von a-Succinimidoäthyl-L-3-( 3> 4-dihydroxyphenyl) -2- -methylalaninat-hydro chlorid-hydrat (α-Isomeres)
Die bei der ersten Kristallisation des ß-Isomeren von a-Succinimidoäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydroehlorid- -hydrat anfallende Mutterlauge, in welcher das α-Isomere angereichert ist, wird bei 40 bis 45°C/15 bis 20 mm eingedampft. Man löst den Rückstand in 20 ml warmem 95prozentigem Äthanol (5*$ Wassergehalt) , verdünnt die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Äthylacetat und bringt das angereicherte α-Isomere von a-Succinimidoäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid- -hydrat durch Animpfen und Reiben zur Ausfällung. Durch weitere Umfällungen aus 95prozentigem Äthanol (Wassergehalt 5 i°) und Äthylacetat erhält man das α-Isomere in Form des Äthylacetat-Solvats, das bei der Dünnschicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplattej Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol) einen R^-Wert von 0,7 ergibt.
Beispiel 30
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2- -methylalaninat-hydrochlo rid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,61 g (4,06 mMol) Pivaloyloxymethylchlorid in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 250C gerührt und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Danach läßt man die Lösung durch eine Säule laufen, welche 5 g eines schwach basischen, in derOH-beladenenlbrm vorliegenden Ionenaustauscherharzes enthält. Dann eluiert man mit Wasserfraktionen, wobei man die einen positiven Eisen(III)-chlorid-Test ergebenden Fraktionen vereinigt urd auf eine Säule mit 3 g eines in der li^beQadenenForm vor3äeganden schwach sauren Kationenaustauscherharzes aufgibt. Das nicht umgesetzte L-3-(3,4- -Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin wird mit destilliertem Wasser eluiert, bis der Eisen(III)-chlorid-Test am Eluat ein negatives Ergebnis liefert. Anschließend eluiert man den Ester mit 1 η Es-' sigsäure. Die einen pw-Wert von 3,2 aufweisende Esterfraktion
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(50 ml) wird mit 1 η Salzsäure auf einen p„-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden "bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm gefriergetrocknet. Dabei erhält man Pivaloyloxymethyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid in Form des Essigsäure-Solvats.
CHN
C 15H23NO5.HCl. 1/3 C2H4O2? ber.: 52,11 6,69 3,58
gef.: 52,11 6,49 3,73
Be i spiel 31
Herstellung von q-Succinimidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-hydro chlorid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,65 g (4 mMol) N-(a-Chloräthyl)- -bernsteinsäureimid in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Dann läßt man die Lösung durch eine Säule laufen, welche 5 g eines schwach basischen Anionenaustauscherharzes in der 0H"~-beladenen Form enthält. Anschließend eluiert man mit Wasserfraktionen, wobei man die einen positiven Eisen(III)-chlorid-Test ergebenden Fraktionen vereinigt und auf eine Säule von 3 g eines in der H+-belad enen Form vorliegend en schwach sauren Kationenaustauscherharzes aufgibt. Das nicht-umgesetzte L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2- -methylalanin wird mit destilliertem V/asser eluiert, bis der . Eisen(III)-chlorid-Test am Eluat ein negatives Ergebnis liefert. Anschließend eluiert man den Ester mit 1 η Essigsäure. Die einen Prr-Wert von 3,2 aufweisende Esterfraktion (55 ml) wird mit 1 η Salzsäure auf einen p^-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm gefriergetrocknet. Dabei erhält man a-Succinimidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid in Form des Essigsäure-Solvats.
CHN
C16H20N2O6-HCl.1/5 C2H4O2J ber.: 50,96 5,73 7,13
gef.: 50,48 6,13 6,77
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Beispiel 32
Herstellung von 3-Acetainidopropyl-L-3-(3t4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-hydrogenoxalat-hydrat
Man versetzt 250 g L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat- -sesquih.yd.rat bei 250C mit 275 ml Thionylchlorid und erhitzt die Mischung am Dampf bad. Nach 2siündigem Erhitzen veardünnt man das dickflüssige Reaktionsgemisch mit 7,5 ml Dimethylformamid (gelöst in 25 ml Benzol) und rührt den Ansatz so lange am Dampfbad, bis die Gasentwicklung aufhört. Anschließend fügt man 100 ml Benzol hinzu, filtriert den rohen Schwefligsäureester ab, wäscht ihn mit 100 ml Benzol, 100 ml Chloroform und 100 ml Äther und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Dabei erhält man 280 g des Schwefligsäureester-Zwischenprodukts vom Fp. 199°C (Zersetzung).
Ein Gemisch von 13,7 g des rohen Schwefligsäureester-Zwischenprodukts, 24,98 g (0,212 Mol) N-Acetylpropanolamin und 2 g wasserfreiem Dimethylformamid wird 20 Stunden am Dampfbad gerührt und anschließend abgekühlt. Dann wäscht man das Reaktionsgemisch mit sechs 200 ml-Ant eilen Diäthyläther und vier 200 ml-Anteilen Methylendichlorid und trocknet hierauf unter vermindertem Druck. Das zurückbleibende halbfeste Material wird mit 200 ml einer Mischung aus 20 Volumprozent Äthanol und 80 Volumprozent Äthylacetat, 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 20 g festem Natriumcarbonat gerührt. Man trocknet den organischen Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und trägt das Piltrat in eine Lösung von 3,2 g Oxalsäure in 50 ml Äthanol ein. Dann dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und fällt das Produkt um, indem man es in 50 ml Äthanol löst und die Lösung mit 500 ml Diäthyläther versetzt. Anschließend wird das Produkt nochmals durch Auflösen in 50 ml Äthanol und Zugabe von 500 ml Äthylac et af umgefällt. Man erhält dabei 3-Acetamidopropyl- _L-3-( 3 1 4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrogenoxalat-hydrat, das bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit einer Mischung aus 25 Volumprozent Methanol und 75 Volumprozent Chloroform) einen Rf-Wert von 0,45 ergibt.
CHN
01(-Η99Ν?Ο,-.σ2Η20..Η20ϊ ber.: 48,80 6,26 6,69 - gef.: 48,73 6,85 6,68 .
