DE2434693A1 - 1,4-disubstituierte piperidine - Google Patents

1,4-disubstituierte piperidine

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DE2434693A1
DE2434693A1 DE2434693A DE2434693A DE2434693A1 DE 2434693 A1 DE2434693 A1 DE 2434693A1 DE 2434693 A DE2434693 A DE 2434693A DE 2434693 A DE2434693 A DE 2434693A DE 2434693 A1 DE2434693 A1 DE 2434693A1
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fluorobenzyl
dioxolane
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Jun Robert Frederick Boswell
Jun Robert Louis Duncan
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AH Robins Co Inc
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Description

MTFNiAlvWÄLTE
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT
MÖNCHEN HAMBURG
TELEFON: 555476 -TELEGRAMME: KARPATENT TELEX: 529068 KARP D
8000 MÖNCHEN 2, MATH I LD EN STRASSE 12
W 42 O77/74 7/az
18. Juli 1974
A.H. Robins Company Richmond, Virginia (V.St.A.)
1,4-Disubstituierte Piperidine
Die Erfindung bezieht sich auf neue Piperidinverbin-düngen und betrifft insbesondere 1,4-disubstituierte Piperidine, Verfahren zur ihrer Herstellung und Zubereitungen, die sie als Wirkstoffe enthalten.
Die neuen 1,4-disubstituierten Piperidine gemäß der Erfindunge haben die Formel
(D
~ V M
in der
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor , niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Tr i fluorine thy 1 oder p-Fluorphenyl ist, R Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, A -C(O)-, -C(NOH)-, -CHOH-Oder-G(OH) (CH3)-, und B -C(O)-, -C(NOH)-, -CHOH-, -C(OH)(CH3)-, oder =C-O-CH2-CH2O darstellen, mit der Maßgabe, daß A und B nicht beide -C(O)- sein können, ausgenommen wenn R p-Fluorphenyl ist, und A nicht -CHOH- sein kann, wenn B -C(O)- ist
j "■" Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der 1,4-disubstituierten Piperidine der Formel I,
Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I,wenn sie unter Anwendung vom pharmagologischen Standard, Arbeitsweisen geprüft werden, mäßig bis stark dämpfende Aktivität auf das zentrale Nervensystem besitzen» Diese Aktivität kann gezeigt werden, wenn die Verbindungen in der Form der freien Basen oder in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze angewendet werden. Die vorgenannte dämpfende Aktivität auf das zentrale Nervensystem (central nervous system depressant activity) zeigt, daß die Verbindungen als Beruhigungsmittel (tranquilizing) angewendet werden können und als solche, insbesondere bei der Herbeiführung einer Wirkung gegen Angstzustände (antianxiety effect) in einen lebenden Körper brauchbar sind.
Die dämpfende Wirkung (depressant action) dieser Verbindungen wurde bei einer Anzahl von Mäusen bestimmt, die zusammengehalten wurden und denen d-Amphetamin nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen gemäß einer Modifikation des Verfahrens von Burn und Hobbs (Arch. Inter. Pharmacodyn 113: 29o, 1953), gsceben wurde.
409886/ 1 406
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der freien Basen der Formel I sind in den Umfang der Erfindung eingeschlossen. Die Salze können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze Verwendung finden können, sind diejenigen, deren Anionen verhältnismäßig unschädlich gegenüber dem vegetativen Organismus in therapeutischen Dosen der Salze sind, so daß die günstigen physiologischen Eigenschaften, die den freien Basen innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Anionen zuschreibbar sind. Die freie Base wird mit der berechneten Menge von organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol umgesetzt, worauf eine Isolierung des Salzes durch Einengen und Abkühlen folgt, oder die Base wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser und mischbarem Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropyläther umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz unmittelbar abscheidet. Beispiele von solchen organischen Salzen sind diejenigen, die nit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Zitronen-, Apfelsäure oder dergleichen hergestellt werden. Beispiele von anorganischen Salzen sind diejenigen, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder SuIfaminsäure hergestellt werden.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" schließt gerad-.und verzweigtkettige Reste bis zu 6 Kohlenstoffatomen ein und wird durch Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl,.Hexyl oder dergleichen beispielsweise dargestellt.