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Beispiel 33
Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-L-3-(3t4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat -hydro chlorid
Eine Aufschlämmung von 88,3 g (0,3 Mol) des Äthanol-Solvats von L-3-( 3,4-Dihydroxyphenyl)~2-methylalanin-hydrochlorid (erhalten durch Eindampfen einer Äthanollösung des Hydrochlorids unter vermindertem Druck) und 146,4 g (1,42 Mol) N-Acetyläthanolamin wird unter Stickstoff auf 104 bis 1080C erwärmt. Dann fügt man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren 84,8 g (0,713 Mol) Thionylchlorid hinzu. Das Reaktionsgemisch schäumt während der Zugabe heftig. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 104 bis 1080C. Dann fügt man innerhalb von 7 Minuten weiteres Thionylchlorid (42,4 g; 0,357 Mol) hinzu. Das Reaktionsgemisch wird dann weitere 3,5 Stunden bei 104 bis 108°C gerührt, anschließend auf 300C abgekühlt und schließlich unter vermindertem Druck zu einem viskosen Öl eingedampft. Man schlämmt das Öl mit 100 ml Chloroform auf und dampft das Chloroform dann unter vermindertem Druck ab. Man wiederholt diesen Prozeß dreimal und wäscht das Öl danach mit 100 ml Benzol, welches man anschließend abdekantiert. Der Rückstand wird in 700 ml Isopropanol gelöst und die Lösung in 6 Liter Diäthyläther eingetragen. Der. sich- bildende Niederschlag wird mit 500 ml Diäthyläther gewaschen und mit 6 Liter einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 150 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 100 g Natriumcarbonat geschüttelt. Man trocknet den organischen Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das FiI-trat unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man die freie Base des Acetamidoäthylesters. Diese wird mit 15 g Fumarsäure in 300 ml Isopropanol versetzt. Man bringt das Fumarat durch Zugabe einer ausreichenden Menge Diäthyläther zur Ausfällung und fällt es anschließend um, indem man es in Isopropanol löst und neuerlich genügend Diäthyläther zugibt. Anschließend wird das Fumarat wieder in der vorgenannten Weise in die freie Base übergeführt, indem man es.mit 20OnU.einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 20 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 20 g festem Natriumcarbonat schüttelt. Dann führt man die freie Base in das Hydrochlorid über, indem man sie in abso- .
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lutem Äthanol löst, 10 ml 9,6 η Salzsäure zugibt und das Hydrochlorid mittels 1 Liter Diäthyläther ausfällt. Nach drei in der vorstehend beschriebenen Weise vorgenommenen Umfällungen aus Äthanol/Diäthyläther erhält man 2-Acetamidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid, das bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte, entwickelt mit 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol einen Rf-Wert von 0,57 ergibt.
CHN
C14H20N2O5-HClJ ber.: 50,52 6,36 8,41 " gef.: 50,49 6,69 8,49
Beispiel 34
A) Herstellung von L-3-(3»4-Diacetoxyphenyl)-2-methylalanin-—hydro chlo rid
Ein Gemisch von 320 ml Eisessig und 24 ml Aeetylchlorid wird in einem Schuß mit 69,4 g (0,291 Mol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2- -methylalanin-sesquihydrat versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf etwa 50 C an, und es bildet sich eine klare Lösung. Man fügt dann bei 500C innerhalb von 10 Minuten weitere 85 ml Acetylchlorid hinzu. Die sich bildende klare, hellgelbe Lösung läßt man 14 Stunden bei 20 bis 250C stehen und versetzt sie dann innerhalb von 15 Minuten mit 400 ml wasserfreiem Diäthyläther. Wenn nahezu der gesamte Äther zugegeben ist, beginnt sich ein weißer Feststoff auszuscheiden. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei 20 bis 250C und 1 Stunde bei 5 bis 1O0C und kühlt sie dann 2 Stunden bei -100C. Dann wird der Feststoff abfiltriert, in 150 ml einer Mischung aus 30 Volumprozent Essigsäure und· 70 Volumprozent Diättiyläther suspendiert, wieder abfiltriert und mit 500 ml Diäthyläther ausgewaschen. Nach zweistündiger Trocknung bei 7O0C erhält man 83,7 g (88 fo) L-3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-2-methylalanin-hydroChlorid vom Fp. 196 bis 1970C
B) Herstellung von L-3-C3.4-Diacetoxyphenyl)-2-methylalanylchlorid- -hydro chlo rid
Ein Gemisch von 6,6 g (0,02 Mol) L-3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-2-methylalanin-hydro chlo rid und 40 ml Thionylchlorid wird bei 600C
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igen Lösung gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird bei 40 bis 5O°C/15 bis 20 mm abgedampft. Dann fügt man 50 ml Methylendichlorid hinzu und dampft das Gemisch neuerlich bei 40 bis 5O°C/15 bis 20 mm ein. Diesen Prozeß wiederholt man mit weiteren 50 ml Methylendichlorid. Nach 30minütiger Trocknung bei 40°C/0,2 bis 0,5 mm erhält man L-3-(3,4- -Diacetoxyphenyl) -2-methylalanylchlorid-hydro chlorid.
C) Herstellung von Suecinimidomethyl-L-3-(3«4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-hydrochlorid-hydrat
Eine Lösung von 3,5 g (10 mMol) L-3-(3»4-Diacetoxyphenyl)-2-methylalanylchlorid-hydro chlorid in 20 ml Chloroform wird in eine Lösung von 3,87 g (30 mMol) N-Hydroxymethylbernsteinsäureimid in 20 ml Chloroform bei 25°C eingetragen. Man rührt den Ansatz 20 Stunden unter Rückflußbedingungen und dampft dann die Hauptmenge des Chloroforms bei 30 bis 4O°C/15 bis 20 mm ab. Man verdünnt den Rückstand mit 10 ml 1 η Salzsäure und extrahiert mit zwei 20 ml- -Anteilen Diäthyläther. Die wäßrige Phase wird 5 Stunden unter Stickstoff bei 20 bis 250C gerührt. Nach 20stündiger Gefriertrocknung bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm behandelt man den Rückstand mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 5 g festem Natriumcarbonat. Dann filtriert man, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft bei 30 bis 4O°C/15 bis 20 mm ein. Man löst den Rückstand wieder in 25 ml absolutem Äthanol auf, versetzt die Lösung mit 5 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man Succinimidomethyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-hydrat, das sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplattej Lösungsmittel: 30 Volumprozent Methanol/70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist (R^ = 0,5).
Beispiel 35 A) Herstellung des N-Carboxyanhydrids von L-3-(3.4-Dihvdroxyphe nyl)-2-methy!alanin
Man leitet Phosgengas in eine Lösung von 9 g (0,038 Mol) L-3-(3,4-
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-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat in 500 ml Tetrahydrofuran 25 Minuten bzw. Ms zur Sättigung ein. Während des Einleitens steigt die Temperatur des Ansatzes auf 450C an. Man rührt die Lösung dann weitere 50 Minut en unter HdMurchleiten von Stickstoff. Dann filtriert man die unlöslichen Anteile durch eine Kieselgurschicht afc und dampft das Filtrat bei 30 bis 35°C/15 bis 20 mm zu einem Öl ein. Der ölige Rückstand ,wird in 75 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung bis zur Trübung mit Hexan versetzt. Nach mehrtägiger Kühlung bei 0 bis 50C wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und bei 25°C/0,1 bis 0,3 mm getrocknet j dabei erhält man das N-Carboxyanhydrid von L-3-( 3,4-Dihydroxyphenyl) -2-methylalanin.
B) Herstellung von Succinimidomethyl-L-3-(3t4-dihydroxyphenyl)-2- -methvlalaninat-hydro chlo rid-hydrat
Eine Lösung von 2,37g (1OmMoI) des N-CarboxyanhydrMs von L-3-(3,4- -Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin und 1,29 g (10 mMol) N-Hydroxymethylbernsteinsäureimid wird bis zur Umsetzung des gesamten N-Carboxyanhydrids unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man den Ansatz bei 30 bis 4O°C/15 bis 20 mm ein und extrahiert den Rückstand mit 50 ml Benzol und anschließend mit 50 ml Äthylacetat. Der unlösliche Feststoff wird sodann mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat sowie 10 ml gesättigter Tiatriumcarbonatlösung geschüttelt. Dann filtriert man, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 25 ml absolutem Äthanol, versetzt die Lösung mit 5 ml 9f6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man Succinimidomethyl-L-3- -(3 f4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-hydrat, das sich bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 30 Volumprozent Methanol/70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist (R~ = 0,5).
Beispiel 36 A) Herstellung von L-3-( 3.4-Diphenylmethylendioxyphenyl) -2- -me thylalanin-hydrο chlo rid
Ein Gemisch von 19,3 g (0,0777 Mol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-
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-methylalanin-hydroChlorid und 37 g (0,156 Mol) Dichlordiphenylmethan wird unter langsamem Rühren in ein vorerhitztes Ölbad von 19O0C eingetaucht. Nach dem durch kräftige Gasentwicklung angezeigten Einsetzen der Umsetzung rührt man das Reaktionsgemisch 6 Minuten rasch bei 19O0C, nimmt es vom heißen Ölbad und läßt es auf 25 bis 30 C abkühlen. Das aus 12 Synthesegängen erhaltene Rohprodukt wird vereinigt, mit 3 Liter Diäthyläther aufgeschlämmt, abfiltiert, mit weiteren 2 Liter Diäthyläther gewaschen und bei 3O°C/5O mm getrocknet. Dann kristallisiert man das Produkt um, indem man es in Äthanol löst und zur Ausfällung Äthylacetat zugibt. Dabei erhält man 255 g (66,4 $) L-3-(3»4-Diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin-hydro Chlorid vom Pp. 267 bis 2680C (Zersetzung).
B) Herstellung von q-Succinimidoäthyl-L-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat
Eine Lösung von 1,4 g (4 mMol) L-3-(3,4-Diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin und 0,65 g (4 mMol) N-(ot-Chloräthyl)-bernsteinsäureimid in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 250C gerührt. Dann fügt man 150 ml V/asser hinzu und stellt den p^-Wert mittels gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 8 ein. Das Produkt wird in 500 ml Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird viermal mit jeweils 25 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen bei 35 bis 4O°C/I5bis 20 mm erhält man rohes a-Succinimidoäthyl-L-3~(3»4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat, das eine für den Einsatz in der nächsten Stufe ausreichende Reinheit aufweist.
C) Herstellung von q-Succinimidoäthyl-L-3-(3«4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydro chlo rid
Eine Suspension von 1 g (2 mMol) q-Succinimidoäthyl-L-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalaninat in 25 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von1 g eines 10$ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 2,8 kp/cm2 (40 psi) 23 Stunden hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat bei 30 bis 400C unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 50 ml einer Mi-
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schung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat und rührt die Lösung 10 Minuten mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonat lösung und etwa 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat. Dann filtriert man, trocknet das Piltrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und die Lösung am Eisbad gekühlt und 15 Minuten mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der Peststoff wird isoliert, durch dreimaliges Suspendieren in 25 ml wasserfreiem Äther gewaschen und schließlich in 25 ml Äthylacetat uiter Stickstoff in einem zugestöpselten Kolben über Nacht bei Raumtemperatur auf ge schlämmt. Dann wird der unlösliche Peststoff abfiltriert, 2 Stunden mit 30 ml Hexan verrührt und in einem Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält dabei a-Succinimidoäthyl-L-3-(3»4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid in Porm eines Gemisches des α- und ß-Isomeren; bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lösungsmittel:- 50 Volumprozent Methanol/ 50 Volumprozent Benzol) ergibt sich ein R^-Wert von 0,7.
Beispiel 37 A) Herstellung von L-3-(3»4-Diacetoxyphenyl)-2-methylalanin- -hydro chlo rid
Ein Gemisch von 320 ml Eisessig und 24 ml Acetylchlorid wird in einem Schuß mit 69,4 g (0,291 Mol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2- -methylalanin-sesquihydrat versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf etwa 500C an und es bildet sich eine klare Lösung. Man fügt dann bei 500C innerhalb von 10 Minuten weitere 85 ml Acetylchlorid hinzu. Die sich bildende klare, hellgelbe Lösung läßt man 14 Stunden bei 20 bis 250C stehen und versetzt sie dann innerhalb von 15 Minuten mit 400 ml wasserfreiem Diäthyläther. Wenn nahezu der gesamte Äther zugegeben ist, beginnt sich ein weißer Peststoff abzuscheiden. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei 20 bis 25°C und 1 Stunde bei 5 bis 100C und kühlt sie dann 2 stunden bei -1O0C. Dann wird der Peststoff abfiltriert, in 150 ml einer Mischung aus 30 Volumprozent Essigsäure und 70 Volumprozent Diäthyläther suspendiert, wieder abfiltriert und mit 500 ml Diäthyläther ausgewaschen. Nach zweistündiger Trocknung bei 7O0C erhält man 83,7 g (88 #) L-3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-2-methylalanin-hydro-
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Chlorid vom Pp. 196 bis 197 C. /
B), Herstellung von g-Succinimidoäthyl-L-3-(3,4--diacetoxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydro chlorid
Eine Lösung von 1,66 g (5 mMol) L-3-(3,4-Diacetoxyphenyl)-2-methylalanin-hydrochlorid, 0,51 g (5 mMol) Triäthylamin und 0,81 g (5 mMol) N-(a-Ghloräthyl)-bernsteinsäureimid in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 20 bis 24 Stunden bei 20 bis 250C gerührt. Dann entfernt man das Dimethylsulfoxid, indem man den Ansatz mehrere Minuten mit 20 ml Diäthyläther rührt und den Äther anschließend abdekantiert. Dieser Extraktionsprozeß .wird dreimal vorgenommen. Dann löst man den Rückstand in 10 ml absolutem Äthanol und fällt das Produkt mittels eines Überschusses Diäthyläther aus. Der Fällungsprozeß wird zweimal wiederholt; man erhält schließlich reines a-Succinimidoäthyl-L-3-(3»4-diacetoxyphenyl)-2-methylalaninat- -hydro chlorid.