409886/1406
Der Ausdruck "niederes Alkoxy" hat die Formel -O-niederes Alkyl,
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer 1,4-disubstituierte Piperidine. Die Erfindung bezweckt ferner, Verfahren zu ihrer Herstellung vorzusehen. Außerdem wird • die Schaffung neuer Zubereitungen oder Zusammensetzungen bezweckt, welche die neuen 1,4-disubstituierten Piperidine als Wirkstoffe enthalten.
Die Ausgangsmaterialien für die neuen Verbindungen der Formel I sind 4-(R-Benzoyl) -1-^3-(R -benzoyl)-propyl7-piperi· din, 2-(R1-Phenyl) -2- {3-^4-(R-benzoyl) piperidin/-propyl}-1,3-dioxolan und 4-(R-Benzoyl)-piperidin, die nach in der US-Patentschrift 3 576 8Io beschriebenen Verfahren herger stellt werden können und 4-^4'-(p-Fluorphenyl).-benzoyl7~ piperidin und 4-( oC-Hydroxyimino-R-benzyl)-piperidin. 4-^4·-(p-Fluorphenyl)-benzoyl7piperidin wird bei der Synthese von 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidin hergestellt, von dem es durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt wird. 4-(oC-Hydroxyimino-R-benzyl)-piperidin wird durch Umsetzung von 4-(R-Benzoyl)-piperidin mit Hydroxylamin hergestellt.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können insbesondere durch Verfahren hergestellt werden, welche durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden, in denen die Werte von R und R ,wie vorstehend angegeben, definiert sind.
409886/UOS
&Q98B6/U06
Herstellungsweise A
Bei der Herstellungsweise A wird eine Suspension von 4-(R-Benzoyl)-l-£3-(R -benzoyl)-propy!/-piperidin in einem niedrigen Alkanol als Lösungsmittel wie absolutem Äthanol auf eine Temperatur von etwa 4o° bis 60 C erwärmt, während ein Überschuß von Natriuitiborhydrid in kleinen Teilmengen zugesetzt wird. Die Reaktion wird bei der erhöhten Temperatur während einer Zeitdauer von etwa 1 bis 3 Stunden fortgesetzt, und dann wird das überschüssige Metallhydrid durch1 den Zusatz von verdünnter Salzsäure zersetzt. Die auf diese Weise hergestellte bis-Hydroxyverbindung wird aus der Reaktionsnischung durch Standard-Säure-Base-Extraktionsarbeitsweisen entfernt.
Herstellungsweise B
Eine basische, wäßrige Lösung von 4-(R-Benzoyl)-1- ^3-(R -benzoyl)-propyl7-piperidin und Hydroxylamin wird bei einer Temperatur von etwa 5o° bis 75°C während einer Zeitdauer von etwa 4 bis 8 Stunden umgesetzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit annähernd 4 Volumina Wasser verdünnt, und die bis-Hydroxyiminoverbindung, die sich von der verdünnten Lösung abtrennt, wird durch Filtrieren gesammelt.
Herstellungsweise C
Bei der Herstellungsweise C wird eine Ätherlösung von 2-(R'-Phenyl) -2-p-^-(R-benzoyl) -piperidin_?-propyl] -1,3-dioxolan tropfenv/eise zu einer ätherischen Lösung von Kethylmagnesiumjodid nit einer Geschwindigkeit zugesetzt, die
409886/1406
genügend ist, um milde Rückflußbedingungen aufrecht zu erhalten. Nach dem Zusatz wird die llischung während einer Zeitdauer von etwa 1 bis 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird zersetzt, indem zerkleinertes Eis zugesetzt wird. Das Produkt wird aus der kalten Mischung durch Lösungsmittelextraktion extrahiert, und die getrockneten Auszüge werden auf ein Rest öl eingeengt, das kurz in Alkohol, der eine Mineralsäure zum Hydrolisieren des Ketals enthält, unter Rückfluß gekocht wird. 4-(oC-Hydroxy-oC-methyl-R-benzyl)^1-/3-(R -Benzoyl)-propyl7~piperidin wird durch Säure-Base-Extraktion isoliert. Das 2-(R -Phenyl)-2-£3- ^4-(R-benzoyl)-piperidino7-propyl}-li3-dioxolan wird auch wie bei der Herstellungsweise A unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, um 2-(R1-Phenyl)-2-(3-^4-(cc-hydroxy-R-benzyl)-piperidino/-propy13-1» 3-diox olan zu erhalten.