Beispiel 38
Herstellung von q-Succinimidoäthyl-L-3-(3»4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-hydro chlorid
Eine Lösung von 1,8 g (3,94 mMol) a-Succinimidoäthyl-L-3-(3,4- -diacetoxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid (von Beispiel 37) in 10 ml 1 η Salzsäure wird 5 Stunden unter Stickstoff bei 20 bis 250C gerührt. Nach 20stündiger Gefriertrocknung bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm behandelt man den.Rückstand mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 5 ml gesättigter Natriumcarbonatiösung und 5 g festem Natriumcarbonat. Dann filtriert man, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in 20 ml wasserfreiem Chloroform, kühlt die Lösung am Eisbad und sättigt sie während 15 Minuten mit Chlorwasserstoffgas. Der Feststoff wird dann abfiltriert, durch dreimaliges Suspendieren in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und schließlich in 25 ml Äthylacetat unter Stickstoff in einem zugestöpselten Kolben über Nacht bei Raumtemperatur auf ge schlämmt. Dann wird das cc-Succinimidoäthyl- _L-3-( 3f 4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid isoliert
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in einem Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Dabei erhält man das Hydrochlorid in Form einer Mischung des α- und ß-Isomeren; bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/50 Volumprozent Benzol) ergibt sich ein R^-Wert von 0,7.
Beispiel 39
A) Herstellung von N-( 1 -Chloräthyl) -maleinimid
Man versetzt eine Lösung von 49»2 g (0,4 Mol) N-Vinylmaleinimid in 1 Liter Tetrachlorkohlenstoff mit 5,2 g (0,02 Mol) Zinn(lV)- -chlorid und sättigt die Mischung unter Rühren innerhalb von 6 Stunden bei 20 bis 300C mit Chlorwasserstoff. Nach 24 Stunden wird die Mischung neuerlich während 90 Minuten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 48 Stunden dekantiert man die Lösung und wäscht den gummiartigen Rückstand zehnmal mit jeweils 100 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die vereinigten Extrakte werden mit 10 g Kieselgur auf geschlämmt. Man filtriert und engt das-Filtrat unter vermindertem Druck auf etwa 400 ml ein. Das N-( 1-Chloräthyl)-maleinimid wird abfiltriert und bei 20 bis 300C getrocknet.
B) Herstellung von q-Maleinimidoä.thyl-L-3-(3t4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydroChlorid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,64 g (4 mMol) N-(α-Chloräthyl)-maleinimid in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Dann läßt man die Lösung durch eine Säule laufen, die 5 g eines schwach basischen Ionenaustauscherharzes 3nderOH"-belsdenenIbrm enthält.Dann eluiert man mit Wasserfraktionen, wobei man die einen positiven Eisen(III)- -chlorid-Test ergebenden Fraktionen vereinigt und auf eine Säule von 3 g eines in der H+-beladenen Form vorliegenden schwach sauren Kationenaustauscherharzes aufgibt. Das nicht-umgesetzte L-3-(3>4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin wird mit destilliertem Wasser eluiert, bis der Eisen(lII)-chlorid-Test ein negatives Ergebnis liefert. Hierauf verdünnt man den Ester mit 1 η Essigsäure. Die einen PH-Wert von 3,2 aufweisende Esterfraktion (55 ml) wird mit 1 η Salzsäure auf einen Pg-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden bei
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einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm gefriergetrocknet. Dabei erhält man a-Maleinimidoäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-me.thylalaninat- -hydro chlorid. .
C) Herstellung von a-Succinimidoäthyl--L-3-(3«4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydrochlorid
Eine Lösung von 1 g (2,7 mMol) a-Maleinimidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid in 25 ml absolutem Äthanol wird in Gegenwart von 1 g eines 10 fo Pd enthaltenden PaI-ladium-Aktivkohle-Katalysators bei 250C unter Atmosphärendruck bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat bei 30 bis 4O0C unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat und rührt die lösung 10 Minuten mit 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und etwa 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat. Dann filtriert man, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand v/ird in 20 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und die Lösung am Eisbad gekühlt und während 15 Minuten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Feststoff wird isoliert, durch dreimaliges Suspendieren in jeweils 25 ml wasserfreiem Äther gewaschen und schließlich in 25 ml Äthylacetat unter Stickstoff in einem zugestöpselten Kolben über Nacht bei 20 bis 250C aufgeschlämmt. Dann wird der unlösliche Feststoff abfiltriert, 2 Stunden mit 30 ml Hexan gerührt und in einem Vakuumexsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Dabei erhält man a-Succinimidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid in Form einer Mischung des α- und ß-Isomerenj bei der Dünnschichtchromatographie (fluoreszierende Kieselgelplatte; Lösungsmittel: 50 Volumprozent Methanol/ 50 Volumprozent Benzol) ergibt sich ein R~-Wert von 0,7·
Beispiel 40
A) Herstellung von a-Chloräthyl-3-chlor-2t2-dimethylpropionat 400 mg Zinkchlorid werden bei einem Druck von 0,2 bis 0,5 mm geschmolzen und unter Stickstoff auf 25 bis 300C abgekühlt. Das geschmolzene Zinkchlorid wird mit 62 g (0,4 Mol) 3-Chlor-2,2-dime-
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thylpropionylchlorid und anschließend mit 19,2 g (0,44 Mol) Acetaldehyd versetzt. Während der Acetaldehydzugabe, welche so rasch wie möglich erfolgt, wird das Reaktionsgemisch gerührt und gekühlt, damit verhindert wird, daß Acetaldehyd aufgrund des exothermen Reaktionsablaufs verloren geht. Nach einstündigem Kochen unter Rückfluß destilliert man den Ansatz, wobei man cc-Chloräthyl- -3-chlor-2,2-dimethylpropionat erhält.
B) Herstellung von a-(3-Chlor-2,2-dimethylpropionyloxy)-äthyl-L- -3-( 3»4-dihydroxy phenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,81 g (4,06 mMol) a-Cnloräthyl-3-chlor- -2,2-dimethylpropionat in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 23 Stunden bei 20 bis 250C gerührt und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser verdünnt. Dann läßt man die Lösung durch eine Säule laufen, die 5 g eines schwach basischen Anionenaustauscherharzes inderOH^-beladenenlbrm enthält. Anschließend eluiert man mit Wasserfraktionen, wobei man die einen positiven Eisen(III)-chlorid-Test ergebenden Fraktionen vereinigt und auf eine Säule von 3 g eines mderH*t-beladenen Form vorliegenden schwach sauren Kationenaustauscherharzes aufgibt. Man eluiert das nicht-umgesetzte L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin mit destilliertem Wasser, bis der Eisen(III)-chlorid-Test ein negatives Ergebnis liefert. Danach eluiert man den Ester mit 1 η Essigsäure. Die einen p„-Wert von 3,2 aufweisende Esterfraktion (50 ml) wird mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm gefriergetrocknet. Dabei erhält man a-(3-Chlor-2,2-dimethylpropionyloxy) -äthyl-L-3-( 3 , 4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid in Form des Essigsäure-Solvats.
C) Herstellung von q-Pivaloyloxyäthyl-L-3-(3«4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydro chlo rid
Eine Losung von 1,5 g (3,66 mMol) a-(3-Chlor-2,2-dimethylpropionyloxy) -äthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid in 20 ml absolutem Äthanol wird inGegmwart von 1 g eines 10 ^ Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei 20 bis 25°C unter Atmosphärendruck bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasser-
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stoff hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Äthanol bei 30 bis 35°C/15 bis 20 mm ab. Man löst den Rückstand in 40 ml Äthylacetat, rührt die Lösung kurz mit einem Gemisch aus 2 g festem Natriumcarbonat und 2 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und trocknet hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dann filtriert man, versetzt das Piltrat mit 1 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Durch weitere Trocknung bei 65°C/0,2 mm erhält man a-Pivaloyloxyäthylester-hydrochlorid.
Beispiel 41
A) Herstellung von Benzylsuccinamat
Eine Mischung von.23,4 g (0,2 Mol) Suecinamidsäure, 25,4 g (0,2MoI) Benzylchlorid, 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin und 250 ml Dimethyl-, formamid wird 20 Stunden bei 950C gerührt. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 500 ml Wasser und extrahiert das Produkt in zwei 200 ml-Anteile Diäthyläther. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit jeweils 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann filtriert man und dampft die Lösung bei 40 C/15 bis 20 mm ein. Man erhält Benzylsuecinamat.
B) Herstellung von Benzyl-N-hydroxymethylsuccinamat
Man versetzt eine Lösung von 20,7 g (0,1 Mol) Benzylsuccinamat in 150 ml Äthylacetat bei 250C unter Rühren mit 3 g Paraformaldehyd und 1 ml 20gewichtsprozentiger äthanolischer Kalilauge. Man rührt den Ansatz 20 Stunden bei 250C, fügt Hexan bis zur Trübung hinzu und kühlt die Mischung 24 Stunden bei 5°C. Nach dem Abdekantieren der Lösungsmittel wäscht man den Rückstand mit 25 ml Hexan. Man erhält Benzyl-N-hydroxymethylsuccinamat.
C) Herstellung von Benzyl-N-chlormethylsuccinamat
Man rührt eine Lösung von 24,2 g (0,1 Mol) Benzyl-N-hydroxymethylsuccinamat und 28,9 g (0,11 Mol) Triphenylphosphin in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff 12 Stunden unter Rückflußbedingungen. Dann filtriert man, wäscht den Niederschlag mit Benzol aus und dampft die
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organischen Lösungsmittel bei 30 bis 4O°C/15 bis 20 mm ab. Man erhält Benzyl-N-chlormethylsuccinamat in einer für den Einsatz in der nächsten Stufe ausreichenden Reinheit.
D) Herstellung von Benzyl sue cinamidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3- -( 314-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanin
Eine Lösung von 10,2 g (0,02 Mol) L-N-Carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl) -2-methylalanin, 2,02 g (.0,02 Mol) Triäthylamin und 5,12 g (0,02 Mol) Benzyl-N-chlormethylsuccinamat in 20 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden bei 700C und danach 5 Stunden bei 20 bis 300C gerührt. Dann gießt man die Lösung in 200 ml Wasser ein. Das Produkt wird mit drei 100 ml-Anteilen Äthylacetat extrahiert. Man wäscht mit 50 ml 5prozentiger Natronlauge, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft die Lösungsmittel bei 30 bis 4O°C/15 bis 20 mm ab. Dabei erhält man Benzylsuccinamidomethyl-L-N-carbobenzyloxy-3-( 3,4-diphenylmethylendioxyphenyl )-2-methylalanin.
E) Herstellung von Succinamidomethyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)- -2-methylalaninat-hydro chlorid
Eine Lösung von 13,8 g (0,0189 Mol) Benzylsuccinamidomethyl-L-N- -carbobenzyloxy-3-(3,4-diphenylmethylendioxyphenyl)-2-methylalanin in 130 ml einer Mischung aus 25 Volumprozent absolutem Äthanol und 75 Volumprozent Äthylacetat wird in Gegenwart von 5 g eines 10 fo Pd enthaltenden Palladium-Aktivkohle-Katalysators bei 20 bis 250C und einem Anfangsdruck von 2,8 kp/cm (40 psi) 18 Stunden bzw. bis zum Aufhören der Wasserstoff auf nähme hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 200 ml eines Gemisches aus 10 Volumprozent absolutem Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat gelöst. Man rührt die Lösung 2 Minuten mit 5 ml gesättigter Nat riumcarbonatlö sung und über schüssigem festem Natriumcarbonat. Dann werden 10 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben und nach einigen Minuten abfiltriert. Der nach der Lösungsmittelabdampfung erhaltene Rückstand wird mit 25 ml Hexan und anschließend 25 ml Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck ge-
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trocknet. Anschließend "behandelt man den Rückstand neuerlich in der vorstehend beschriebenen Weise mit Natriumcarbonat, um die letzten Spuren von α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin zu entfernen, und führt ihn mit 3 ml 9,6 η äthanolischer wasserfreier Salzsäure in das Hydrochlorid über. Man erhält Succinamidomethyl-L-3-(3,4- -dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid.