Herstellungsweise D
Bei der Herstellungsweise D wird eine Mischung von 4-(oC-Hydroxyiraino-R-benzyl)-piperidin und 2-(R -Phenyl)-2-(3-chlorpropyl)-1,3-dioxolan in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, wie 1-Butanol, unter Rückfluß während einer Zeitdauer von etwa 6o bis 8o Stunden gekocht. Die Reaktion liefert die beiden räumlichen Isomeren von 2-(R -Phenyl)-2- £3-^4-(cC -hydroxyimino-R-benzoy1)piperidino7-propy Ij-1,3-dioxolan, die als das Z-Isomer und das Ε-Isomer bezeichnet worden sind,und die durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden.
Herstellungsweise E
Bei der Herstellungsweise E wird die vorhergehende Herstellungsweise D im wesentlichen unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels und der gleichen Reaktionsbedingungen befolgt. Das 4-(oC-Hydroxyimino-R-benzyl) -1-^3-(R -benzoyl)-propyl/"
A09886/U06
piperidin wird aus der Reaktionsmischung isoliert und aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem,wie einem Gemisch von Benzol und Isooctan gereinigt.
Herstellungsweise F
Bei der Herstellungsweise F wird eine Mischung von 4-(R-Benzoyl)-piperidin und l-Chlor-4-hydroxy-4-(R -phenyl)-pentan in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel,wie 1-Butanol, bei Rückflußtemperatur während einer Zeitdauer von etwa 2o bis 3o Stunden in Gegenwart von Natriumbicarbonat umgesetzt. Das Rohprodukt wird auf eine Säule aus Aluminiums i Ii cat gebracht, und durch Anwendung steigender Teilmengen von Aceton in Benzol mit nachfolgenden steigenden Teilmengen von Methanol in Aceton werden mehrere Produkte getrennt, unter denen sich das Hauptprodukt der Herstellungsweise F, 4-(R-Benzoyl) -1-^3-(oC -hydroxy-oC-methyl-R -benzyl)-ρropy !/-piperidin befindet.
Herstellungsweise G
Bei der Herstellungsweise G wird 4-^4'-(p-Fluorphenyl)-benzoyl/-l-^3-(p-Fluorbenzoyl)-propy!/-piperidin unter Verwendung der gleichen Bedingungen, wie sie bei der Herstellungsweise F angegeben sind, hergestellt. Das Produkt wird aus der Reaktionsnischung durch übliche i'J-ttel isoliert und aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol umkristallisiert.
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Beispiel 1
\-(o( -Hydroxyimino-p-f luorbenzyl)-1-^/5-(°C -hydroxyiminop-fluorbenzyl)-propyl7-piperidin
Eine Mischung von 2o,4 g (o,o5 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-</"~3-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-piperidinhydrochlorid, loo ml Wasser, 4oo ml Ätha.nol und 92 ml 6n-Natriumhydroxyd wurde auf 650C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. Eine Lösung von 35 g (o,5 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in loo ml Wasser wurde der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 650C 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ein Yolumen von etwa 4 Liter mit Wasser verdünnt und das sich abscheidende Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt. Der gesammelte Peststoff wog 11 g (53,2$). Die Umkristallisation aus Äthanol und Wasser ergab ein helles, gelbliches Produkt mit einem Schmelzpunkt bei
182 bis 183 C. C 65 302F, ?: H 6 ,28; N lo, 47
Analyse für C2 C 65 ,82; H 6 ,36; N Io, 37
berechnet ,79}
gefunden
Beispiel 2
2-(p-Fluorphenyl)-2- { 3-</"*4-(p-fIuorbenzoyl)-piperidin7- propyl I -1,3-dioxolan
Eine Mischung von 24,4 g (o,l Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid, 24,5 g (o,l Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-2-(3-chlorpropyI)-I,3-dioxolan und 33,6 ^ (o,4 Mol) Natriumbicarbonat in 45o ml 1-Butanol wurde 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule aufgebracht. Das Ausspülen mit einem Benzol-Aceton-Gradien-
409886/1406
-loten ergab 16,ο g (24$) eines reines Produkts, das auskristallisierte. Die Tlmkristallisation aus Isooctan ergab ein reines Produkt, das bei 62 bis 64°C schmolz.