^) Hersteilung von Succinimidomethyl-L-^-C 3»4-dihydroxyphenyl) - -2-methylalaninat-hydrochlorid-hydrat
Ein Gemisch von 3,95 g (10 mMol) Succinamidomethyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid und 100 ml Acetylchlorid wird 6 Stunden bei 250C gerührt und danach bei 35°C/15 bis 20 mm eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml 1 η Salzsäure gelöst und die Lösung 5 Stunden unter Stickstoff bei 20 bis 250C gerührt. Nach 20stündiger Gefriertrocknung bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm behandelt man den Rückstand mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 5 g festem Natriumcarbonat. Dann filtriert man, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft bei 30 bis 4O°C/15 bis 20 mm ein. Der Rückstand wird in 25 ml absolutem Äthanol wieder aufgelöst. Man fügt 5 ml 9,6 η äthanolische wasserfreie Salzsäure hinzu und dampft unter vermindertem Druck ein. Dabei erhält man Succinimidomethyl-L-3-( 3 > 4-dihydroxyphenyl) -2 -methylalaninat-hydro chlorid-hydrat ,das sich bei der Dünnschicht Chromatographie (fluoreszierende Kieselgelplattej Lösungsmittel: 30 Volumprozent Methanol/ 70 Volumprozent Benzol) als homogen erweist (R- = 0,5)·
Beispiel 42 A) Herstellung von 2-Hydroxyäthyl-L-3-(3t4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-hydro chlorid
Eine Lösung von 0,95 g (4 mMol) L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin-sesquihydrat und 0,51 g (4,06 mMol) 2-Bromäthanol in 5 ml Dimethylsulfoxid wird 5 Stunden bei 600C gerührt und anschließend innerhalb von 23 Stunden auf 20 bis 250C abkühlen gelassen. Dann verdünnt man die Lösung mit 10ml destilliertem Wasser und 3äßt sie durch eine Säule von 5 g eines in der OH~-beladenen Form vorliegenden schwach basi-
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sehen Anionenaustauscherharzes hindurchlaufen. Anschließend eluiert man mit Wasserfraktionen, wobei man die einen positiven Eisen(III)-chlorid-Test ergebenden Fraktionen vereinigt und auf eine Säule von 3 g eines in der H^beladenen Form vorliegenden schwach sauren Kationenaustauscherharzes aufgibt. Das nicht-uragesetzte L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin wird mit destilliertem Wasser eluiert, bis der Eisen(III)-chlorid-Test ein negatives Ergebnis liefert. Anschließend eluiert man den Ester mit 1 η Essigsäure. Die Esterfraktion (50 ml; p^ = 3,2) wird mit 1 η Salzsäure auf einen ρττ-Wert von 2,0 eingestellt und 20 Stunden bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm gefriergetrocknet. Dabei erhält man 2-Hydroxyäthyl-L-3-( 3 , 4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid.
B) Herstellung von 2-Acetoxyäthyl-L-3-( 3»4-dihydroxyphenyl) -2- -methylalaninat
Ein Gemisch von 1 g (3,4 mMol) 2-Hydroxyäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid und 50 ml Acetylchlorid wird 6 Stunden bei 25°C gerührt und anschließend bei 35°C/15 bis 20 mm eingedampft. Man löst den Rückstand in 25 ml 1 η Salzsäure und rührt die Lösung 5 Stunden unter Stickstoff bei 20 bis 25°C Nach 20stündiger Gefriertrocknung bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm behandelt man den Rückstand mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 5 g festem Natriumcarbonat. Dann filtriert man, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft bei 30 bis 4O°C/15 bis 20 mm ein.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographyert und mit 20 Volumprozent Methanol/80 Volumprozent Benzol eluiert. Zur Umkristallisation löst man den Ester in warmem Äthylacetat und fügt genügend Cyclohexan zu, um das gewünschte 2-Acetoxyäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat vom Fp. 114 bis 1180C (Zersetzung) auszufällen.
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Beispiel 43
Herstellung von 2-Acetoxyäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat
Ein Gemisch von 1 g (3,4 mMol) 2-Hydroxyäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl) ^-methylalaninat-hydrochlorid und 50 ml Methansulfonylchlorid wird 6 Stunden bei 250C gerührt und dann bei 35°C/15 bis 20 mm eingedampft. Durch Trocknung bei 40 C/0,1 bis 0,5 mm erhält man das rohe Methansulf onylderi vat, welches man mit 10 ml Dimethyl sulfoxid und 6,6 g (10 mMol) Lithiumacetat versetzt. Man rührt die Mischung 6 Stunden bei 600C, fügt anschließend überschüssige äthanolische wasserfreie Salzsäure hinzu und entfernt das Dimethylsulfoxid durch dreimaliges Rühren mit jeweils 50 ml Äthyläther und Abdekantieren des Äthers. Man löst den Rückstand in 25 ml 1 η Salzsäure und rührt die Lösung 1 Stunde unter Stickstoff bei 20 bis 25°C. Nach 2Ostündiger Gefriertrocknung bei einem Druck von 0,1 bis 0,3 mm behandelt man den Rückstand mit 50 ml einer Mischung aus 10 Volumprozent Äthanol und 90 Volumprozent Äthylacetat, 5 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 5 g festem Natriumcarbonat. Dann filtriert man, trocknet das Filtrat über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert nochmals und dampft bei 30 bis 40 C/15 bis 20 mm ein.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man mit 20 Volumprozent Methanol/80 Volumprozent Benzol eluiert. Zur Umkristaliisation löst man den Ester in Äthylacetat und versetzt die Lösung mit genügend Cyclohexan, um das gewünschte 2-Acetoxyäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat vom Fp. 114 bis 1180C (Zersetzung) auszufällen.
Beispiel 44 Hartgelatinekapseln
Succinimidomethyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydrochlorid-hydrat 200
Maisstärke 150
Magnesiumstearat-Pulver 50
Talk 50
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Die fein pulverisierten Bestandteile werden gründlich vermischt und anschließend in 1000 zweiteilige Hartgelatinekapseln eingebracht . Jede Kapsel enthält 200 mg Succinimidomethyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-hydrat.
Beispiel 45
Tabletten
Man stellt 1000 Tabletten, welche jeweils 100 mg a-Succinimidoäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalaninat-hydrochlorid-di hydrat (ß-Isomeres) enthalten, aus folgenden Bestandteilen her:
a-Succinimidoäthyl-L-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2- -methylalaninat-hydrochlorid-dihydrat (ß-Isomeres) 100
Milchzucker 50
Stärke 50
Calciumstearat 10
Talk " 10
Die fein pulverisierten Bestandteile werden gründlich vermischt und anschließend nach Vorpressen ("Brikettierung") zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 46
Hartgelatinekapseln
Man stellt 5000 zweiteilige Hartgelatinekapseln, welche jeweils 400 mg cc-Pivaloyloxyäthyl-Ii-3-( 3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalaninat-hydro chlo rid enthalten, aus folgenden Bestandteilen her:
a-Pivaloyloxyäthyl-L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2- -methylalaninat-hydro chlo rid 2000
Milchzucker 3000
Magnesiumstearat 1000
Talk 1000
Die fein pulverisierten Bestandteile werden gründlich vermischt und anschließend nach herkömmlichen Methoden in Kapseln eingebracht .
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Beispiel 47 Antihypertonische Wirksamkeit
Zur Prüfung der antihypertonischen Wirksamkeit der Wirkstoffe wird die jeweilige Verbindung spontan hypertonischen Ratten des Wistar-Okamoto-Stammes entweder oral oder intraperitoneal verabreicht. Der arterielle Blutdruck der Versuchstiere wird mit Hilfe eines durch die kaudale Arterie eingeführten Dauer-Aortakatheters ständig überprüft. Die Versuchstiere können sich während der Messungen frei im Stoffwechselkäfig bewegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beim oralen Test eine deutliche antihypertonische Wirksamkeit. Auch beim intraperitonialen Test erweisen sich die Verbindungen als antihypertonisch aktiv. In einigen Fällen ist die Wirksamkeit der Verbindungen deutlich höher als jene von L-a-Methyldopa.
Durch die vorangehende Beschreibung werden dem Fachmann zahlreiche weitere gleichwertige Abwandlungen erschlossen, die ebenfalls innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens liegen.
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Claims (14)

  1. Patentansp r ü c h e
    R1 und Rp unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R.J ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
    A) mono cyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoff .at omen und 1 oder 2 Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5-bis 6-gliedrig ist, und
    B) den Resten -X-R,, vrobei X -0-, -S- oder -NH- ist und R. bis zu 21 Kohlenstoff atome enthält und (1) einen Kohlenwasserstoffrest oder (2) einen Acylrest einer ororganischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring bedeutet,
    sind
    oder der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, g e kennzeichnet durch die
    (a) Hydrolyse oder Reduktion eines Säurederivats der nachstehenden allgemeinen Formel
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    in der η, m, R1, R2 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R,-, Rg und R„ jeweils ein Wasserstoff atom oder eine blockierende Gruppe bedeuten (wobei mindestens einer dieser Reste eine blockierende Gruppe ist), oder eines Säureadditionssalzes dieses Derivats, oder
    (b) Veresterung eines Säurederivats einer der nachstehenden allgemeinen Formeln
    oder
    oder
    A1-O A2-O
    CH7 O
    T 3 κ
    CH3
    !H2—σ—σο,
    NHo
    -S-> 0
    in denen Y -COOH, -CO-Halogen oder -Carbonsäuresalz ist und A^ und Ap jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines Säureadditionssalzes diesesDerivats mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    |L1
    :1-4-CH2)n-€
    R,
    rm
    in der n, m, R1, R2 und R, jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X1 eine Hydroxylgruppe, Alkalimet all-O-, ein Halogenatom oder eine substituierte -SO-j-Gruppe darstellt, oder
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    (c) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei R, einen oder mehrere reduzierbare Reste enthält ,oder
    (d) Umsetzung einer "Verbindung der nachstehenden allgemei nen Formel
    in der η, m, A.., A„, R-j und R9 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z -OH, -SH, ein Halogenatom, eine substituierte -SO-,-Gruppe oder -NH2 ist, mit einem Acylierungsmittel, R-,-H oder R^-Alkalimetall, wobei R-j die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder
    (e) Cyclisierung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    CH, R1 O
    I 3 ι ι Μ
    ^rC
    in der n., 1,2 oder 3 ist und A.., A« , R-i, Rp» *i und m jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel,
    sowie gegebenenfalls Auftrennung der Stereoisomeren durch (1) fraktionierende Kristallisation eines Stereoisomeren aus der Lösung oder (2) Bildung von Diastereomeren mit einer optisch aktiven Säure und Auskristallisieren eines der Diastereomeren aus der Lösung.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    VCH9- 50 CH3 B -O £—CH9)- h HO-f^ J -C C- HO_L NH2 - 77 — 1163 98 13 /
    in der ro
    η Ο, 1, 2 oder 3,
    m 0, 1, 2 oder 3,
    R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R^ ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
    A) monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoffatomen und 1 oder 2 Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5- bis 6-gliedrig ist, und
    B) den Resten -X-R^, wobei X -0-, -S- oder -NH- ist und R. bis zu 21 Kohlenstoffatome enthält, und (1) einen Kohlenwasserstoffrest oder (2) einen Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring bedeutet,
    sind
    oder der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurederivat der nachstehenden allgemeinen Formel
    Indern, m, R1, R2undR^die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Rc, Rg und R7 unabhängig voneinader jeweils ein Wasserstoffatom oder eine blockierende Gruppe darstellen, wobei mindestens einer dieser Reste eine blockierende Gruppe ist ( oder ein Säureadditionssalz dieses Derivats hydrolysiert oder reduziert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure, von der sich das Säurederivat ableitet, dn der !-Konfiguration vorliegt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    - 78 -509813/1163
    TTT—C C CH0; ^. R
    287 Y*
    HOHO-
    in der
    η O, 1, 2 oder 3, ,
    m Oj 1, 2 oder 3,
    R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R-* ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
    A) mono cyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoff atomen und 1 oder 2 Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5- bis 6-gliedrig ist, und
    B) den Resten -X-R., wobei Z -0-, -S- oder -NH- ist und R. bis zu 21 Kohlenstoffatom enthält und (1) einen Kohlenwasserstoffrest oder (2) einen Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring bedeutet,
    sind
    oder der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurederivat der nachstehenden allgemeinen Formel
    CH-
    in der Y -COOH, -CO-Halogen oder -Carbonsäuresalz ist, oder ein Säureadditionssalz dieses Derivats mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    in der n, m, R1, R2 und R, jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe, Alkalimetall-O-, ein Halogenatom oder eine substituierte -SO-j-Gruppe darstellt,
    verestert. _ 7g _
    509813/1163
    2U5584 SO
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure, von der sich das Säurederivat ableitet, in der L-Konfiguration vorliegt.
  6. 6· Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
    CH. O R1
    i 3 Il I1
    A1-O-^N-CH9-C σ-Ο-4-CH«}-—c -4-CH0 >—-R-,
    I Il I I "^
    ^/ NH2 R2
    in der
    η O, 1, 2 oder 3,
    m O, 1, 2 oder 3»
    A.J und A2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkanoylrest,
    Rl und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R. ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
    A) monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoffatomen und 1 oder 2 Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5- bis 6-gliedrig ist, und
    B) den Resten -X-R*, wobei X -0-, -S- oder -M- ist und R. bis zu 21 Kohlenstoff atome enthält und (1) einen Kohlenwasserstoffrest oder (2) einen Acylrest einer organischen acyclischen oder mono cyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring bedeutet,
    sind,
    sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen·
  7. 7. Freie Basen der Verbindungen nach Anspruch 6.
  8. 8. Pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen nach Anspruch 6,
    - 80 -
    509813/1163
  9. 9. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert O haben, R^ und Rg jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und R-,
    O=C C=O
    ist.