Analyse für C |.H27 F2FO y H 6, 55; N 3 ,37
berechnet C 69, 38; H 6, 55; Ή 3 ,16
gefunden 69, 51;
Beispiel
2-(p-Fluorphenyl)-2- f3-f4-(OC -hydroxy-p-fluorbenzyl)-piperidin7-propyl3 -1,3-dioxolan
Eine Mischung von 3,78 g (o,l Mol) Hatriumborhydrid in 25 ml wasserfreiem Äthanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 8,16 g (o,o2 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-2- £3-/?-(-p-:fluorbenzoyl)-piperidin7-propyl^ -1,3-dioxolan in Io ml wasserfreiem Äthanol wurde langsam tropfenweise der Mischung zugegeben, um eine kontrollierte Gasentwicklung aufrechtzuerhalten. Hach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine große Menge überschüssiges Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde mehrmals mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden mit wässerfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und es wurde ein glasähnlicher Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule aufgebracht. Unter Verwendung einer Benzol/Aceton-Grradientenlösung wurde das Produkt erhalten. Die ITmkristalli jation des festen Produktes aus Methanol und Isooctan ergab 6,5 g (78?£) eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 114 bis 1160C.
Analyse für C l-H29 ^2HO. y H 7, OO } N 3, 36
berechnet C 69, o4; H 7, o8; N 3, 33
gefunden 69, o7;
409886/UQ6
Beispiel 4
Z-2-(p-Fluorphenyl)-2-f3-/4*~(Q£~hydroxyimino--p-fluorbenzyl)-piperidin7-propyi?-1,3-dioxolan
Eine Mischung von 15 g (o,o58 Mol 4-(oc-Hydroxyimino-pfluorbenzyl)-piperidin, 18,2.g (o,o743 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-2-(3-chlorpropyl)-l,3-dioxolan und 16,8 g (o,2 Mol) Natriumbicarbonat in 5oo ml 1-Butanol wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung verfestigte sich nach dem Abkühlen. Die Zerreibung des Peststoffe mit Methanol mit nachfolgender Filtration ergab 11 g des Peststoffs. Das Piltrat wurde konzentriert, um einen gummi,artigen Rückstand zu ergeben, welcher zur Erzielung eines kristallinen Peststoffs mit Idgroin zerrieben wurde. Der Peststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und wog 7,3 g· Das Piltrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Benzol-Isooctan auskristallisiert und ergab 5,1 g eines unreinen Produktes. Die gesamte Ausbeute des rohen Produktes betrug 23f4 g (93,5$). Die 11 g der einen Probe und die 7,3 g der anderen Probe wurden vereinigt und aus Isopropanol auskristallisiert, um 5,6 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt bei 191 bis 1920C zu ergeben. Diese Verbindung war das Z-Isomer.
Analyse für: C24*I28'F2N203
berechnet C 66,96; H 6,56; N 6,51 gefunden C 66,97; H 6,55; N 6,42
Beispiel 5
E-2-(p-Pluorphenyl)-2-$3-ffi-(°£-hydroxyimino-p-fluorbenzoyl)-piperidin7-propyl\-1,3-dioxolan
Der aus Beispiel 4 verbleibende Peststoff wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule aufgebracht, um o,5 g eines reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt bei
409888/U06
161 bis 161,50C zu erhalten. Diese Verbindung ist das E-Isomer.
Analyse für: 02/Η2βΡ2Ν2^3
berechnet C 66,96; H 6,56; N 6,51
gefunden C 67,o3; H 6,59; N 6,42
Beispiel 6
4-^4~>-(p-Fluorphenyl)-benzoyl7-l-^5-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-piperidinhydrochlorid
Eine Mischung von 9,6 g (o,o3 Mol) 4-/?'-(p-fluorphenyl)-benzoyl7-piperidinhydrochlorid, 7,35 g (o,o3 Mol) 2-(p-Fluorphenyl)-2-(3-chlorpropyl)-l,3-dioxolan und Io g (o,12 Mol) Natriumbicarbonat in 15o ml 1-Butanol wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Es wurde ein Peststoffniederschlag erhalten, der durch Filtration gesammelt wurde. Der Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiertjund es wurden 11,7 g (81$) eines weissen Peststoffs mit einem Schmelzpunkt bei 25o bis 26o C er-
halten. C 28H 28C1P 2N02 5, 83; Ii 2, 9o
Analyse für: C 69 ,48; H 5, 84; N 2, 67
berechnet C 69 ,09; H
gefunden
Beispiel 7
4-(oc.-Hydroxyimino-p-fluorbenzyl)-l-^5-(p-fluorbenzoyl)-pro-P.yl7-Piperidin
Eine Mischung von 5,5 g (ofo213 Mol) 4-(°£-Hydroxyiminop-fluorbenzyl)-piperidin, 9,0 g (o,o45 Mol) p-Fluorbenzoyl-
409886/1406
propylchlorid und 8,4 g (ο,öl Mol) Natriumbicarbonat in loo ml 1-Butanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und filtriert, um die Peststoffe zu entfernen. Der gesammelte Feststoff wurde in Wasser zerrieben und filtriert. Das gesammelte Produkt wurde mit dem aus der Butanollösung filtrierten Produkt vereinigt und das Gewicht der vereinigten Produkte betrug 3,1 g. Das rohe Produkt (38$) war ein festes Material mit einem Schmelzpunkt bei 158 bis l6o°G. Die Umkristallisation aus Benzol und Isooctan ergab ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 167 bis 1680C. Das Material wurde mit dem aus einem anderen Versuch gesammelten Produkt vereinigt, und die Umkristallisation der vereinigten Materialien ergab 3,6 g des Produktes mit einem.Schmelzpunkt bei 168,5 bis 172°C.
Analyse für C22H24F2N2O2:
berechnet C 68,38; H 6,26; N 7,25 gefunden C 68,63; H 6,37; N 7,3o
Beispiel 8
4- (c*. -Hydroxy-p-fluor benzyl) -1-/3- ( <*. -hydroxy-p-f luorbenzyl) - propyl7-piperidin
Einer gerührten Suspension von 4,3 g (o,oll6 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-/p-fluorbenzoyl)-propyl7-piperidin in loo ml absolutem Äthanol wurden bei 5o°C in kleinen Anteilen 1,9 g (o,o5 Mol) Natriumborhydrid zugegeben. Nachdem das gesamte Natriumborhydrid zugegeben worden war, wurde das Rühren 1 Stunde bei 5o°C fortgesetzt. Ungefähr 2o ml 3n-Salzsäure wurden langsam tropfenweise der Mischung zugegeben. Die Reaktionamischung wurde zu etwa 4oo ml Wasser gegeben (eluted)und mit Natriumhydroxyd leicht basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und dio Chloroform-
409886/U06
extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Vakuum konzentriert, um 4,8 g Öl zu ergeben, das nach Zerreiben in Isooctan kristallisierte. Das rohe Produkt wog 4,1 g (94 bis 95$) und schmolz bei 115 bis 1170C. Die Umkristallisation aus Isooctan und Benzol ergab 3,6 g mit einem Schmelzpunkt bei 115 bis 117°0.