  10. 10. Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 9·
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R1 eine Methylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R^
    O=C ^D=O
    darstellt.
  12. 12. Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 11.
  13. 13· Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R^ und Rg jeweils ein Wasser stoffatom bedeuten, X -0- ist und R.
    -C-O (-CH3) 3 ist.
  14. 14. Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 13·
    15· Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R^ eine Methylgruppe ist, Rg ein Wasserstoff atom darstellt, X -0- bedeutet und R,
    -0-0(-CH3) 3 ist.
    16. Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 15·
    - 81 -
    509813/1163
    Sl
    17. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß η O ist, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, m 1 ist, X -NH- ist und R.
    O
    -C-CH3
    ist.
    18. Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 17.
    19· Ester des im wesentlichen vom D-Isomeren freien L-Isomeren einer Aminosäure mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    HO
    in der
    η O, 1, 2 oder 3f
    m O, 1, 2 oder 3t
    R.J und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R- ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
    A) monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoffatomen und 1 oder Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5- bis 6-gliedrig ist, und
    B) den Resten -X-R*, wobei X -0-, -S- oder -NH- ist und R. bis zu 21 Kohlenstoff atome enthält und (1) einen Kohlenwasserstoffrest oder (2) einen Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring bedeutet,
    sind,
    sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    - 82 -
    509813/1163
    287 T
    20. Freie Basen der Ester nach Anspruch 19.
    21. Pharmakologisch verträgliche Säureaddit ions salze der Ester nach Anspruch 19. .
    22. Ester nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R^ und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R,
    ist.
    23· Säureaddit ions salze der Ester nach Anspruch 22.
    24. Ester nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R^ eine Methylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R,
    darstellt.
    25· Hydrochloride der Ester nach Anspruch 24.
    26. Ester nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R-j und R2 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, X -O- ist und R^
    3
    ist.
    27. Hydrochloride der Ester nach Anspruch 26.
    28. Ester nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert O haben, R1 eine Methylgruppe ist, R2 ein Wasserstoff atom darstellt, X -O- bedeutet und R^
    -C-C (-CH3) 3
    ist.
    - 83 -
    50981 3/1163
    15287Y 2U5584
    29. Hydrochloride der Ester nach Anspruch 28.
    30. Ester nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß η 0 ist, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff atom "bedeuten, m 1 ist, X -IiH- ist und R.
    -CH3
    ist.
    31·· Hydrochloride der Ester nach Anspruch 30.
    32. Arzneimittel aus einem inerten, pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittel und einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
    ■' v" CH2T-—C' ( CH2/ "^-? R2
    in der
    η 0,1,2 oder 3, m 0,1,2 oder 3,
    A.J und A2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkanoylrest,
    R^ und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R^ ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
    A) monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoffatomen und 1 oder 2 Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5- bis 6-gliedrig ist, und
    B) den Resten -X-R*, wobei X -0-, -S- oder -NH- ist und R- bis zu 21 Kohlenstoffatomen enthält und (1) einen Kohlenwasserstoffrest oder (2) einen Acylrest einer organischen acyclischen oder monocyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring bedeutet,
    - 84 -
    50981 3/1163
    287 Y'
    244558Α
    sind,
    oder einem pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalz dieser Verbindung.
    33· Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß es die genannte Verbindung in Anteilen von etwa 1 "bis etwa 2000 mg enthält.
    34. Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß es die genannte Verbindung in Anteilen von etwa 5 bis etwa 1000 mg enthält.
    35. Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß es die genannte Verbindung in Anteilen von etwa 10 bis etwa 500 mg enthält.
    36. Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und R^
    f C
    ist. '
    37. Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R1 eine Methylgruppe ist, Rg ein Wasserstoffatom bedeutet und R,
    o=cT c=o
    darstellt.
    38. Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R1 und R2 jeweils ein Wasser stoffatom bedeuten, X -0- ist und R^
    -C-C (-GH3) 3
    ist.
    - 85 -
    50981 3/1163
    39· Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert O haben, E1 eine Methylgruppe ist, R« ein Wasserstoff atom darstellt, X -O- bedeutet und R.
    ist.
    40. Arzneimittel nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß η 0 ist, R1 und R2 jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, m 1 ist, X -NH- ist und R.
    ist.
    41· Arzneimittel aus einem inerten pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittel und einem Ester des im wesentlichen vom D-Isomeren freien L-Isomeren einer Aminosäure mit der nachstehenden allgemeinen Formel
    ι 3 O
    (j     I1 ~R3     HO—γ I
    -C —
    ι     -0-0-4- -CH2V-O-^-CH2)Sr     ΗΟ-Λ NH2 H2 ^N-CH2-
    in der
    η O, 1, 2 oder 3,
    m 0, 1, 2 oder 3,
    R1 und Rp unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R, ein Rest aus der Gruppe bestehend aus
    A) n»nocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Resten mit 3 bis 12 Ringkohlenstoffatomen und 1 oder 2 Ringheteroatomen in Form von Stickstoff- oder Schwefelatomen, wobei mindestens ein Heteroatom ein Stickstoffatom darstellt und wobei jeder Ring im heterocyclischen Rest 5- bis 6-gliedrig ist, und
    B) den Resten --X-R/, wobei X -0-, -S- oder -NH- ist und
    R- bis zu 21 Kohlenstoff atome enthält und (1) einen
    4
    Kohlenwasserstoffrest oder (2) einen Acylrest einer
    - 86 -
    50981 3/1163
    organischen acyclischen oder mono cyclischen Carbonsäure mit höchstens einem Heteroatom im Ring "bedeutet, sind,
    oder einem pharmako logisch verträglichen Säureadditionssalz dieses Esters.
    42. Arzneimittel nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß es den Ester in Anteilen von etwa 1 bis etwa 2000 mg enthält.
    43· Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß es den Ester in Anteilen von etwa 5 bis etwa 1OOO mg enthält.
    44. Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß es den Ester in Anteilen von etwa 10 bis etwa 500 mg enthält.
    45. Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R1 und Rg jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und R,
    ist.
    46. Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R1 eine Methylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und R^
    O=C
    darstellt.
    47. Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert 0 haben, R1 und R2 jeweils ein Y/asser stoffatom bedeuten, X -O- ist und R4
    ist.
    - 87 -"
    509813/1163
    48, Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß η und m jeweils den Wert O haben, R1 eine Methylgruppe ist, R2 ein Wasserstoff atom darstellt, X -O- bedeutet und RA
    J-C (-CH3) 3
    ist.
    49. Arzneimittel nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß ri O ist. Ri und R0 jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten, m 1 ist, X -NH- ist und R.
    ist.
    509813/1163
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