Analyse für L C >2H2 7P2N H 7, 25; N 3 ,73
berechnet C 7o, 38; H 7, 35; N 3 ,74
gefunden 7o, 42;
Beispiel 9
4-(oC -Hydroxy-oC-methy 1-p-fluorbenzyl)-l-/5-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-piperidinhydrochlorid
Bs wurde ein Grignard-Reagens durch langsame Zugabe von 7,1 g (o,o5 Mol) Methyljodid zu einer gerührten Mischung von 1,2 g (o,o5 Mol) Magnesiummetall in 2o ml Äther hergestellt. Nach Beginn der Reaktion stieg das Äthervolumen auf 2oo ml. Nach Zugabe des Methyljodids wurde eine Lösung von lo,3 g {o,o25 Mol) 2-(p.-Fluorphenyl)-2-£3-/4"-(p-fluorbenzoyl)-piperidin7-propylj-l,3-dioxolan in loo ml Äther der LIischung in einem entsprechenden Verhältnis zugegeben, um ein mildes Erhitzen unter Rückfluß aufrechtzuerhalten. Nach vervollständigter Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf zerschlagenes Eis gegossen, mit Äther extrahiert und anschließend mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Io ml Äthanol und 2o ml verdünnter Salzsäure gelöst. Die Mischung wurde gerührt und während 15 Hinuten erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und
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H 6, 85; N 3, 4ο
H 6, 59; N 3, 24
- 15 -
mit einer Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die freie Base wurde in Benzol extrahiert und die gesammelten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Me Mischung wurde filtriert und das Piltrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in wasser freiem Äther gelöst und ein Überschuß an ätherischem Wasser stoffchlorid wurde zugegeben. Das sich abscheidende Hydrochloridsalz wurde mit Holzkohle behandelt und aus Isopropanol-Isopropyläther umkristalli'siert. Das erhaltene Salz wog 5,3 g (51%) und hatte einen Schmelzpunkt bei 147 bis 149°0.
Analyse für C22H28Cl berechnet C 64,15; gefunden C 64,3o;
Beispiel Io
4-(p-Fluorbenzoyl)-l-^5-(^-hydroxy-fl6-methyl-p-fluorbenzyl)-propyl7-piperidinoxalat
Eine Mischung von lo,7 g (o,o44 Mol) 4-(p-iTuorbenzoyl)-piperidin, 9,5 g (o,o44 Mol) l-Chlor-4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-pentan und 8,4 g (o,l Mol) Natriumbicarbonat in 2oo ml 1-Butanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt mit einem Gewicht von 11 g zeigte verschiedene Komponenten auf DünnschichtChromatographie. Das Öl.wurde in Benzol gelöst und auf eine Magnesiumsilicatsäule von 2oo g aufgebracht. Bei Verwendung von zunehmenden Mengen Aceton in Benzol und danach zunehmenden Mengen Methanol in Aceton wurden verschiedene Produkte abgetrennt. Die Hauptverbindung wurde als 1 g (5,9$ isoliert. Die freie Base wurde mit o,32 g Oxalsäuredihydrat behandelt und das erhaltene Oxalatsalz wog 1 g und schmolz bei 127 bis 1290C, Das Salz wurde aus Isopropanol-Iaopropylather umkri-
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stallisiert, um ο,7 g eines Produkts mit einem Schmelzpunkt
bei 135 bis 1350C zu ergeben.
Analyse für C25H2QP26
berechnet C 62,88; H 6,12; N 2,93 gefunden C 63,lo; H 6,28} N 2,98
Wirksame Mengen von irgendwelchen der vorgenannten pharmakologisch aktiven Verbindungen können innerlich an Lebewesen einschließlich Menschen in irgendeiner von verschiedenen Weisen, z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen und in Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös in der Form von sterilen Lösungen verabreicht werden. Me basischen Aminoverbindungen sind zwar wirksam, sie werden jedoch vorzugsweise in der Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Zweck der Einfachheit der Kristallisation,der erhöhten Löslichkeit od. dgl. formuliert und verabreicht.
Obwohl sehr geringe Mengen der aktiven Materialien gemäß der Erfindung wirksam sind, wenn eine geringere Therapie in Betracht kommt, oder in Fällen der Verabreichung an Lebewesen einschließlich von Menschen mit einem verhältnismäßig niedrigen Körpergewicht sind Einheitsdosierungen gewöhnlich 5 mg oder darüber, und können vorzugsweise Io, 25 und 5o mg, und 500 mg in Abhängigkeit von der Eilbedürftigkeit der Lage umfassen; 5 bis 25 mg scheinen ein Optimum je Einheitsdosis darzustellen. Die Wirkstoffe können mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln oder mit Pufferstoffen, Stoffen gegen Säuren (antacids) od.dgl. zur Verabreichung vereinigt werden. Es ist nur notwendig, daß der Wirkstoff eine wirk- . same Menge darstellt, d.h. daß eine geeignete wirksame Dosierung erhalten wird, die mit der angewendeten Dosierungsform' in Einklang steht. Es ist ersichtlich, daß verschiede-
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ne Dosierungseinheiten zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden können.
Pharmazeutische Träger, die bei den neuen Zubereitungen gemäß der Erfindung Anwendung finden, können aus Feststoffen und Flüssigkeiten bestehen. Feste Träger können z.B, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Maisstärke, Dicalciumphosphat, Gelatine und Calciumstearat umfassen, obwohl sie nicht darauf beschränkt sind. Flüssige Träger können Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser umfassen, obwohl sie nicht darauf beschränkt sind.
Im Nachstehenden werden Beispiele von Zubereitungen, die gemäß der Erfindung hergestellt ,sind, angegeben.
(1) Kapseln
Kapseln von 5 mg, 25 mg und 5o mg von Wirkstoff je Kapsel wurden hergestellt. Bei den höheren Mengen des Wirkstoffö kann eine Herabsetzung der Menge an Lactose erfolgen.
Typische Mischungen zur Je Kapsel, Verkapselung mg
Wirkstoff als Salz 5,ο
Lactose 296,7
Stärke 129,ο
Magnesiumstearat 4,3
Gesamt 435,ο
Zusätzliche Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung von Wirkstoff und sind wie folgt:
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Bestandteile
Wirkstoff als Salz
Lactose
Stärke
Magnesiumstearat
Gesamt (mg)
25o mg
Je
Kapsel		 2434693
loo mg
je
Kapsel		 25o,o 5oo mg
de
Kapsel
loo, ο 126,5 5oo,o
231,5 54,2 31,1
99,2 4,3 13,4
4,3 5,5
435, ο
435,o 55o,o
In jedem Fall wird der ausgewählte Wirkstoff mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat gleichförmig gemischt und die Mischung eingekapselt.
(2) Tabletten
Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von 5,ο mg Wirkstoff je Tablette wird im folgenden angegeben. Die Formulierung kann dazu benutzt werden, um andere Stärken von Wirkstoff durch Einstellung des Gewichts von Dicalciumphosphat zu erhalten.
Je Tablette (mg)
(1) Wirkstoff als Salz 5,0
(2) Maisstärke 13,6
(3) Maisstärke (Paste) 3,4
(4) Lactose 79,2
(5) Dicalciumphosphat 68,o .
(6) Calciumstearat o,9
Gesamt
17o,l
Es werden die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 gemischt. Es wird der Bestandteil 3 als lo^ige Paste in Wasser zubereitet, Die Mischung wird mit Stärkepaste granuliert und die nasse
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Masse wird durch ein Sieb mit 2,36 mm lichter Maschenweite (8 mesh) geführt, die nasse Granulierung wird getrocknet und durch ein Sieb mit 1,4 mm lichter Maschenweite (12 mesh) klassiert. Die getrockneten Granulen werden mit dem Calciumstearat gemischt und zusammengedrückt.
Weitere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung des Wirkstoffs und sind wie folgt:
(A) 5o mg Tablette
Bestandteile Je Tablette (mg)
Wirkstoff als Salz 5o,o
Lactose 9o,o
Dicalciumphosphat 95»ο
Milostärke 2o,ö
Maisstärke 38,ο
Calciumstearat 2,2
Gesamt 295,2
Es werden der Wirkstoff, Lactose, Milostärke und Maisstärke gemischt. Diese Mischung wird unter Verwendung von Wasser als Granuliermedium granuliert. Die nassen Granulen werden durch ein Sieb mit 2,36 mm lichter Maschenweite (8 mesh) geführt und bei 6o bis 710C (I4o bis 16o°F) über Nacht getrocknet. Die getrockneten Granulen werden durch ein Sieb mit 1,65 mm lichter Maschenweite (Io mesh) geführt und mit der richtigen Menge von Calciumstearat gemischt, und diese Mischung wird dann in Tabletten auf einer geeigneten Tablettenpresse umgewandelt.
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(B) loo mg Tablette
Bestandteile Je Tablette (ms)
Wirkstoff als Salz Ιοο,ο
Lactose 19o,o
Dicalciumphosphat 172,2
Stärke 54,o
MiIostärke 21,6
Calciumstearat 2,2
Gesamt 54o,o
Es werden der Wirkstoff, die Lactose, Dicalciumphosphat, Stärke und Milostärke gemischt. Die Mischung wird mit Wasser granuliert, und die nasse Masse wird durch ein Sieb mit 2,36 mm lichter Maschenweite (8 mesh) geführt. Die nassen Granulen werden bei 6o bis 71°C (14o bis 1600P) über Nacht getrocknet. Die getrockneten G-ranulen werden durch ein Sieb mit 1,65 mm lichter Maschenweite"(Io mesh) geführt. Diese getrockneten Granulen werden mit dem richtigen Gewicht von Calciumstearat gemischt, und die geschmierten Granulen werden dann in Tabletten auf einer geeigneten Tablettenpresse umgewandelt.
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Claims (12)

Patentansprüche
1. 1,4-substituierte Piperidine der allgemeinen Formel
(CHa)3-B
z=\s (D ,
in der
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Tri fluorine thy 1 oder p-Fluorphenyl,
R Wasserstoff, Chlor oder Fluor,
A -C(O)-, -C(NOH)-, -CHCH oder -C(OH)(CH3)-, B -C(O)-, -CHOH-, -C(NOH)-, -C(OH)(CH3)- oder =C-OCH2CH2p,
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß A und B nicht beide -C(O)- sein können, ausgenommen wenn R p-Fluorphenyl ist, und daß A nicht -CHOH sein kann, wenn B -C(O)- ist, und
deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze,
2. 4-(oC-Hydroxyimino-p-fluorbenzyl)-l-^3-(oC-hydroxyimino-p-fluorbenzyl)-propyl/-piperidin.
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3. 2-(p-Fluorphenyl)-2-£-3^4-(p-f luorbenzoy 1)-piperiding/-propylj -1,3-dioxolan.
4. 2-(p-Fluorphenyl)-2-^3-^4-(oC-hydroxy-p-fluorbenzyl)piperidinoy-propylj-1,3-dioxolan.
5. Z-2-(p-Fluorphenyl) -2-[3-/4- (<>ύ -hydroxyimino-pf luorbenzyl) -piperidi.no/-propyl3-l, 3-dioxolan.
6. E-2-(p-Fluorphenyl)-2- [3-^4-(o-hydroxyimino-pfluorbenzoyl)-piperidino7-propylj-1# 3-dioxolan.
7. 4-^4 ' - (p-Fluorphenyl) -benzoyl/-!-^- (p-f luorbenzoyl) propyl7-piperidinhydrochlorid.
8. 4- foC-Hydroxyiiriino-p-fluorbenzyl) -1-^3- (p-fluorbenzoyl) propyl/-piperidin,
9. 4-(oC-Hydroxy-j>-f luorbenzyl)-1-^3-(oC-hydroxy-p-fluorbenzyl)-propy!/-piperidin·
10. 4- (oC-Hydroxy-^ -methyl-p-f luorbenzyl) -1-^3- (pfluorbenzoyl)-propy17-piperidinhydrochlorid,
11. 4-(p-Fluorbenzoyl)-1-^3-(oC-hydroxy-oC-methylbenzyl)-propyl/-piperidinoxalat.
12. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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